Способ получения нейрогормонального средства

Способ получения нейрогормонального средства

Реферат

 

Изобретение относится к способам получения нейрогормональных средств, в частности аббергина. Сущность изобретения: измельченные рожки спорыньи эргокриптинового штамма экстрагируют дихлорэтаном, упаривают дихлорэтановые экстракты и осаждают сумму алкалоидов петролейным эфиром. Осадок в хлороформе пропускают через слой мелкого сорбента, упаривают и кристаллизуют из бензола, получают смесь - и -эргокриптинов в виде сольвата с двумя молекулами бензола. Бромирование проводят прибавлением при 20^oС N-бромсукцинамида, перемешивают, растворители удаляют, остаток фильтруют через силикагель под вакуумом, упаривают и кристаллизуют из ацетона, получают в виде основания, затем переводят в метансульфонат. Технический результат: повышение выхода продукта и упрощение технологии. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения композиции, обладающей нейрогормональной активностью - абергина.

Известен способ получения абергина, по которому измельчение рожки спорыньи эргокриптинового штамма обезвреживают петролейным эфиром, подсушивают, обрабатывают суспензией окиси магния и экстрагируют ксилолом. Из органической фазы алкалоиды извлекают раствором винной кислоты; извлечения нейтрализуют аммиаком и при pH 9-10 экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты упаривают, переосаждают алкалоиды петролейным эфиром, отделяют их хроматографией на силикагеле L 40/100 с последующей кристаллизацией из бензола очищают сумму альфа-и бета-эргокриптинов, которую бромируют N-Br - сукцинимидом в диоксана при нагревании, очищают продукты бромирования на колонке с окисью алюминия и переводят в мезилат.

Недостатком способа является многостадийность и нетехнологичность применения колоночной хроматографии, а также образование большого количества побочных продуктов бромирования и использование больших объемов растворителей.

Задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии.

Поставленная задача решается разработкой получения суммы альфа- и бета-эргокриптинов, основанной на иной совокупности стадий, изменением условий бромирования и удалением колоночной хроматографии как способа очистки технической суммы альфа-, бета-эргокриптинов и продуктов бромирования.

Разработанная технология складывается из двух этапов: на первом осуществляют извлечение алкалоидов из измельченных рожков спорыньи эргокриптинового штамма дихлорэтаном в щелочной среде и очищают масляный концентрат от липидов переосаждением, получая техническую сумму алкалоидов, которую далее подвергают очистке фильтрованием через слой сорбента силикагеля L 5/40 (ЧССР) с отсасыванием под вакуумом.

Сокращение стадий экстракции (ксилолом, винной кислотой, хлороформом) и замена колоночной хроматографии на фильтрацию под вакуумом через слой мелкого сорбента позволяют сократить время производственного цикла, что снижает потери в виде продуктов распада и изомеризации алкалоидов, а также существенно экономит объемы органических растворителей и стоков, загрязняющих окружающую среду.

Второй этап разработанной технологии включают бромирование суммы альфа-, бета-эргокриптинов N-бромсукцинимидом. Нами предлагается проводить этот процесс не в чистом диоксане, а в смеси диоксана с хлороформом (1:10), что позволяет вести процесс при комнатной температуре (20-25^oC) в течение получаса (вместо 75 мин при 50-55^oC), что существенно снижает количество окрашенных примесей полибромпроизводных и продуктов деструкции 2-бром-альфа-, бета-эргокриптинов. Далее удается очистить такую реакционную массу простым фильтрованием через слой сорбента (силикагель L 5/40 ЧССР), вместо колоночной хроматографии на окиси алюминия с применением смешанных растворителей (смесей бензола и хлороформа). После кристаллизации из ацетона и перевода в мезилат абергин получают с выходом 27% на исходное сырье (против 20% по прототипу).

Соответствие заявляемого способа критерию "новизна" заключается в том, что экстракцию рожков спорыньи проводят дихлорэтаном, полученный экстракт упаривают и переосаждают, выделенную сумму очищают фильтрацией через слой силикагеля, упаривают и кристаллизуют. Бромирование очищенной суммы альфа- и бета-эргокриптинов проводят N-бромсукцинимидом в смеси диоксан-хлороформ (1: 10 по объему) при 20-25^oC в течение 30 мин и реакционную массу очищают фильтрацией через слой силикагеля и кристаллизацией из ацетона, далее получая мезилаты альфа- и бета-эргокриптинов (абергин) обычными приемами.

Соответствие заявляемого способа критерию "Изобретательский уровень" заключается в использовании хлороформа в качестве среды для бромирования альфа- и бета-эргокриптинов N-бромсукцинимидом, которого в известных источниках не найдено, а также алкалоидов из рожков и бромировании) фильтрованием через слой сорбента под вакуумом.

