N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii

N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii

Реферат

 

Изобретение касается N-замещенных производных гетероциклических соединений и их солей. Эти производные имеют формулу I где R₁ и R₂ - одинаковы или различны, причем каждый из них может независимо представлять собой водород или группу, выбранную из числа таких, как алкил C₁ - C₆, алкокси-(C₁ - C₄), амино-, аминометил, карбоксил, алкоксикарбонил с алкоксигруппой C₁ - C₄, циано-, тетразолил, метилтетразолил, метилсульфониламино-, трифторметилсульфониламино-, трифторметилсульфониламинометил, N-циано-ацетамид, N-гидроксиацетамид, N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид, уреидо-, 2-циано-гуанидинокарбонил, 2-циано-гуанидинометил, имидазол-1-ил-карбонил и 3-циано-2-метилизотиоуреидометил, при условии, что по меньшей мере одна из замещающих групп R₁ или R₂ не представляет собой водород; R₃ - водород, алкил C₁ - C₆, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена, алкенил C₂ - C₆, циклоалкил C₃ - C₇, фенил, фенилалкил с алкилом C₁ - C₃ или фенилалкенил с алкенилом C₂ - C₃, причем упомянутые фенильные группы являются незамещенными или моно- или полизамещенными атомами галогена; алкил C₁ - C₄, галогеналкил C₁ - C₄, полигалогеналкил C₁ - C₄, гидроксил или алкоксигруппа C₁ - C₄; R₄ - алкил C₁ - C₄, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена; R₅ - циклоалкил или циклоалкилметил с циклоалкилом C₃ - C₇, незамещенные или же замещенные одним или более атомами галогена; или же каждая из групп R₄, R₅ представляет собой циклопропил; X - атом кислорода или серы; z и t = 0, или же один из них равен нулю, а другой единице. Область применения: антагонисты ангиотенсина II. 3 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение касается N-замещенных производных гетероциклических соединений, а также содержащих их фармацевтических композиций.

Соединения, отвечающие изобретению, выступают антагонистами ангиотенсина II, представляющего собой пептидный гормон.

Ангиотенсин II способен сужать сосуды и является биологическим активным продуктом системы "ренин-ангиотенсин", а именно, ренин воздействует на ангиотенсиноген плазмы крови, при этом вырабатывается ангиотенсин I, который превращается в ангиотенсин II под действием энзима, преобразующего ангиотенсин I.

Соединения, отвечающие изобретению, представляют собой непептидные соединения, выступающие антагонистами ангиотенсина II. Подавляя воздействие ангиотенсина II на соответствующие ему рецепторы, соединения, отвечающие изобретению, в частности, предотвращают повышение кровяного давления, обусловленное взаимодействием между гормоном и его рецепторами. Кроме того, эти соединения оказывают и другие физиологические воздействия, например, на центральную нервную систему и на почки.

Таким образом, соединения, отвечающие изобретению, полезны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония и сердечная слабость, при лечении заболеваний центральной нервной системы, при лечении глаукомы, диабетической патологии сетчатки, а также почечной недостаточности.

Изобретение касается соединений формулы I где R₁ и R₂, одинаковы или различны, причем каждый из них может независимо представлять собой водород или группу, выбранную из числа таких, как алкил C₁ - C₆, алкокси-(C₁ - C₄), амино-, аминометил, карбоксил, алкоксикарбонил с алкоксигруппой C₁ - C₄, циано-, тетразолил, метилтетразолил, метилсульфониламино-, трифторометилсульфониламино-, трифторометилсульфониламинометил, N-циано-ацетамид, N-гидроксиацетамид, N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид, уреидо-, 2-циано-гуанидинокарбонил, 2-циано-гуанидинометил, имидазол-1-ил-карбонил и 3-циано-2-метилизотиоуреидометил, при условии, что по меньшей мере одна из замещающих групп R₁ или R₂ не представляет собой водород; R₃ - водород, алкил C₁ - C₆, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена, алкенил C₂ - C₆, циклоалкил C₃ - C₇, фенил, фенилалкил с алкилом C₁ - C₃ или фенилалкенил с алкенилом C₂ - C₃, причем фенильные группы являются незамещенными или же моно- или полизамещенными атомами галогена; алкил C₁ - C₄, галогеналкил C₁ - C₄, полигалогеналкил C₁ - C₄, гидроксил или алкоксигруппа C₁ - C₄; R₄ - алкил C₁ - C₄, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена; R₅ - циклоалкил или циклоалкилметил с циклоалкилом C₃ - C₇, незамещенные или же замещенные одним или более атомами галогена, или же каждая из групп R₄, R₅ циклопропил; X - атом кислорода или серы, z и t = 0 или же один из них равен нулю, а другой единице, а также оно касается солей этих соединений.

