Производное сахарина или его фармацевтически приемлемая соль, способ его получения, производные сахарина, ингибирующие активность протеолитических ферментов, фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора протеолитического фермента

Производное сахарина или его фармацевтически приемлемая соль, способ его получения, производные сахарина, ингибирующие активность протеолитических ферментов, фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора протеолитического фермента

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, ингибирующих ферментативную активность протеолитических ферментов. Сущность изобретения: производное сахарина формулы I: где R₁ - H или низший алкил; R₂ - водород, низшая алкоксигруппа, гидроксил, гидрокси(низшая)алкоксигруппа, фенил(низший)алкоксикарбонил(низшая)алкоксигруппа; X - H, галоид, низший алкил, фенил, фенил (низший) алкил, фенилкарбонил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, B=N, B=N - (низший) алкил, фенилоксигруппа, где B=N - 1-пиперидинил или 4-морфолинил; Y - -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-, -chr-O-, -(CH₂)_m-N(R')-, -C(R')=C(R')-O-, -C(R')= C(R')-N(R')-, -C(=O)-C(R")=C(R")-, -C(Z')=C(Z')-, -C(Z')=C(Z')-O-, -C(Z')=C(Z')-S-, -C(Z')=C(Z')-N(R')-, -N(Z")-C(Z")=N- или -N=C(Z")-N(Z")-, где m = 1, 2, 3, или 4, R, R', R", Z' и Z" имеют значения, указанные в п. 1. Предложен также способ получения соединений формулы I и фармацевтическая композиция на их основе, ингибирующая активность протеолитических ферментов. 4 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к производным сахарина, ингибирующим ферментативную активность протеолитических ферментов, способам получения таких производных, способу их применения в лечении заболеваний, связанных с перерождением тканей, и к их фармацевтическим композициям.

Ингибиторы протеолитических ферментов применимы в лечении тех заболеваний, в которых существенным элементом является протеолиз. Серин-протеазы образуют группу наиболее широко распространенных протеолитических ферментов. Отдельные серин-протеазы характеризуют как химотрепсинподобные или эластазоподобные, в зависимости от специфичности субстрата, на который они направлены. Химотрипсин и химотрипсиноподобные ферменты обычно расщепляют пептидную связь в белке по центру, в котором аминокислота со стороны карбонила представлена Trp, Tyr, Phe, Met, Leu или иной аминокислотой, содержащей ароматическую или большую алкильную боковую цепь. Эластаза и эластазоподобные ферменты обычно расщепляют пептидную связь по сайту, в котором аминокислотный остаток на карбонильной стороне связи представлен Ala, Val, Ser, Leu или иной небольшой аминокислотой. Как химотрипсиноподобные, так и эластозоподобные ферменты можно обнаружить в лейкоцитах, сосцевидных ячейках и панкреатической жидкости высших организмов, и кроме того секретируются многими типами бактерий, дрожжей и паразитов.

В PCT заявке WO 90/13549 (Dunlap и др.) раскрыт ряд 2-замещенных производных сахарина, применимых в качестве ингибиторов протеолитических ферментов.

Согласно настоящему изобретению дается соединение формулы I где R₁ представляет водород, галоид, низший алкил, перфтор (низший) алкил, перхлор (низший) алкил, низший алкенил, низший алкинил, циан, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, ди (низший алкил) аминогруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу, низший алкоксикарбонил или фенил и R₂ представляет один-три заместителя в любом или во всех 5-, 6- и 7-положении, выбранные из группы, в ключающей : водород, низший алкил, циклоалкил, амино (низший) алкил, (низший алкил) амино (низший) алкил, ди (низший алкил) амино-(низший) алкил, гидрокси (низший) алкил, (низшая алкоксигруппа) (низший) алкил, перфтор (низший) алкил, перхлор (низший) алкил, формил, циан, карбоксил, аминокарбонил, R-оксикарбонил, B = N 1-(низший) алкил-2-пирролил, низшую алкилсуфониламиногруппу, нитрогруппу, гидроксил, R-карбонилоксигруппу, низшую алкоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, перфтор (низшую) алкилсульфониламиногруппу, перхлор (низшую) алкилсульфониламиногруппу, B = N -(низшую) алкоксигруппу, гидрокси (низшую)-алкоксигруппу, полигидрокси (низшую) алкоксигруппу или их кетали или ацетали, (низшую алкокси) (низшую) алкоксигруппу, поли (низшую алкокси) (низшую) алкоксигруппу, гидрокси/поли(низший) алкилен/оксигруппу, (низшую алкокси) поли (низший)-алкиленоксигруппу, B = N-карбонилоксигруппу, карбокси (низшую) алкоксигруппу, R-оксикарбонил (низшую) алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, ди (низший) алкилсульфонилоксигруппу, R-тиогруппу, R-сульфинил, R-сульфонил, перфтор (низший) алкилсульфонил, перхлор (низший) алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкиламиносульфонил, ди (низший) алкиламиносульфонил и галоид, где R представляет низший алкил, фенил или фенил (низший) алкил, причем фенил имеет один-три заместителя, выбранные из группы, включающей: низший алкил, B = N -карбонил, B = N, низшую алкоксигруппу, B = N -(низшую)-алкоксигруппу и галоид.

