2106357 - Пептидное соединение и способ его получения

Пептидное соединение и способ его получения

Реферат

Изобретение относится к пептидному соединению формулы I где R¹ - хиноксалин-2-алкил, COR^а или COR^в, R² - Н или алкил, R³ - С₁ - С₄ алкилиден и др., R⁴ - фенилалкил, R⁵-алкокси, алкиламино, гидроксиламино и др., А - группа-(СН₂)_m-В-(СН₂)_n. Соединения проявляют ингибирующую активность в отношении ВИЧ-протеазы. Соединения I получают взаимодействием по крайней мере, двух пептидов и/или аминокислот, или их реакционноспособных производных с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы. 2 с. и 12 з.п. ф-лы. 1 ил.

Изобретение относится к ряду новых пептидов, обладающих способностью подавлять активность протеазы, появление которой вызвано вирусом иммуннодефицита человека (ВИЧ) и которую далее называют ВИЧ-протеазой. Указанные соединения обладают, таким образом, способностью препятствовать созреванию и репликации вируса и, следовательно, могут быть использованы для лечения лиц, инфицированных ВИЧ. Изобретение также касается способов и композиций для использования этих соединений, а также способов их получения.

Генетическая pol-область ВИЧ содержит генетическую информацию, касающуюся активностей протеазы, обратной транскриптазы, рибонуклеазы H и эндонуклеазы, а известно, что эти ферменты важны для созревания частиц ВИЧ и что ВИЧ с инфекционной активностью никогда не сможет созреть, если ему будет не хватать активности любого из указанных ферментов (Science, декабрь 1988 г.).

Поэтому были предприняты попытки создать соединения, способные к угнетению этих ферментов. Например, известно несколько соединений, включая пепстатин A, с такого вида активностью. Примеры таких соединений раскрыты в заявке Кокаи N Hei 2-42048 на патент Японии (публикация европейского патента N 346847); заявка Кокаи N Hei 2-117615 на патент Японии (публикация европейского патента N 357332); заявка Кокаи N Hei 2-145515 на патент Японии (публикация европейского патента N 369141); заявка Кокаи N Hei 2-152949 на патент Японии (публикация европейского патента N 356223); заявка Кокаи N Hei 2-202898 на патент Японии (публикация европейского патента N 372537); заявка Кокаи N Hei 2-202899 на патент Японии (публикация европейского патента N 373497); заявка Кокаи N Hei 2-209854 на патент Японии (публикация европейского патента N 337714); Доклады Национальной академии Соединенных Штатов Америки 85, 66122 (1988г); сообщения о биохимических и биофизических исследованиях 159, 420 (1988 г); Биохимия 29, 264 (1990 г); Доклады Национальной академии Соединенных Штатов Америки 86, 9752 (1989 г); Nature, 343, 90 (1990 г.); Science, 246, 1149 (1989 г.); Science, 247, 454 (1990 г.); Science, 248, 358 (1990 г.); Science, 249, 527 (1990 г.); Журнал медицинской химии 33, 1285 (1990 г.).

Однако известные соединения имеют структуру, отличающуюся от структуры соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Целью настоящего изобретения является создание ряда новых производных пептидов.

Другой целью настоящего изобретения является создание таких производных пептидов, по крайней мере некоторые из которых обладают способностью подавлять активность ВИЧ-протеазы.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения очевидны из последующего описания.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединения формулы I где R¹ - хиноксалин-2-ил алкильная группа, или группа формулы -COR^a, -COR^B.

R² - атом водорода или алкильная группа; R³ - алкилиденовая группа, имеющая 1 - 4 атомов углерода, или замещенная алкильная группа, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей A', определенных ниже; R⁴ - фенилалкильная группа; R⁵ - алкоксигруппа, алкиламиногруппа, гидроксиалкиламиногруппа, или атом кислорода или -NH-группа, связывающая карбонильную группу в формуле (I) и группу, представленную символом A; A - группа формулы -(CH₂)_m-B-(CH₂)_n - где B - карбонильная группа; и m и n каждый выбран из 0 и целых чисел 1 и 2, при условии, что (m + n) составляет целое число 2; или A - группа формулы -(CH₂)₃, которая является незамещенной или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, алкоксигрупп, гидроксигрупп, морфолиногрупп, фенилтиогрупп и галоидалкоксигрупп; R^a - алкоксигруппа, фенилалкилоксигруппа, кольцо которой является или незамещенным, или имеет заместитель алкокси; R^b - замещенная алкильная группа, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей B¹, определенных ниже, или гетероциклическую группу; заместители A' выбраны из цианогрупп, алкилтиогрупп, сульфамоильных групп, гидроксигрупп, алкилсульфонильных групп алкилфосфонильных групп, карбамоильных групп и карбамоилокси групп; заместители B' выбраны из феноксигрупп, замещенных по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей F, определенных ниже, циклоалкилоксигрупп, гетероциклилоксигрупп и аминогрупп; алкильные группы, алкоксигруппы и алкильные части, алкиламино-, алкилтио-, алкилсульфонильных и алкилфосфонильных групп и галоидалкильных групп, определенных ниже, имеют 1 - 6 атомов углерода; циклоалкильные и циклоалкилокси группы имеют 3 - 10 атомов углерода в, по крайней мере одном карбоциклическом кольце и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из аминогрупп, ди(фенилалкил)аминогрупп и фенилалкоксикарбониламиногрупп; заместители F выбраны из групп формулы -NR^eR^e, где каждый R^e независимо выбран из: атомов водорода; алкильных групп; фенильных групп; фенилалкоксикарбонильных групп; феноксикарбонильных групп; которые являются или незамещенными или замещены нитрогруппой; диалкиламиноалкиламино групп; морфолиноалкильных групп; диалкиламиноалкиламиногрупп; морфолиноалкильных групп; морфолинокарбонильных групп; бензилоксикарбонил - -бензил-L-глютаминильных групп; L - глютаминильных групп; алкоксикарбонилпропильных групп, и алканоильных групп, которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, аминогрупп, аминогрупп, групп, замещенных по крайней мере одним заместителем, выбранным из алкоксикарбонильных групп, алкильных групп, морфолиногрупп, фенилалкилзамещенных пиперазинильных групп, диалкиламиноалкильных групп, гидроксиалкильных групп, морфолиноалкильных групп и морфолинокарбонилзамещенных пиперазинильных групп; алкильные части фенилалкильных групп и фенилалкилоксикарбонильных групп имеют 1 - 6 атомов углерода; гетероциклические группы выбраны из хиноксалинильных групп, индазолильных групп, индолильных групп, изобензоксазолильных групп и бензофуранильных групп, которые являются или незамещенными или замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из алкильных групп, алкоксигрупп, атомов галогена, нитрогрупп и аминогрупп; гетероциклилоксигруппы выбраны из тетрагидрофуранилоксигрупп, пиперидилоксигрупп и пиперидилоксигрупп, замещенных при условии, что когда A представляет группу формулы -(CH₂)₃-, которая является незамещенной, R¹ - группа формулы COR^b , в которой R^b - алкильная группа, которая замещена феноксигруппой, причем указанная феноксигруппа замещена группой формулы , в которой каждый R^e независимо выбран из атомов водорода, алкильных групп, фенилалкилоксикарбониловых групп и замещенных алканоильных групп, определенных выше для R^e; и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также и способ лечения ВИЧ-инфекции у восприимчивых к ней млекопитающих животных путем введения в организм упомянутого млекопитающего эффективного количества по крайней мере одного вещества против ВИЧ, причем упомянутым веществом против ВИЧ является соединение формулы (I), такое, как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Конкретными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются те соединения формулы (I-I) и (I-2), в которых заместители такие, как указаны в соответствии одной из представленных ниже табл. 1 и 2 (табл. 1 относится к формуле (I-I), а табл.2 - к формуле (I-2). В таблицах использованы следующие сокращения: Ac - Ацетил Azep - Азепинил Azet - Азетидинил Azir - Азиридинил t-Boc - Трет-бутоксикарбонил Boz - Бензоил Bu - Бутил iBu - Изобутил tBu - Трет-бутил Byr - Бутирил Bfur - Бензофуранил Bz - Бензил Bzc - Бензилоксикарбонил Bza - Бензилоксикарбониламино Bzhy - Бензгидрил Bzim - Бензимидазолил Bzisox - Бензизоксазолил Bzoxaz - Бензоксазолил Bzthiaz - Бензтиазолил Car - Карбамоил Deh - Дегидро Dhiq - Декагидроизохинолил Diaz - Диаза Et - Этил Glu - Глутамил Gly - Глицил cHx - Циклогексил Hia - Гидроксиамино Imin - Имино Imid - Имидазолил Ind - Индолил Inda - Индазолил Indi - Индолинил Me - Метил Mes - Метансульфонил Mec - Метоксикарбонил Mor - Морфолино MPh - Пара-метоксифенил MPho - Пара-метоксифенокси Np - Нафтил Npo - Нафтокси Oxaz - Оксиаза Ph - Фенил Pho - Фенокси Pip - Пиперидил Pipr - Пиперадинил Pro - Пролил Pr - Пропил IPr - Изопропил IPh - Изопентил Prc - Пропоксикарбонил Pyr - Пиридил Pyrd - Пирролидинил Pyz - Пиразинил Quix - Хиноксалинил Quin - Хинолинил Sam - Сульфамоил Sar - Саркозил Sfo - Сульфо Sim - Сульфимоил Thi - Тиенил Thiz - Тиазолил Thz - Тиазолидинил Thf - Тетрагидрофурил и ThiaPro представляет группу формул, представленную на фиг.1.

Из соединений, приведенных в качестве примера, предпочтительными являются соединения I, приведенные в конце описания.

Более предпочтительными являются соединения II, приведенные в конце описания.

Еще более предпочтительными являются соединения III, приведенные в конце описания.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: 299. 1-{ 3-[N²-(2-Хиноксалинкарбонил)-L-аспарагинил]амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил}-N-трет-бутил-4-хлор-L-пролинамид; 527. 1-{ 3-[N²-(4-Аминофеноксиацетил)-L-аспарагинил]амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил}-4-хлор-N-трет-бутил-L-пролинамид; 565. 1-{ 3-[N²-(4- Бензилоксикарбониламинофенокси)ацетил-L-аспарагинил] амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил}-4-хлор-N-трет-бутил-L-пролинамид; 630. 1-{3-[N²-(4-Аминофеноксиацетил)-L-аспарагинил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-N-трет-бутил-L-пролинамид; 637. 1-[3-{ N²-[4-(N, N-Диметиламино)феноксиацетил]-L- аспарагинил}амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-N-трет-бутил-L- пропиламид; 641. 1-[3-{N²-[4-(Метиламино)феноксиацетил]-L- аспарагинил}амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-N-трет-бутил-L- пропиламид; 643. 1-[3-{N²-[4-(Бензилоксикарбониламино) феноксиацетил]-L-аспарагинил} амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-N- трет-бутил-L-пропиламид; 4147. 1-{ 3-[N²-(7-Метокси-2-бензофуранкарбонил)-L- аспарагинил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-4-хлор-N-трет-бутил- L-пролинамид; 4173. 1-{ 3-[N²-(6-Амино-2-хиноксалинкарбонил)-L- аспарагинил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-4-хлор-N-трет-бутил- L-пролинамид; 4175. 1-{3-[N²-(1-Метилиндазол-3-илкарбонил)-L- аспарагинил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-4-хлор-N-трет-бутил- L-пролинамид.

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены различными способами, хорошо известными в данной области техники для получения олигопептидов, которые (способы) обычно состоят в построении олигопептида из меньших пептидов и/или аминокислот.

Таким образом, в общем, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения соединения формулы (1), который включает в себя введение в химическое взаимодействие по крайней мере двух пептидов и/или аминокислот или их реакционноспособных производных и, если необходимо, удаление защитных групп для образования упомянутого соединения формулы (1).

Производные пептидов в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены по следующим схемам A и B реакций, приведенным в конце описания.

В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R⁴, A и R⁵ такие, как определены выше. R⁶ и R⁷ каждый представляет аминозащитную группу или, когда R⁶ представляет нормальную аминозащитную группу, R⁷ представляет атом водорода. В соответствии с другим вариантом R⁶ и R⁷ вместе могут представлять арилметиленовую группу, в которой арильная часть защищена низким алкилом, низшим алкокси, гидрокси или гетероциклильной группой, все из которых могут быть такими, как определенные и приведенные в качестве примера выше. Нет особого ограничения на характер аминозащитной группы, представленной R⁶, и любая такая группа, традиционно используемая в качестве аминозащитной группы, может быть в равной мере использована здесь. Предпочтительными примерами таких аминозащитных групп являются: алифатические ацильные группы, определенные и приведенные в качестве примера выше; ароматические ацильные группы, включающие арилкарбольные группы (такие, как бензоил, -нафтоил и -нафтоил), галогенированные арилкарбонильные группы (такие, как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил), низший алкилзамещенные арилкарбонильные группы (такие, как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил), низший алкоксизамещенные арилкарбонильные группы (такие, как 4-анизолил), нитрованные арилкарбонильные группы (такие, как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил), низший алкоксикарбонилзамещенные группы [такие, как 2-(метоксикарбонил)бензоил] и арилзамещенные арилкарбонильные группы (такие, как 4-фенилбензоил); алкоксикарбонильные группы, включающие низший алкоксикарбонильные группы (такие, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил), низший алкоксикарбонильные группы, замещенные атомом галогена или три/низший алкил/силильной группой (такие, как 2,2,2-трихлорэтоксикаробонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил); алкенилоксикарбонильные группы такие, как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, которые могут быть такими, как те, что определены и приведены в качестве примера выше, но в которых арильное кольцо предпочтительно незамещено или замещено 1 или 2 низшими алкоксигруппами или нитрогруппами, такие, как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензолоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил; силильные группы, включающие три(низший алкил)силильные группы (такие, как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил) и трехмезащенные силильные группы, замещенные 1 или 2 арильными группами и соответственно 2 или 1 алкильными группами (такие, как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил).

В случае вышеуказанных защитных групп, представленных символом R⁶, R⁷ предпочтительно представляет атом водорода.

В соответствии с другим вариантом R⁶ и R⁷ могут каждый представлять аралкильную группу, такую, как те, что определены и приведены в качестве примера выше. В соответствии с еще одним вариантом R⁶ и R⁷ могут вместе образовывать замещенную метиленовую группу, способную к образованию основания Шиффа, такую, как N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 4-метоксибензилиден, 4-нитробензилиден, салицилиден, 5-хлорсалицилиден, дифенилметилен или (5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметилен.

Более предпочтительно, когда R⁶ представляет алкоксикарбонильную, аралкилоксикарбонильную или арилметильную групу, и наиболее предпочтительно - трет-бутоксикарбонильную, бензилкосикарбонильную, 4-метоксибензилоксикарбонильную или бензильную группу. В этом случае R⁷ предпочтительно представляет атом водорода.

R⁸ Представляет атом водорода или карбоксизащитную группу. Примерами таких групп являются низшие алкильные группы, галогенированные низшие алкильные группы и аралкильные группы, определенные и приведенные в качестве примера выше, а предпочтительно низшая алкильная или аралкильная группа.

Стадия A1. На этой стадии (схема A реакции) соединение формулы (II) или его реакционноспособное производное вводят в химическое взаимодействие с аминосоединением формулы (III) для получения соединения формулы (IV).

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с традиционными процессами синтеза пептидов, например, с использованием азидного метода, метода активного сложного эфира, метода смешанного ангидрида или конденсационного метода.

Азидный метод. При таком методе реакцию осуществляют путем обработки аминокислоты или ее сложноэфирного производного гидразином в инертном растворителе при примерно комнатной температуре для получения гидразида, введения гидразида во взаимодействие с соединением азотистой кислоты для превращения его в азидное соединение и затем введения азидного соединения во взаимодействие с аминосоединением формулы (III).

Примеры соединений азотистой кислоты, которые могут быть использованы, включают нитриты щелочных металлов, такие, как нитрит натрия, и алкилнитриты, такие, как изоамилнитрит.

Последние две реакции на этой стадии, т.е. получение азидного соединения и его реакцию с амином формулы (III), обычно осуществляют без выделения промежуточного азидного соединения. Реакции могут быть проведены в широком диапазоне температур, и точная температура реакций не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено подходящей температурой является температура от -50 до 0^oC в первой части этой реакции и от -10 до 10^oC во второй части. Необходимое для реакций время можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 5 мин до 1 ч в первой из указанных реакций и от 10 ч до 5 дней во второй.

Метод активного сложного эфира. При таком методе реакцию осуществляют путем введения во взаимодействие аминокислоты с реагентом для получения активного сложного эфира и затем введения его во взаимодействие с аминосоединением формулы (III).

Примеры реагентов, используемых для получения активного сложного эфира, включают N-гидроксисоединения, такие, как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид. Реакцию получения активного сложного эфира предпочтительно осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид (DCC). Реакцию сочетания обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как 1,1'-оксалилдиимидазол, 2,2'-дипиридилдисульфид, N, N'-дисукцинимидилкарбонат, дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид (DEPC), N, N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (BOP-Cl), N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-дисукцинимидилоксалат (DSO), N,N'-дифталимидоксалат (DPO), N,N'-бис(норборненилсукцинимидил)оксалат (BNO), 1,1'-бис(бензотриазолил)оксалат (BBTO), 1,1'-бис(6-хлорбензотриазолил)оксалат (BCTO), 1,1'-бис-(6-трифторметилбензотриазолил)оксалат (BTBO) или трис-пирролидинфосфония гексафторфосфат (PyBrOP).

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. Необходимое для реакции время можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. В общем, предпочтительная температура реакции находится в пределах от -10 до 25^oC для получения активного сложного эфира и приблизительно равна комнатной температуре при реакции сочетания активного сложного эфира с амином. Время, необходимое для каждой реакции, обычно составляет от 30 мин до 10 ч.

Метод смешанного ангидрида. При этом методе реакцию осуществляют путем получения смешанного ангидрида аминокислоты формулы (II) и затем введения полученного ангидрида во взаимодействие с амином формулы (III).

Получение смешанного ангидрида может быть осуществлено путем введения аминокислоты во взаимодействие с галогенформиатом низшего алкила, таким, как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, ди(низший алкил)фосфорилцианидом, таким, как диэтилфосфорилцианид (DЕПС), или дифенилфосфорилазидом (DPPA). Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; и амиды, такие, как диметилформамид или диметилацетамид.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии органического амина, такого, как триэтиламин или N-метилморфолин. Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено, подходящей температурой для осуществления реакции является температура в пределах от -10 до 25^oC. Необходимое для реакции время можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 30 мин до 5 ч.

Реакцию полученного смешанного ангидрида с амином формулы (III) обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, и амиды, такие, как диметилформамид или диметилацетамид. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено, является целесообразным проводить реакцию при температуре от 0^oC до комнатной температуры. Необходимое для реакции время тоже можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителей. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени 1 - 24 ч.

Конденсационный метод. При таком методе аминокислоту формулы (II) вводят в химическое взаимодействие непосредственно с амином формулы (III) в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид или карбодиимидазол. Эта реакция конденсации, по существу, такая же, как та, что описана выше для получения активного сложного эфира, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и при тех же самых условиях реакции.

Стадия A2. На этой стадии соединение формулы (V) получают путем отщепления аминозащитной группы или групп от соединения формулы (IV).

Когда аминозащитная группа является силильной группой, она может быть обычно удалена путем обработки соединением, способным к образованию аниона фторида, например тетрабутиламмонийфторида или фторида калия.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителей. Нет особого ограничения на природу использования растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено является целесообразным осуществлять реакцию при приблизительно комнатной температуре. Время, необходимое для реакции, может быть тоже изменено в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени 10 - 18 ч.

Когда аминозащитной группой является алкоксикарбонильная группа, такая, как трет-бутилоксикарбонильная группа, она может быть удалена путем обработки кислотой.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: амиды, такие, как диметилформамид или диметилацетамид; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир, диэтиленгликоля, спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или монометиловый эфир этиленгликоля; и галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ или трихлорэтан.

Природа кислоты, используемой в этой реакции, не особенно важна, и может быть использована в равной мере любая кислота, обычно используемая в этого типа реакции. Предпочтительными примерами являются: неорганические кислоты, такие, как хлористоводородная кислота; органические кислоты, такие, как трифторуксусная кислота; и кислоты Льюиса, такие, как трифторидэтерат бора.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено целесообразно осуществлять реакцию при температуре 0 - 30^oC. Необходимое для реакции время можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 20 мин до 1 ч.

Когда аминозащитная группа является алифатической ацильной группой, ароматической ацильной группой или замещенной метиленовой группой, способной к образованию основания Шиффа, она может быть удалена путем обработки кислотой или основанием в присутствии водного растворителя.

Природа используемой кислоты не является особо важной, и в равной мере может быть использована любая кислота, обычно используемая в этого типа реакции. Предпочтительные примеры включают неорганические кислоты, такие, как хлористоводородная, серная, фосфорная или бромистоводородная. Аналогичным образом, нет особого ограничения на природу используемого основания при условии, что оно не оказывает вредного влияния на другие части соединения. Предпочтительные примеры оснований, которые могут быть использованы, включают: алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия; карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия или карбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия или гидроксид калия; и аммиак, например водный раствор аммиака или концентрированный метаноловый аммиак.

Гидролиз с использованием основания может иногда сопровождаться изомеризацией.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено целесообразно осуществлять реакцию при температуре 0 - 150^oC, для того чтобы уменьшить побочные реакции. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов, основания и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени 1 - 10 ч.

Когда аминозащитная группа представляет собой аралкилоксикарбонильную группу, она может быть удалена восстановлением в инертном растворителе в присутствии катализатора.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; и спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или монометиловый эфир этиленгликоля.

Природа используемого катализатора тоже не является важной и может быть в равной мере использован любой катализатор, обычно используемый для каталитического восстановления. Примеры катализаторов, которые могут быть использованы в каталитическом восстановлении, включают палладий на древесном угле и палладиевую чернь.

Реакцию осуществляют в присутствии водорода, предпочтительно в атмосфере водорода, при подходящем давлении 1 - 10 атм, хотя точное давление водорода не является строго необходимым.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено, целесообразно осуществлять реакцию при примерно комнатной температуре. Необходимое для реакции время тоже можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и используемого растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени 1 - 8 ч.

Когда аминозащитная группа является арилметильной группой, она может быть удалена путем введения в контакт защищенного соединения с восстановительным реагентом в растворителе; или (что предпочтительно) путем каталитического восстановления при комнатной температуре в присутствии катализатора; или путем использования окислительного реагента.

В случае удаления защитной группы посредством каталитического восстановления реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол: простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие, как толуол, бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие, как гексан или циклогексан; сложные эфиры, такие, как этилацетат или пропилацетат; алифатические кислоты, такие, как муравьиная или уксусная кислота; смеси одного или нескольких указанных органических растворителей и воды; и смеси одной или нескольких алифатических кислот или нескольких спиртов.

Нет также особого ограничения на природу используемого катализатора, и в равной мере может быть использован любой катализатор, обычно используемый в реакциях каталитического восстановления. Предпочтительные примеры таких катализаторов включают: палладиевую чернь, платиновую чернь, родий на оксиде алюминия, хлорид трифенилфосфинродия и палладий на сульфате бария.

Реакцию осуществляют в присутствии водорода, предпочтительно в атмосфере водорода, при подходящем давлении 1 - 10 атм, хотя точное давление водорода не является необходимым.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено целесообразно осуществлять реакцию при температуре 0 - 100^oC. Необходимое для реакции время тоже можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 5 мин до 24 ч.

В случае окислительного удаления защитной группы реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, предпочтительно водного органического растворителя. Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: кетоны, такие, как ацетон; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан; нитрилы, такие, как ацетонитрил; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан: амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид.

Нет особого ограничения на природу окислительного реагента, и может быть использован любой традиционный окислитель.

Предпочтительными примерами являются: персульфат калия, персульфат натрия, аммонийцерийнитрат (CAN) и 2,3-дихлор-5,6-дициан-пара-бензохинон (DDQ).

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем, как было установлено является целесообразным осуществлять реакцию при температуре 0 - 150^oC. Необходимое для реакции время тоже можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то достаточным будет пер

Пептидное соединение и способ его получения

Патент 2106357