Если соединение, отвечающее изобретению, содержит асимметричный углерод, то изобретение включает оба оптических изомера данного соединения, а также их рацемическую смесь.

Соли соединений формулы I, отвечающих изобретению, включают соли минеральных и органических кислот, допускающих выделение или надлежащую кристаллизацию соединений формулы I, т.е. таких кислот, как пикриновая, щавелевая или оптически активная кислота, например, миндальная или камфосульфоновая, а также кислот, способных образовывать фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат и нафталин-2-сульфонат.

Соли соединений формулы I включают также и соли, образуемые с органическими или минеральными основаниями, например соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие соли натрия, калия и кальция, причем предпочтительны соли натрия и калия, или с третичным амином, таким как трометамол, кроме того, соли аргинина, лизина или иного физиологически приемлемого амина.

Ниже в описании изобретения и в формуле последнего атом галогена означает атом брома, хлора или фтора. N-защитную группу (имеющую также обозначение Pr) следует понимать как группу, обычно используемую в химии пептидов для обеспечения временной защиты аминогруппы, например группу Boc, Z или Fmoc, или же группу бензила. Под группой эстерифицированного карбоксила следует понимать сложный эфир, нестойкий в определенных условиях, например метиловый, этиловый, бензиловый и трет.бутиловый сложный эфир. Термин "алкил" означает радикалы насыщенного алифатического углеводорода с линейной или разветвленной цепью.

Предпочтительны такие соединения формулы I, у которых R₁ находится на орто-позиции и представляет собой группу карбоксила или тетразолила, а R₂ - водород.

Соединения формулы I, у которых R₄ - метил, R₅ - циклогексил, также относятся к предпочтительным соединениям.

Аналогично соединения формулы I, у которых R₃ - группа линейного C₁ - C₆-алкила, тоже являются предпочтительными соединениями.

К предпочтительным соединениям относится и такие соединения формулы I, у которых X - атом кислорода.

Наконец, предпочтительными соединениями формулы I являются и такие, у которых z и t = 0.

В особенности предпочтительны 2-н.бутил-4-метил-4-циклогексил-1-[(2'-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил] -2-имидазолин-5-он или какая-нибудь из его солей с кислотами или основаниями.

В описании изобретения и в примерах использованы следующие сокращенные обозначения.

Спирт: этиловый спирт; Et: этил; nBu, tBu: н.бутил, трет.бутил; DMF: диметилформамид; THF: тетрагидрофуран; DMF: дихлорметан; NBS: N-бромосукцинимид; DCC: дициклогексилкарбодимид; DIPEA: диизопропилэтиламин; ether: простой этиловый эфир; TFA: трифтороуксусная кислота; Z: бензилоксикарбонил; Boc: трет.бутоксикарбонил; BOP: гексафторофосфат бензотриазолилокситрисдиметиламинофосфония; Fmoc: флуоренилметоксикарбонил.

Реагент Лавессона (Lawesson): 2,4-дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана.

Кроме того, изобретение касается также способа получения соединений I. Согласно этому способу: а1) проводят реакцию гетероциклического производного формулы 2 где z, t, R₃, R₄ и R₅ определены выше для соединения I, с (бифенил-4-ил)метиловым производным формулы 3 где Hal - атом галогена; - соответственно либо R₁ и R₂, либо предшествующие группы, образующие R₁ и/или R₂ впоследствии, b1) в случае необходимости полученное в результате соединение формулы 4 обрабатывают реагентом Лавессона, представляющим собой 2,4-дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана, c1) соединения формулы 5 полученные на стадиях a1) и b2), где X - атом кислорода или серы, обрабатывают с целью получения соединения I посредством превращения групп и/или в группы R₁ и/или R₂ соответственно, 1) соединение, полученное таким образом, переводят в случае необходимости в одну из его солей по известной методике.

Одни из соединений формулы 2 были известны и ранее, тогда как другие являются новым и относятся к изобретению.