Пример 1. Измельченные рожки спорыньи эргокриптинового штамма BKMF 2642 D (содержание альфа-, бета-эргокриптинов - 0,56%; 15 кг) смачивают 3 л 10%-ного водного аммиака и экстрагируют 60 л дихлорэтана в течение 2 ч. при 20^oC, отделяя 47 л первого извлечения. На влажный шрот подают 47 л свежего дихлорэтана и экстракцию проводят в тех же условиях. Отделяют 45 л экстракта, добавляют 45 л свежего растворителя и экстрагируют в тех условиях третий раз, подавая третье извлечение на свежее сырье. Соединенные дихлорэтановые экстракты упаривают при 40^oC в бане в вакууме до объема 3,8 л. Этот масляный концентрат выливают при перемешивании в 40 л петролейного эфира. Осадок отделяют, сушат и получают 180 г технической суммы (44,8% альфа-, бета-эргокриптинов). Выход 96%. Техническую сумму (180 г) в 0,5 л хлороформа наносят на слой сорбента (силикагель L 5/40, ЧССР, 550 г), который промывают с отсасыванием хлороформом (12 л), упаривают фракции, содержащие альфа-, бета-эргокриптины. Остаток кристаллизуют из 200 мл бензола. Получают 84 г очищенной суммы альфа-, бета-эргокриптинов в виде сольвата с 2-мя молекулами бензола (82%). Общий выход от сырья - 78,7%. Соотношение альфа- и бета-эргокриптинов в очищенной сумме - 40:60.

Пример 2. 62,7 г очищенной суммы альфа-, бета-эргокриптинов растворяют в смеси 1000 мл хлороформа и 100 мл диоксана (содержание гидроперекиси диоксана - 0,2%) и в течение 30 мин прибавляют при перемешивании и температуре 20^oC 23,7 г N-бромсукцинимида. Еще через 35 мин реакционную массу обрабатывают 400 мл 1 M Na₂SO₄, два раза по 400 мл 1 M раствора Na₂CO₃ и дистиллированной водой (500 мл), сушат под сульфатом натрия и отгоняют хлороформ до объема 300 мл. Хлороформный раствор наносят на слой сорбента (1000 г, L 5/40 ЧССР) и с отсасыванием промывают хлороформом. Фракции, содержащие 2-бром-альфа-, бета-эргокриптины упаривают досуха, взвешивают (43,07 г) и растворяют в 45 мл ацетона. Через 12 ч. при 0^oC выпадают кристаллы, которые отделяют от маточника и получают 215 г (38%) кристаллического 2-бром-альфа-, бета-эргокриптина (соотношение изомеров - 1:1). Из маточника аналогично получают еще 12,5 г осадка, в котором преобладает бета-изомер.

Пример 3. 113,6 г 2-бром-альфа-, бета-эргокриптинов (соотношение альфа: бета - 55:45) растворяют в 342 мл абс. спирта, добавляют 11,4 мл метансульфоновой кислоты в 193,8 мл абс. спирта. Полученный раствор фильтруют, добавляют к нему 1356,6 мл сухого медицинского эфира и затирают до начала кристаллизации. Через 12 ч. при 0-4^oC осадок отфильтровывают и промывают на фильтре эфиром, сушат на воздухе и в вакуум-сушильном шкафу при 20^oC.

Получают 118 г (90,6%) абергина. Потеря в массе при высушивании - 3,53%, неводное титрование - 99,6%. ВЭЖХ - 97% альфа-, бета-эргокриптинов, 3% - эргокорнина. Соотношение альфа : бета - 54:46.

Субстанция удовлетворяет всем требованиям ВФС 42-224493 на лекарственное вещество Абергин.

Использование предлагаемого способа по сравнению с известным обеспечивает следующие преимущества.

1. Упрощение технологического процесса, заключающееся в том, что исключены стадии обезжиривания сырья петролейным эфиром, ксилольного экстракта, извлечение винной кислотой, жидкофазная экстракция хлороформом, хроматографические колонки с силикагелем L 40/100 и окисью алюминия, отгонка диоксана, нагревание реакционной массы до 50-55^oC.

2. За счет замены диоксана на смесь диоксан - хлороформ (1:10) сокращено время реакции с 75 до 35 мин и уменьшено количество побочных веществ и примесей на стадии бромирования.

3. Сокращен общий расход растворителей и сорбентов, особенно на стадии бромирования.

4. За счет упрощения процесса и сокращения технологических операций повышен выход целевого вещества с 20 до 27% и уменьшены объемы выбросов в атмосферу и сточных вод.

На основе заявляемого способа разрабатывается промышленный регламент для производства абергина на ПЭЗ НПО "ВИЛАР" в 1995 году.

Предлагаемый способ поясняется таблицей.

Формула изобретения

1. Способ получения нейрогормонального средства аббергин, включающий экстракцию рожков спорыньи эргокриптинового штамма органическим растворителем, осаждение суммы алкалоидов, хроматографическую очистку, кристаллизацию из бензола, бромирование N-бромсукцинимидом, повторную хроматографическую очистку, отличающийся тем, что экстракцию ведут дихлорэтаном, при хроматографической очистке суммы - и -эргокриптинов и повторной хроматографической очистке суммы 2-бром- - и -эргокриптинов используют слой мелкого сорбента, причем фильтрацию ведут под вакуумом, бромирование проводят в смеси диоксан-хлороформ без нагревания, после стадии повторной хроматографической очистки осуществляют кристаллизацию из ацетона и последующий перевод в метансульфонат.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что бромирование осуществляют при объемном соотношении диоксан-хлороформ, равном 1 : 10 соответственно, при 20 - 25^oС в течение 30 мин.

РИСУНКИ

Рисунок 1

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Государственное учреждение «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ГУ ВИЛАР)» Российской академии сельскохозяйственных наук

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "Фармцентр ВИЛАР"

Характер внесенных изменений (дополнений):Изменения касаются выплаты вознаграждения.

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения: 13.07.2004 № 19486

Извещение опубликовано: 27.04.2008        БИ: 12/2008

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия