Аминопроизводные тиазола или их стереоизомеры или их аддитивные соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении кортикотропного гормона (crf)

Аминопроизводные тиазола или их стереоизомеры или их аддитивные соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении кортикотропного гормона (crf)

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих активностью в отношении кортикотропного гормона (CRF). Сущность изобретения: аминопроизводные тиазола формулы I где R₁ - H или C₁ - C₅-алкил; R₂ - радикал формулы A, B или C: R₃ - C₁ - C₅-алкил, гидрокси C₁ - C₅-алкил, тетрагидропиран-2 илоксиалкил или C₃ - C₁₁-ацилоксиалкил, R₄ - C₃ - C₆-циклоалкил, гидрокси C₁ - C₅-алкил, C₂ - C₁₀-алкоксиалкил, C₄ - C₁₁-циклоалкилоксиалкил, гидроксиалкил оксиалкил C₂ - C₁₀, алкоксиалкилокси алкил C₃ - C₁₂, ацилоксиалкил C₃ - C₁₁ или алкилтиоалкил C₂ - C₁₀, R₅ - C₃ - C₆-циклоалкил, фенил, возможно замещенный, тиенил, пиридил или радикал формулы (D) где R₆ - R₁₄ - значения, указанные в п.1 формулы. Раскрыты способы получения соединений 1 и фармкомпозиция на их основе. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к разветвленным аминопроизводным тиазола, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Известно большое число производных 2-аминотиазола. В европейской заявке на патент 0462264 описываются производные 2-аминотиазола, третичная аминогруппа в положении 2 которых содержит два заместителя, причем каждый имеет по крайне мере один гетероатом. Эти соединения являются антагонистами ФАТ-ацетера и находят свое применение при лечении астмы, некоторых аллергических или воспалительный состояний, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии и различных почечных патологий или в качестве противозачаточных средств. В заявке на патент Великобритании 2022285 описываются соединения, обладающие активностью регулирования иммунного ответа и проявляющие противовоспалительные свойства. Речь идет о производных тиазола, замещенных в положении 2 вторичными аминогруппами.

Некоторые гетероциклические производные 2-ациламинотиазола описаны в европейской заявке на патент 0432040. Эти соединения являются антагонистами холецистокинина и гастрина. Также известны производные 2-амино-4,5-дифенилтиазола, обладающие противовоспалительными свойствами (заявка на патент Японии 0175475). Также известны производные 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-тиазола, пригодные в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения производных 2,2-диарил-хромено-тиазола (европейская заявка на патент 0205069). Производные 2-(N-метил-N-бензиламино)-тиазола также описываются в J. Chem. Soc. Perkin, Jrans 1, (1984), 2, c. 147-153, и в J. Chem. Soc. Perkin, Jrans., 1, (1983), 2, c. 341-347.

В европейской заявке на патент 0283390 описываются, среди других производных тиазола, производные 2-{N-алкил-N-пиридилалкиламино]-тиазола формулы Эти производные, аминогруппа в положении 2 которых замещена неразветвленными пиридилалкильным радикалом, наделены интересными фармакологическими свойствами и в частности обладают стимулирующей холинергическую центральную трансмиссию активностью. Следовательно их можно использовать в качестве агонистов мускариновых рецепторов и они находят свое применение при лечении расстройств памяти и старческого слабоумия.

Соединения настоящего изобретения отличаются от других производных 2-аминотиазола, описанных в литературе, своей оригинальной структурой и своими новыми фармакологическими свойствами. Речь идет о производных 2-амино-тиазола, аминогруппа в положении 2 которых представляет собой третичную аминогруппу, содержащую разветвленный алкильный или аралкильный заместитель.

Эта особая структура придает продуктам очень интенсивные фармакологические свойства. Соединения предлагаемого изобретения в очень незначительных концентрациях - ниже 10 мкмоль - смещают связь ¹²⁵1 - CR F со специфическими рецепторами, присутствующими в мембранах головного мозга людей и/или мыши. Соединения согласно изобретению, следовательно, моделируют эффекты CRF, пептида, последовательность которого из 41 аминокислоты была охарактеризована VALE и др. в 1981 г. CRF представляет собой основной эндогенный фактор, принимающий участие в регуляции оси гипоталамо-гипофизо-надпочечников (выделение адренокортикотропного гормона: ACTH) и ее патологий, а также в депрессивных синдромах, которые проистекают от этого. CRF также вызывает выделение -эндорфина, -липотропина и кортикостерона. Его специфическая локализация в относящихся к лимбу зонах головного мозга, а также в locus ceruleus (голубое место варолиева моста головного мозга), имеет следствием то, что этот пептид играет значительную роль в ответах в виде реакций на стресс. Многочисленные эксперименты на животных показали, что центральное введение CRF вызывает разнообразные анксиогенные эффекты, такие как изменение поведения вообще: например, неофобия, снижение половой восприимчивости, медленное уменьшение потребления пищи и времени сна у крысы. Интрацеребровентрикулярная инъекция CRF также повышает возбуждение норадренергических нейронов, которое у животного ассоциируется часто с состоянием беспокойства. В случае крысы, центральное или периферическое введение CRF вызывает изменение опорожнения желудка, транзит через кишечник, выделения фекалий, кислотой секреции, также как эффектов напряжений.

Специфическое участие CRF в этих эффектах демонстрируется путем применения пептидного антагониста, alpha - helical CRF (9 - 41), или специфических антител (RIVIER J, и др., 1984), что позволяет для этого пептида предполагать роль, которую он играет в появлении эндокринных расстройств и нарушений поведения, связанных со стрессом.

Повторяющееся введение CRF человеку вызывает реакции, которые подобны таковым, описываемым во время депрессии, например, как повышение эмоциональности и активности симпатической нервной системы, снижение полового влечения и появление нарушений аппетита. Более того, применение к человеку теста стимулирования оси HPA за счет CRF представляет собой дополнительный диагностический метод (chrOUSOS G. P. и др., 1984), который хорошо демонстрирует участие CRF в многочисленных патологиях, таких как депрессия, нервная анорексия и алкоголизм. Также важно отметить три возможных последствия состояний хронического стресса, которые представляют собой иммунодепрессию, расстройства в отношении плодовитости, такие как возникновение диабета.

Соединения согласно изобретению, следовательно, находят свое применение при лечении заболеваний, связанных со стрессом, и обычно при лечении всех патологий, в которых принимает участие CRF, таких как, например, психиатрические расстройства, беспокойство, анорексия, расстройства половой активности и в отношении плодовитости, иммунодепрессия, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые расстройства или другие нарушения.

Продукты изобретения обладают также некоторыми интересными физико-химическими характеристиками. Речь идет о растворимых в растворителях продуктах или обычно о растворах, используемых в терапии для введения орально или парентерально действующих начал.

Более конкретно, предметом настоящего изобретения является соединения формулы I в которой R₁ - атом водорода или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; R₂ - радикал формулы A (в которой R₆ - гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами и R₇ и R₈, одинаковые или разные, обозначают, каждый атом водорода, атом галогена или гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами, трифторметил, алкоксильный радикал с C₁-C₅-атомами или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами); радикал формулы B (в которой R₉ и R₁₀, одинаковые или разные, обозначают, каждый атом водорода, атом галогена, алкильный радикал с атомами или алкоксильный радикал с атомами); или радикал формулы C (в которой R₁₁, R₁₂, R₁₃, одинаковые или разные, обозначают каждый атом водорода, атом галогена, трифторметил, алкоксильный радикал с C₁-C₅-атомами или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами); R₃ обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами; тетрагидропиран-2-ил-оксиалкильный радикал, алкильный радикал которого содержит C₁-C₅-атомов; алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами; R₄ обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами, алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, циклоалкилоксиалкильный радикал с C₄-C₁₁-атомами, гидроксиалкилоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, алкоксиалкилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₂-атомами, ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами или алкилтиоалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами; и R₅ обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал ( в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами) или радикал формулы D (в которой R₁₄ обозначает карбоксильный радикал, карбоксиалкильный радикал с C₂-C₆-атомами, алкоксикарбонильный радикал с C₂-C₆-атомами, ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами, алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, аралкоксиалкильный радикал с C₈-C₁₆-атомами (в случае необходимости замещенный в ароматическом цикле одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами c С₁ - C₃-атомами или трифторметильными радикалами), моногалогенированный алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; гидроксиалкильный радикал, линейный или разветвленный, с C₁-C₅-атомами; радикал формулы E или сульфоксиалкильный радикал c C₁ - C₅-атомами); 3-гидроксиалкилпридин-6-ильный или 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал (алкильные радикалы которых содержат C₁-C₅-атомов); при условии однако, что, когда R₃ обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами, R₄ обозначает циклоалкильный радикал, и R₅ обозначает либо циклоалкильный радикал, либо фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с атомами, алкильными радикалами с C₁-C-атомами или трифторметильными радикалами), R₂ не обозначает радикала формулы (C); их стереоизомеры и их соли присоединения.

Среди предпочтительных соединений изобретения следует назвать соединения формулы (I') в которой R₁₁ - атом галогена, а R₁₂ и R₁₃ имеют указанное для формулы (I) значение; R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; и R₁₄ имеет указанное для формулы (I) значение; их стереоизомеры и их соли присоединения.

Другая группа предпочтительных соединений изобретения отвечает формуле I" d которой R₃, R₄, R₅, R₉ и R₁₀ имеют указанное для формулы (I) значение; включая их стереоизомеры и их соли присоединения.

Из предпочтительных соединений изобретения также нужно назвать соединения формулы I'''.

в которой R₇ обозначает атом галогена или алкоксил с C₁-C₅-атомами; R₆ и R₈ имеют указанное для формулы (I) значение; R₃ обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; и R₄ и R₅ имеют указанное для формулы (I) значение; их стереоизомеры и их соли присоединения.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой - R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; R₂ - обозначает радикал формулы (A) или радикал формулы (B); R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; и R₅ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами); их стереоизомеры и их соли присоединения.

Также особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой - R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал C₁-C₅-атомами; R₂ - радикал формулы (C); R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; R₅ - радикал формулы (D), 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал или 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал; их стереоизомеры и их соли присоединения.

Соединения формулы (I), в которой - R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-5 C-атомами; R₂ - радикал формулы (C); R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; R₄ - гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами, алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, циклоалкилоксиалкильный радикал с C₄-C₁₁-атомами, гидроксиалкилоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, алкоксиалкилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₂-атомами, ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами или алкилтиоалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами; и R₅ обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами).

их стереоизомеры и их соли присоединения также являются особенно предпочтительными соединениями изобретения.

Также преимущественно предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-5 C-атомами; R₂ - радикал формулы (C); R₃ - гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами; тетрагидропиран-2-ил-оксиалкильный радикал, алкильная часть которого содержит C₁-C₅-атомов; алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами или ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами; R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; и R₅ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами); их стереоизомеры и их соли присоединения.

Под термином "алкильный радикал" понимают алкильные радикалы с C₁-C₅-атомами, линейные или разветвленные. Этот термин также охватывает алкильные радикалы, замещенные другими радикалами, такие как гидроксиалкил, и т.д.

Под термином "аралкил" понимают радикал формулы в которой n может принимать значения, доходящие до 0 - 4.

Из предпочтительных соединений изобретения можно назвать следующие соединения: 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4- (метоксикарбонил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-5-{ N-[ -циклопропил-4-(гидроксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -циклопропил-4- (этоксикарбонил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -ацетоксиметил)- бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -циклопропил-4- (ацетоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4- _иодметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -(метоксиметил)- бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -(этоксиметил)- бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4- (1-гидрокси-1-этил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(гидроксиэтилоксиметил) бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метоксиэтилоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4,5-трихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4-(метоксиэтил)бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-метил-4-хлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-хлор-4-метилфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; (R)-4-(2-хлор-4-метилоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол; (S)-4-(2-хлор-4-метилоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-диметоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-метокси-4-метилфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-метил-4-метоксифенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-циклопропилметил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метилтиометил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метилтиометил)-4-фторбензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-метил-4-метокси-5-хлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метоксиметил)-(4-фторбензил)]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4,5-трихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)(4-фторбензил)] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-метил-4-метокси-5-хлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)(4-фторбензил)]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-4-фторбензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метилтиометил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-(1-циклопропил-2- метокси-1-этил)-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(циклопропилметоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; (R)-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол; (S)-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метоксиметил)-тиен-2-ил-метил]-N-пропиламино}-тиазол; 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)тиен-2-ил-метил] -N-пропиламино}-тиазол; 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил)-4-гидроксиметилпирид-6-ил-метил]-N-пропиламино}-тиазол.

Все эти соединения могут быть в форме солей.

Соединения изобретения в свободной форме обычно обладают основными свойствами, однако есть некоторые, которые имеют кислотные свойства, и это в зависимости от заместителей.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) с кислотами или основаниями (когда это возможно) представляют собой предпочтительно соли, однако соли, из которых можно выделять соединения формулы (I), особенно при их очистке или получении чистых изомеров, также составляют предмет изобретения.

Из фармацевтически приемлемых кислот для получения солей присоединения с соединениями формулы (I) можно назвать соляную, фосфорную, лимонную, щавелевую, серную, аскорбиновую, винную, малеиновую, миндалевую, метансульфоновую, молочную, глюконовую, глутаровую, сукцинилсульфоновую, гидроксипропансульфоновую кислоты и т.д.

Из фармацевтически приемлемых оснований для получения солей присоединения с соединениями формулы (I), когда они обладают кислотными свойствами, можно назвать гидроксид натрия, калия, аммония и т.д.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что альфа-галогенированное, предпочтительно альфа-бромированное, карбонильное производное формулы (II) в которой R₁ имеет указанное для формулы (I) значение; R_2a обозначает радикал формулы (A_a) (в которой R_6a обозначает атом брома или йода; и R_7a и R_8a, одинаковые или разные, обозначают каждый атом водорода или атом галогена); радикал формулы (B) или радикал формулы (C), причем радикал (B) и (C) имеют указанное для формулы (I) значения; и Гал обозначает атом галогена, предпочтительно бром; вводят во взаимодействие либо с тиомочевиной формулы Ша в которой R_3a обозначает алкильный радикал с C₁ -C₅ атомами; R_4a обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆ атомами или радикал формулы F - AIk - O - Protec A (в которой "AIk" обозначает алкильный радикал с C₁ -C₅-атомами и Protec A обозначает защитную группу, удаляемую путем кислотного гидролиза, такую как тетрагидропиран-2-ильный радикал), алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀- атомами или алкилтиоалкильный радикал с C₂- C₁₀- атомами; R_5a обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁ - C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами), 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал, 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал или радикал формулы (Д), в которой R₁₄ обозначает гидроксиалкильный алкильный радикал с C₂-C₅-атомами, для получения соединений формулы 1а: в которой R₁ имеет указанное для формулы (I) значение; R_2а имеет указанное для формулы (II) значение; и R_3а, R_4а и R_5а имеют указанное для формулы (IIIa) значение; либо с тиомочевиной формулы IIIb в которой R_4a и R_5а имеют указанные для формулы (IIIa) значения, с целью получения соединений формулы IV: в которой R₁ имеет указанное для формулы (I) значение; R_2а имеет указанное для формулы (II) значение; и - R_4а и R_5а имеют указанные для формулы (IIIa) значения, которые вводят во взаимодействие с галогенидом формулы V: Гал - R_3б в которой "Гал" обозначает атом галогена и R_3б обозначает алкильный радикал с C₁ - C₅ атомами или радикал формулы (F), с целью получения соединений формулы Iб в которой R₁ имеет указанное для формулы (I) значение; R_2а - указанное для формулы (II) значение; R_4а и R_5a - указанные для формулы (IIIa) значения; и R_3б - указанное для формулы (V) значение; и затем осуществляют одну из следующих стадий (а) - (г): (а): соединения формул (Ia) и (Ib), в которых R_2a обозначает радикал формулы (Aa), подвергают: либо воздействию трет. -бутиллития и диоксида углерода и затем восстановлению для получения соединений формулы (I), в которой R₂ обозначает радикал формулы (A), заместитель R₆ и в случае необходимости заместители R₇ и/или R₈ которого обозначают гидроксиметильный радикал; либо воздействию трет.-бутиллития и алифатического альдегида с C₂-C₅-атомами для получения соединений формулы (I), в которой R₂ обозначает радикал формулы (A), заместитель R₆ и в случае необходимости заместители R₇ и/или R₈ которого обозначают линейный или разветвленный гидроксиалкильный радикал с C₂ - C₅-атомами; (б): или либо соединения формул (Ia) и (Ib), в которых R_5a обозначает 4-бромфенильный радикал, подвергают или воздействию литиевых соединений, как например, трет.-бутиллитий, в соответствующем растворителе, являющемся простым эфиром, и диоксида углерода для получения соединений формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-карбоксифенильный радикал, из которых затем: путем этерификации до сложных эфиров получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(алкоксикарбонил)-фенильный радикал; путем восстановления получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(гидроксиметил)-фенильный радикал; путем восстановления и последующей этерификации до сложных эфиров получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(ацилоксиметил)-фенильный радикал; путем восстановления и последующего воздействия алкилгалогенида или аралкилгалогенида получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(алкоксиметил)-фенильный радикал или 4-(аралкоксиметил)-фенильный радикал; путем восстановления и последующего воздействия хлорсульфоновой кислоты получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(сульфоксиметил)фенильный радикал; путем восстановления, воздействия 3-хлорметилбензоилхлорида, затем N-метилпиперазина получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает радикал формулы (D) и R₁₄ обозначает радикал формулы (E); путем восстановления, затем воздействия галогена, получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(галогенметил)-фенильный радикал; или воздействию трет.-бутиллития и воздействию алифатического альдегида для получения соединений формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(втор.-гидроксиалкил)фенильный радикал; или воздействию алифатического кетона для получения соединений формулы (1), в которой R₅ обозначает 4-(трет.-гидроксиалкил)-фенильный радикал; либо соединения формул (1а) и (1б), в которых R_5a обозначает радикал формулы (Д), в которой R₁₄ обозначает гидроксиалкильный радикал с C₂-C₅-атомами, подвергают: этерификации до сложных эфиров для получения соединений формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(ацилоксиалкил)фенильный радикал; алкилированию для получения соединений формулы (1), в которой R₅ обозначает 4-(алкоксиалкил)фенильный радикал или 4-(аралкоксиалкил)-фенильный радикал; воздействию хлорсульфоновой кислоты для получения соединений формулы (1), в которой R₅ обозначает 4-(сульфоксиалкил)-фенильный радикал; воздействию галогена для получения соединений формулы (1) в которой R₅ обозначает 4-(галогеналкил)-фенильный радикал; (в): или из соединений формул (Iа) и (Iб), в которых R_4a обозначает радикал формулы (F), удаляют защитные группы для получения соединений формулы (I), в которой R₄ обозначает гидроксиалкильный радикал, из которых затем: путем этерификации до сложных эфиров получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает ацилоксиалкильный радикал; путем алкилирования получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает алкоксиалкильный или циклоалкилоксиалкильный радикал; путем алкилирования с помощью галогенированных алифатических спиртов с защитными группами, затем путем удаления защитных групп, получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает гидроксиалкилоксиалкильный радикал; путем алкилирования с помощью алифатических галогенированных спиртов с защитными группами, затем путем удаления защитных групп и последующего алкилирования, получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает алкоксиалкилоксиалкильный радикал; (г): или продукты формулы (Iб), в которой R_3б обозначает радикал формулы (F), путем кислотного гидролиза освобождают от защитных групп для получения соединений формулы (I), в которой R₃ обозначает гидроксиалкильный радикал, из которых затем получают путем алкилирования или этерификации до сложных эфиров соединения формулы (I), в которой R₃ обозначает соответственно алкоксиалкильный радикал или ацилоксиалкильный радикал; и, в случае необходимости, соединения формулы (I), затем разделяют на их возможные стереоизомеры и/или превращают в соответствующие соли.

Производные формулы (II) могут быть получены из соответствующих негалогенированных кетонов формулы R_2a-CO-CH₂-R₁ либо путем воздействия брома в соответствующем органическом растворителе, таком, как уксусная кислота, тетрахлорид углерода или диэтиловый эфир, либо путем воздействия четвертичных трибромидов аммония согласно способу, описанному в Bull. Chem. Soc. Japan (1987), 60, с.1159-1160 и с.2667-2668, или еще путем воздействия бромида меди-/П/ в органическом растворителе, таком как смесь хлороформа с этилацетатом (y/ Org. Chem.(1964). 29, с. 3451-3461).

Кетоны формулы R_2a-CO-CH₂-R₁ обычно представляют собой известные и имеющиеся в продаже продукты. Эти соединения можно получать путем реакции Фриделя-Крафтса между соединением формулы R_2aH и ацилгалогенидом формулы R₁CH ₂CO Гал (в которой Гал обозначает атом галогена), предпочтительно ацилхлоридом формулы R₁CH COCl, в присутствии кислоты Льюиса.

Соединения формулы (II), в которой R_2a обозначает радикал формулы (C), замещенный в положении 2 и положении 4 атомом галогена, и R₁ обозначает метильный радикал, могут быть получены из галогенированных производных бензола и особенно 1,3-дигалогенированных бензолов и алкоксифенилов, с которыми вводят во взаимодействие 2-бром-пропионилбромид в присутствии хлорида алюминия.

Соединения формул (II), в которой R_2a обозначает 2,6-дигалогенпирид-3-ильный радикал, получают либо из соответствующих 2,6-дигалогенированных производных 3-формилпиридина, с которыми вводят во взаимодействие алифатические магнийорганические соединения, для получения вторичных спиртов, замещенных в положении 1 2,6-дигалогенпирид-3-ильными радикалами, которые затем подвергают окислению для получения соответствующих кетонов.

Эти последние соединения затем, согласно вышеуказанным методам, превращают в бромкетоны формулы (II).

Соединения формулы (II), в которой R_2a обозначает 2,4-диалкилпирид-5-ильный радикал, получают из производных 2,4-диалкил-5-цианопиридина, с которыми вводят во взаимодействие магнийорганические производные. Таким образом получают (2,4-диалки-пирид-5-ил)-алкил-кетоны, которые превращают в альфа-бромированные карбонилированные производные формулы (II)/ Соединения формул (IIIa) и (IIIб) получают из соединений формулы VI: в которой R_3c имеет такое же значение, что и в формуле (IIIa), или обозначает атом водорода; R_4a имеет значение R_4a в формуле (IIIa); R_5б имеет значение R_5б в формуле (IIIa) или обозначает 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал, 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал или 4-гидроксиалкилфенильный радикал, в которых водород спиртовой функции заменен защитной группой, удаляемой в основной или кислой среде и -L обозначает фенильный радикал или трет.-бутильный радикал; либо путем обработки основанием, используя предпочтительно гидроксид натрия, либо путем кислотной обработки, используя предпочтительно соляную кислоту.

Когда L обозначает фенильный радикал, обработка неорганической кислотой особенно применима тогда, когда R_5б представляет собой пиридильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами, алкильными радикалами или трифторметильными радикалами.

Обработку основанием осуществляют тогда, когда R_4a обозначает циклоалкильную группу, например, циклопропил, или когда R_4a обозначает радикал формул (F). Также обработку основанием осуществляют тогда, когда R_5б обозначает либо 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал, либо 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал, либо 4-гидроксиалкилфенильный радикал, водород спиртовой функции которого заменен защитной группой, удаляемой в основной или кислотной среде, в зависимости от случая.

Когда L обозначает трет.-бутильный радикал, производные тиомочевины формул (IIIa) и (IIIб) получают из соединений формулы (VI), путем воздействия сильной кислоты, например, концентрированной соляной кислоты, при 10 -100^oC.

Когда R_4а обозначает радикал формулы (F), соединения формул (IIIa) и (IIIб) получают из соединений формулы (VI), в которой R_4б обозначает гидроксиалкильный радикал. Сначала осуществляют защиту гидроксиалкильного радикала с помощью защитной группы, удаляемой путем кислотного гидролиза, и затем таким образом полученные соединения подвергают обработке основанием для получения соединений формул (IIIa) и (IIIб).

Соединения формулы (VI) получают путем введения во взаимодействие бензоилизотиоцианата или пивалоилизотиоцианата с аминами формулы VII: в которой R_3c, R_4a, и R_5б имеют указанное для формулы (VI) значение.

Амины формулы (VII), когда речь идет о вторичных аминах, могут быть получены классическими методами.

Согласно первому методу, когда R_3c обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами, осуществляют алкилирование соответствующего первичного амина формулы (VIIa): с помощью алкилгалогенида с C₁-C₅ атомами, предпочтительно при нагревании, в присутствии соли щелочного металла, в полярном органическом растворителя, например, как диметилформамид.

Согласно другому методу алкилирования, амины формулы (VIIa) подвергают воздействию галоидангидрида или ангидрида кислоты в органическом растворителе, выбираемом среди галогенированных углеводородов, таком, как метиленхлорид, в присутствии акцептора протонов, предпочтительно триэтиламина. Получающийся в результате этой реакции амид затем восстанавливают гидридами (ALLiH₄ или другие) в органических растворителях типа простого эфира.

Оба вышеуказанных метода предпочтительно используют для получения соединений формулы (VII) в виде чистых энантиомеров.

Следующий метод получения соединений формулы (VII) состоит в конденсации первичного амина формулы R_3aNH₂ (в которой R_3a имеет такое же значение, xто и в формуле (IIIa)) с кетоном в дегидратирующей среде при получении соответствующего имина, который затем восстанавливают классическим путем с помощью гидрида металла, предпочтительно боргидрида натрия, или с помощью водорода в присутствии соответствующего катализатора. Во время реакции первичного амина формулы R_3aNH₂ с кетоном в дегидратирующей среде используют предпочтительно либо хлорид титана - /IV/ (TiCl₄), либо катализ с помощью пара-толуолсульфокислоты.

Амины формулы (VII), когда R_3c обозначает алкильный радикал с C₁-C₅ атомами, получают предпочтительно