Известны гербициды формулы 1' где одна из групп X и Y представляет алкил, а другая циклоалкил, кроме того, группа фенила может быть замещенной.

Следовательно, изобретение относится также и к соединениям формулы II где z и t = 0 или один из этих показателей равен 0, а другой 1; R₃ - водород, алкил C₁ - C₆, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена, алкенил C₂ - C₆, циклоалкенил C₃ - C₇, фенил, фенилалкил с алкилом C₁ - C₃ или фенилалкенил с алкенилом C₂ - C₃, причем фенильные группы являются незамещенными, моно- или полизамещенными атомами галогена, алкил C₁ - C₄, галогеналкил C₁ - C₄, полигалогеналкил C₁ - C₄, гидроксил или же алкоксигруппа C₁ - C₄; R₄ - C₁ - C₆, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена; R₅ - циклоалкил или циклоалкилметил (циклоалкил C₃ - C₇), незамещенные или замещенные одним ли более атомами галогена, или же каждая из групп R₄, R₅ - циклопропил; X - атом кислорода, при условии, что R₃ - не фенил и незамещенный фенил, если z и t = 0; R₅ - циклоалкил.

Среди производных II соединений, у которых z и t = 0, предпочтительны соединения, имеющие формулу II' где X, R₃, R₄ и R₅ определены выше для соединения II, при условии, что R₃ - не фенил и не замещенный фенил, если R₅ - циклоалкил.

Предпочтительны также соединения II, у которых z = 0, t = 1, имеющие формулу II'' где R₃, R₄, R₅ и X определены выше для соединений II.

Наконец, предпочтительны и соединения II, у которых z = 1, t = 0, имеющие формулу II''' где R₃, R₄, R₅ и X определены выше для соединений II.

Производные 2 получают известными методами. Например, можно воспользоваться известным способом (Jacquier et al. - Bull. Soc. Chim. France, 1971, v. 3, p. 1040 - 1951; Brunken and Baeh-Chem. Ber., 1956, v. 89, p. 1363 - 1373) и провести реакцию алкилимидата с аминокислотой или с ее сложным эфиром по следующей схеме: где R - алкил C₁ - C₄; R' - водород или алкил C₁ - C₄; R₃, R₄, R₅, z и t определены выше для соединений I.

Эту реакцию проводят в кислой среде при нагревании с использованием инертного растворителя: ксилола или толуола.

Соединение 5' представляет собой известное соединение или соединение, получаемое известными методами, соединения 5' можно получать в оптически чистом виде с использованием методов асимметричного синтеза или методов разделения рацемической смеси, описанными, например, в монографии Уильямса "Синтез оптически активных альфа-аминокислот" (Williams R.M. - Synthesis of Optically Active Alpha-aminoacids, n.Y.: Pergamon Press, 1989).

По другой методике соединение 2 можно приготовить проведением реакции аминоалкиламида 5'' со сложным алкиловым ортоэфиром 10 в кислой среде по следующей схеме: где R - алкил C₁ - C₄.

С использованием известной методики: (Takenaka H. et al. - Heterocycles, 1989, v. 29(6), p. 1185 - 89) соединение 2 можно также приготовить проведением реакции галида кислоты формулы 12 R₃-CO-Hal, где Hal - галоген, предпочтительно хлор, с производным 5'' при условии последующей циклизации диамина в основной среде.

Если z и t = 0, то производное 5'' можно приготовить из кетона по известной методике (США N 4017510 или патент Швейцарии N 540271) с использованием следующей схемы реакции: Кетон R₄R₅CO обрабатывают ионами цианида (синильной кислотой, цианидом натрия или цианидом калия) и аммония (водным раствором аммиака, хлорида аммония). Далее аминонитрильное соединение 5''' гидролизуют до 5'' в среде сильной кислоты или в среде основания. При желании можно провести разделение аминонитрила 5''' активной кислотой по известной методике (Европейский патент N 158000), в этом случае удается приготовить соединение 5'', а затем и соединение 2 в оптически чистом виде.

В частности, соединение 2 получают способом, предусматривающим проведение реакции соединения формулы 14 R₃-B, где B представляет собой одну из групп: 5(OR)3, NH-C-OR, COHal, где R - алкил C₁ - C₄, Hal - атом галогена, предпочтительно хлора, с соединением формулы 13 где A - группа OH, NH₂ или OR'; R' - водород или алкил C₁ - C₄.

(Бифенил-4-ил)метиловое производное 3 получают способом, описанным в Европейский патентной заявке N 324377.

Группу и/или переводят в группу R₁ и/или R₂ методами, хорошо известными специалистам в данной области. Таким образом, если искомое соединение I содержит группу R₁ или R₂, представляющую собой карбоксил, то и/или - эстерифицированная группа карбоксила. Если искомое соединение I содержит в качестве группы R₁ и/или R₂ тетразолил, то группа и/или может представлять собой либо группу тетразолила, защищенную, например, группой тритила, либо цианогруппу, замещаемую впоследствии группой тетразолила, защищенной в случае необходимости тритилом. Цианогруппу можно перевести в тетразолил при помощи азида, например, азида трибутил-олова или азида натрия.

Можно также использовать такие группы и/или , как нитрогруппа, карбоксил, циано- или кислотнохлоридная группа, а затем конвертировать их с использованием реакций, хорошо известных специалистам в данной области, для получения групп R₁ и R₂, установленных для соединения I.

Следовательно, если и/или представляют собой карбоксил, то их можно преобразовать в R₁ и/или R₂ в виде имидазол-1-ил-карбонила, а также N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида.

Группы и/или в виде кислотного хлорида можно преобразовать в R₁ и/или R₂ в виде N-гидроксиацетамида, N-цианоацетамида, уреидогруппы или 2-цианогуанидинокарбонила.

Группы и/или в виде нитрогруппы можно преобразовать в аминогруппу, из которой R₁ и/или R₂ получают в виде метилсульфониламино-, трифторометилсульфониламиногруппы или трифторометилсульфониламинометила.

Группы и/или в виде цианогруппы можно преобразовать в аминометил, из которого получают 3-циано-2-метилизотиоуреидометил (Gordon C., et al. - J. Org. Chem. , 1970, v. 35 (6), p. 2067-2069) или 2-цианогуанидинометил (Turner R.W. - Synthesis, 1975, p. 332).

Стадию a1) реакции осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или тетрагидрофуран, в основной среде, например, в присутствии гидроксида калия, алкоголята металла, гидроксида металла, карбоната кальция или триэтиламина.

Стадию b1) осуществляют посредством нагревания в таком растворителе, как толуол, в газовой среде азота, согласно известнонму способу (Cowa M.P. et al. - Tetrahedron., 1985, v. 41, N 22, p. 5061).

Ниже в описании изобретения способ, включающий стадии a1), b1) и c1), который назван способом 1.

В противоположность этому соединение I можно получить и другим методом. Согласно этому методу: на стадии a2) проводят реакцию аминокислоты формулы 7 где z, t, R₄, R₅ определены выше соединения I, причем у этой аминокислоты аминогруппа защищена группой Pr, с производным (бифенил-4-ил)метиламина формулы 8 где соответственно R₁ и R₂ или же группа, из которой затем образуется группа R₁ или R₂; на стадии b2) после снятия защиты с амина далее полученное в результате соединение формулы 9 обрабатывают сложным алкиловым орто-эфиром формулы 10 R₃C(OR)₃, где группа R₃ определена выше для соединения I; R - алкил C₁ - C₄; на стадии с2) получившееся в результате соединение формулы 4 в случае необходимости обрабатывают реагентом Лавессона, представляющим собой 2,4-дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана, на стадии d2) соединение формулы 5 полученное на стадии b2) или c2), далее обрабатывают в подходящих условиях с целью получения соединения I посредством превращения групп и/или в группе R₂ или R₁ соответственно; на стадии e2) полученное вышеуказанным образом соединение в случае необходимости преобразуют в одну из его солей обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения 7 известны или их получают известными методами (Grunstein & Winier. -Chemistry of the Amino Acids, publ. John Wiley., 1961, v. 1, p. 697). В случае необходимости эти соединения можно получить в оптически чистом виде с использованием методов асимметричного синтеза или методов разделения рацемической смеси (Williams R.M. - Synthesis of Opfically Acfive Alpha - Aminoacids, n. 4.: Pergamon Press., 1989).

Соединение 8 получают согласно Европейской патентной заявке N 324377. Стадию a2) осуществляют при условиях, обычных для связывания кислоты с амином, например, в присутствии BOP и DIPEA.

Стадию d2), а именно, циклизацию соединения 9 в присутствии соединения 10, проводят по известной методике (Jaquier et al. - Bull. Soc. Chim. France., 1971 (3), p. 1040 - 1051; Brunken & Bach - Chem. Bev., 1956, v. 89, p. 1363 - 1373).

Ниже в описании изобретения метод, включающий стадии a2) - d2), называется методом 2.

Согласно одному из вариантов метода 2 в случае необходимости можно выделить промежуточное соединение формулы 9' а затем получить соединение 4 посредством циклизации в кислотной или щелочной среде.

Сродство продуктов, отвечающих изобретению, по отношению к рецепторам ангиотенсина II исследовали в ходе испытания на связывание ангиотенсина II, меченного изотопом йода-12, с рецепторами мембраны печени крысы. При этом использовали известную методику (Keppens S. et al. - Biochem. J., 1982, v. 208, p. 809 - 817).

Измеряли показатель IC₅₀, а именно, концентрацию, вызывающую 50%-ное смещение связи меченного радиоизотопом ангиотенсина II, специфичной по отношению к его рецептору. Показатель IC₅₀ для соединений, отвечающих настоящему изобретению, составил менее 10^-6М.

Кроме того, действие продуктов, отвечающих настоящему изобретению, в качестве антагонистов ангиотенсина II наблюдали на животных различных видов, в организме которых прежде всего активировали систему "ренин-ангиотенсин" (Lacour C. ef al.-J. Hypertension, 1989, v.7 (supple 2), S 33- S35).

Соединения, отвечающие изобретению, являются активными в различных режимах из назначения, в особенности при назначении через полость рта.

У этих соединений не было отмечено никаких признаков токсичности при фармацевтически активных дозах.

таким образом, соединения, отвечающие изобретению, можно использовать при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности гипертонии, сердечной слабости, венозной недостаточности, а также при лечении глаукомы, диабетической патологии сетчатки и различных заболеваний нервной системы, например, тревожного состояния, депрессии, забывчивости, болезни Альцгеймера.

Далее, изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих эффективную дозу соединения, отвечающего изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и подходящие эксципиенты. Эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы препарата и желательного режима его назначения.

В составе фармацевтических композиций, отвечающих изобретению и предназначенных для назначения через полость рта (в том числе под язык), подкожно, внутримышечно, внутривенно, для местного назначения, внутритрахейного назначения, назначения через нос, кожный покров или прямую кишку активные вещества приведенной выше формулы I или их соли в случае необходимости можно назначать животным или людям в составе рецептурных форм, а именно в смеси с обычными фармацевтическими носителями, с целью профилактики и лечения упомянутых выше заболеваний и расстройств. Подходящие для назначения рецептурные формы включают формы для назначения через полость рта, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы или растворы или же суспензии, принимаемые внутрь через полость рта, формы, помещаемые под язык, формы, предназначенные для вдыхательного, внутритрахейного назначения или для назначения через нос, формы для подкожного внутримышечного или внутривенного назначения, а также формы для назначения через прямую кишку. При местном назначении предлагаемые соединения можно использовать в составе кремов, мазей или лосьонов.

Для достижения желательного профилактического или терапевтического эффекта доза активного компонента может варьировать в пределах 0,01 - 50 мг на 1 кг массы тела в сутки.

Каждая единичная доза лекарства может содержать 0,1 - 1000 мг, предпочтительно 1 - 500 мг активных ингредиентов в сочетании с фармацевтическим носителем. Подобную единичную дозу можно назначать 1 - 5 раз в сутки, с тем чтобы ежесуточно назначаемая доза составляла 0,5 - 5000 мг, предпочтительно 1 - 2500 мг.

В случае приготовления твердой композици в виде таблеток главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гумиарабик и т.п. На таблетки можно нанести покрытие из сахарозы, из производного целлюлозы или их других подходящих веществ, а кроме того, их можно обрабатывать таким образом, чтобы продлить или замедлить действие активного ингредиента или же чтобы активный компонент выделялся постепенно в заранее заданном количестве.

Рецептурную форму в желатиновых капсулах готовят, смешивая активный ингредиент с разбавлением, после чего полученной смесью заполняют капсулы из мягкого или твердого желатина.

Рецептурная форма в виде микстуры или эликсира или же предназначенная для приема в виде капель может содержать активный ингредиент в сочетании с подслащивающей добавкой, предпочтительно некалорийного типа, антисептиками, такими как метилпарабен или пропилпарабен, а также с душистой добавкой и подходящим красителем.

Распускаемые в воде гранулы или порошки могут содержать активный ингредиент в смеси с добавками, обеспечивающими диспергирование и улучшающими смачивание, а также с добавками, стабилизирующими взвесь, такими как поливинилпирролидон, а также с добавками для подслащивания и улучшения вкусовых качеств.

Назначение через прямую кишку осуществляют с использованием свечей, приготовленных на связующих, плавящихся при температурах, которые имеют место в прямой кишке (шоколадное масло, полиэтиленгликоли).

Назначение в виде инъекций осуществляют с использованием водных суспензий, изотонических солевых растворов или стерильных растворов для инъекций, содержащих фармокологически совместимые добавки, обеспечивающие диспергирование и/или способствующие смачиванию, например, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активные вещества могут быть включены в рецептурную форму в виде микрокапсул в сочетании (в случае необходимости) с одной или более разновидностями носителей или добавок.

Кроме продуктов приведенной выше формулы I или одной из их фармацевтически приемлемых солей композиции, отвечающие изобретению, могут содержать и другие активные компоненты, такие как транквилизаторы или иные лекарства, которые могут оказаться полезными при лечении заболеваний и расстройств, упомянутых выше.

Таким образом, изобретение касается и фармакологических композиций, содержащих сочетание нескольких активных компонентов, один из которых представляет собой соединение, отвечающее изобретению, причем допускается, чтобы другой (или другие) компонент (компоненты) представлял собой бета-блокирующее соединение, кальциевый антагонист, диуретик, нестероидное противовоспалительное средство или транквилизатор.

В примерах приняты следующие обозначения: d - плотность, RT - комнатная температура, KHSO₄ - K₂SO₄ - водный раствор, 1 л которого содержит 16,6 г бисульфата калия и 33,3 г сульфата калия.

Температуры плавления, если не оговорено иное, найдены по данным измерений без рекристаллизации продукта.

Чистоту продуктов проверяли методами трехслойной хроматографии (TLC) или высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Продукты охарактеризованы также их спектрами ядерного магнитного резонанса (ЯМР), полученными при 200 МГц дейтерированном диметилсульфоксиде с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего критерия.

Удельное оптическое вращение измеряли при 22^oC; длина пути: 10 см, концентрация 1 г на 100 мл.

В расшифровке спектров ЯМР использованы следующие обозначения: с - синглет, с шир. - расширенный синглет, д - дублет, т - триплет, кв - кадруплет, квинт - квиниплет, скс - секстиплет, м - нерасшифр. сигналы или мультиплет.

Кроме того, im означает имидазол.

Пример 1.

Трифтороацетат (R, S)-2-н. бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4- циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-она.

A) 5-циклогексил-5-метилгидантоин.

Данное соединение получают по известной методике (J. Org. Chem., 1960, v. 25, p. 1920-1924).

Раствор 50 г циклогексилметилкетона в 400 мл 95-градусного спирта вводят на протяжении более чем 30 мин в раствор 29,4 г цианида натрия и 192 г карбоната аммония в 400 мл воды. Смесь нагревают при 55 - 60^oC в течение 4 ч, а затем выпаривают до половины ее объема под вакуумом и оставляют отстаиваться на ночь при +4^oC. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме над пентоксидом фосфора, с тем чтобы получить 65,5 г искомого гидантоина, который идентифицируют по спектрам инфракрасной (ИК) спектроскопии и ЯМР.

Т.пл. 220^oC.

B) (R,S)-2-амино-2-циклогексилпропионовая кислота.

Данное соединение также получают по известной методике (J. Org. Chem., 1960, v. 25, p. 1920-1924).

Смесь, содержащую 7 г гидантоина, полученного на предыдущей стадии, а также 28 г октагидрата гидроксида бария в 150 мл воды, нагревают в стальной трубке при 160^oC в течение 5 ч. Далее реакционную среду насыщают сухим льдом, образующееся нерастворимое вещество отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. Твердый остаток переводят в ацетон, отфильтровывают и обезвоживают с тем, чтобы получить 5,25 г искомой кислоты, которую идентифицируют по ИК и ЯМР спектрам. Продукт плавится при 350^oC с разложением.

C) Сложный этиловый эфир (R,S)-2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты.

Кислоту, полученную на предыдущей стадии и взятую в количестве 3 г, добавляют к 40 мл абсолютного спирта, насыщенного газообразным хлористым водородом, после чего эту смесь нагревают в условиях обратной перегонки в течение 20 ч при непрерывном перемешивании. Далее реакционную среду выпаривают в вакууме, а остаток переводят в смесь эфира с водой, которую регулируют до pH 9 добавлением насыщенного раствора бикорбаната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, а затем выпаривают в вакууме, с тем чтобы получить 2,1 г искомого сложного эфира в виде маслянистого вещества. Идентификацию осуществляют по ИК и ЯМР спектра.

D) Этилвалеримидат.

Данное соединение получают в виде гидрохлорида по известной методике (Macelvain - J. Amer. Chem. Soc., 1942, v. 64, p. 1825-1827). Указанное соединение высвобождают из его гидрохлорида проведением реакции с карбонатом калия, после чего проводят экстрагирование посредством дихлорметана.

E) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-он.

Сложный эфир, полученный на стадии C) и взятый в количестве 2 г, а также 2,35 г этилвалеримидата смешивают с 6 мл ксилола, куда добавляют также 6 капель уксусной кислоты, после чего реакционную среду нагревают в условиях обратной перегонки в течение 6 ч. Далее смесь концентрируют в вакууме и подвергают остаток хроматорграфированию на тонкодисперсном силикагеле с использованием в качестве вымывающей жидкости смесь хлороформа, метанола и уксусной кислоты (при их объемном соотношении 95 : 9 : 3). Фракции, содержащие искомый продукт объединяют вместе, а затем выполняют в вакууме. Остаток переводят в смесь этилацетата с водой, регулируемую до pH 9 добавлением раствора гидроксида натрия. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, после чего выпаривают досуха. Искомый продукт получают в виде густого маслянистого вещества, отверждающегося до состояния аморфного твердого вещества.

Масса продукта 1,56 мг.

Данные ИК-спектроскопии (хлороформ); 1720 см^-1 : C-O, 1640 см^-1 : C-N, Спектр ЯМР: соответствующий.

F) 4-бромометил-2'-трет.бутоксикарбонилбифенил.

Данное соединение получают по методике, описанной в Европейской патентной заявке N 324377.

G) (R, S)-2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2'-трет.бутилкарбонилбифенил-4-мл)метил]-2-имидазолин-5-он.

Имидозолинон, полученный на предыдущей стадии и взятый в количестве 1,5 г, растворяют в 20 мл диметилформамида, туда же добавляют 250 мг гидрида натрия в виде 80%-ной дисперсии в масле. После 20-минутного перемешивания вводят 2,48 г соединения, полученного на стадии F), после чего реакционной среде дают отстояться в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный продукт переводят в смесь этилацетата с водой. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, а затем концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографированию на кремнеземе с использованием в качестве вымывающей жидкости смеси этилацетата с толуолом (при их объемном соотношении 1 : 4), с тем чтобы получить 1,8 г искомого продукта в виде белого воскоподобного вещества.

Данные ИК спектроскопии (хлороформ): 1710 - 1730 см^-1 : группа C-O сложного эфира и имидазолинона; 1630 см^-1 : C-N.

H) Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-она.

Соединение, полученное на предыдущей стадии и взятое в количестве 1,5 г, перемешивают в течение 40 мин со смесью 7 мл трифтороуксусной кислоты и 7 мл дихлорметана. Далее реакционную среду концентрируют в вакууме и переводят в эфир, с тем чтобы получить белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают эфиром и обезвоживают в вакууме.

Масса продукта 1,40 г.

Т.пл. 171^oC.

MH⁺ (мас-спектр.): 447.

Данное ЯМР: 7,10 - 7,70 млн^-1 : м (8 атомов H, ароматич.); 4,45 млн^-1 : c : 2H : N-CH₂-C₆H₄-; 1,25 млн^-1 : с : CH₃ на позиции 4.

Пример 2.

Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-циклогексил-метил-4-метил-2-имидазолин-5-она.

По методике, описанной в примере 1, из циклогексилметилкетона получают следующие соединения.

A) 5-Циклогексилметил-5-метилгидантон.

Т.пл. 205 - 206^oC.

B) (R,S)-2-амино-3-циклогексил-2-метилпропионовая кислота.

Идентификацию осуществляют по ее ИК и ЯМР спектрам.

C) Сложный эфир (R,S)-2-амино-3-циклогексил-2-метилпропионовой кислоты.

Идентификацию осуществляют по его ИК и ЯМР спектрам.

D) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексилметил-4-метил-2-итидазолин-5-он.

Данный продукт получают в виде постепенно отверждающего маслянистого вещества и идентифицируют методами ИК и ЯМР.

Данные ИК спектроскопии (хлороформ): 1720 см^-1 : группа C-O имидазолинона, 1630 см^-1 : C-N.

E) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексилметил-4-метил-1- (2'-трет.бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он.

Данный продукт получают посредством обработки соединения со стадии D) 4-бромометил-2'-трет. бутоксикарбонилбифенилом в присутствии гидрида натрия. После хроматографической очистки продукт представляет собой маслянистое вещество, кристаллизирующееся при выдерживании его в холодильнике.

Выход: 51%.

Т.пл. 73 - 75^oC.

Данные ИК спектроскопии (KBr): 1700 - 1730 см^-1 : группа C-O имидазолинона и сложного эфира, 1630 см^-1 : C-N.

F) Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-циклогексилметил-4-метил-2-имидазолин-5-она.

Выход: 90%.

Т.пл. 143 - 146^oC.

Данные ЯМР: 7,20 - 7,80 млн^-1 : 8H : ароматич. протоны; 4,85 млн^-1 : м: 2H : N-CH₂-C₆H₄-; 2,70 млн^-1 : т: 3H : -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃; 1,80 - 0,85 млн^-1 : м: 20H: 4-метил-4-циклогексилметил -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃; 0,80 млн^-1 : т: 3H : -CH₂-CH₂-CH₂CH₃.

Пример 3.

Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-циклогексил-4-этил-2-имидазолин-5-она.

A) Гемиоксалат (R,S)-2-амино-2-циклогексилбутиронитрила.

В раствор 1,03 г цианида натрия в 6 мл воды последовательно вводят 1,18 г хлорида аммония и 1,5 мл 32%-ного водного раствора аммиака, а затем через 15 мин 2,8 г циклогексилэтилкетона в 5 мл метанола, после чего реакционную смесь нагревают при 60^oC в течение 6 ч. Далее смесь охлаждают и подвергают 4-кратной экстракции дихлорметаном. Экстракты обезвоживают, а затем выпаривают в вакууме. Остаток переводят в ацетон (30 мл) и туда же по каплям добавляют 1,1 г дигидрата щавелевой кислоты в 10 мл ацетона. Спустя 15 мин образовавшейся осадок отфильтровывают, промывают сначала ацетоном, а затем эфиром и высушивают в вакууме, с тем чтобы получить 2,87 г продукта, который при 120^oC становится тестообразным. Идентификация осуществлена методами ИК и ЯРМ.

Данные ИК спектроскопии для свободного основания: 2220 см^-1:C[]_DN.

B) (R,S)-2-амино-2-циклогексилбутирамид.

В течение свыше 30 мин к 6 мл чистой серной кислоты добавляют 2,84 г нитрила, полученного на стадии A). Полученную смесь нагревают при 85^oC в течение 1 ч, а затем при 100^oC в течение 30 мин. По охлаждении реакционной смеси ее по каплям вводят в 32%-ный водный раствор аммиака со льдом, взятый в количестве 20 мл. Эту смесь экстрагируют хлороформом, после чего экстракт обезвоживают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, с тем чтобы получить 2,5 г искомого продукта в виде воскоподобного вещества. Идентификация осуществлена методами ИК и ЯРМ.

C) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексил-4-этил-2-имидазолин-5-он.

В 30 мл тетрагидрофурана растворяют 2,45 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Затем добавляют 1,84 мл триэтиламина, а еще через 25 мин - раствор 1,73 мл валероилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана. После 2-часового перемешивания добавляют 3,57 гидроксида калия в виде гранул, затем 4 мл воды, а затем 10 мл метанола, после чего смесь нагревают в условиях обратной перегонки в течение 3 ч. По охлаждении смеси добавляют к ней 6 г хлорида аммония и далее реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема с последующим экстрагированием этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, после чего концентрируют в вакууме. Остаток переводят в 10 мл гексана и оставляют отстаиваться при 0^oC в течение 4 ч. О