B = N представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу ди(низший)алкиламиногруппу, карбокси(низший)алкиламиногруппу, 1-пирролидин, 1-пиперидинил, 1-азетидинил, 4-морфолнил, 1-пиперазинил, 4-(низший) алкил-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил или 1-имидазолил.

R₃ - водород, низший алкил или фенил.

X - водород, нитрогруппу, низший алкил, перфтор (низший) алкил, перхлор (низший) алкил, фенил, фенил (низший) алкил, фенилкарбонил, пиридил (низший) алкил, формил, низший алканоил, карбоксил, низший алкоксикарбонил, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, ди (низший) - алкиламинокарбонил, циан, B = N, B = N -(низший) алкил, B = N - (низший) алканоил, B = N -(низший) алкоксикарбонил, гидроксил, низшую алкоксигруппу, фенилоксигруппу, B = N -(низшую) -алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, фенилтиогруппу, низший алкилсульфонил, фенилсульфонил или B = N-сульфонил, где фенил незамещен или имеет один-три заместителя, выбранные из группы, включающей: низший алкил, низшую алкоксигруппу или галоид и B = N принимает вышеуказанные значения.

-Y-представляет остальные атомы моноциклической или бициклической, замещенной или незамещенной, карбоциклической или гетероциклической системы; или фармацевтически приемлемые соли, образованные добавлением кислот, если соединение имеет основную функциональную группу, или фармацевтически приемлемые соли, образованные добавлением кислот, если соединение имеет кислотную функциональную группу.

Соединения формулы 1 ингибируют ферментативную активность протеолитических ферментов и применимы для лечения заболеваний, связанных с перерождением тканей.

Рекомендуемым аспектом изобретения даются соединения формулы 1, к которых -Y- представляет ((CH₂)m-, -C(= O)-, -CH₂)m-O-, -chr-O-, -CR₂-O-, -C[(CH₂)_n] -O-, -C[CH₂CH₂N(R)CH₂CH₂] -O-, -(CH₂)_m-N(R')-, chr-N(R')-, -CR₂-N(R')-, -C(R')= C(R')-O-, C(R')= C(R')= C(R')-N(R')-, -C(=O)-C(R'')= C(R'')-, -C(Z')=C(Z')-, C(Z')=C(Z')-O-, -C(Z')=C(Z')-N(R')-, -N(Z'')-C(Z'')= N-или -N=C(Z'')-N(Z'')-, где m = 1,2,3 или 4; n = 3,4 или 5; R одинаковы или различны и представлены низшим алкилом, фенилом или фенил (низшим) алкилом; R' H или R; R'' H или R, или R'' - группы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фураногруппу; Z' - группы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензо-, фурано-, пиридо-, пиримидино- или пиридазиногруппу, и Z'' - группы, вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, образуют пиридо-, пиримидино- или пиридазиногруппу, где фенил, бензо-, фурано, пиридо-, пиримидино- или пиридазиногруппа могут иметь один-три заместителя, выбранные из группы, включающей: низший алкил, B=N-карбонил, B=N, низшую алкоксигруппу, B=N -(низшую) алкоксигруппу и галоил, и B=N принимает вышеуказанные значения.

Дается способ получения соединения формулы 1, заключающийся в конденсации соответствующего соединения формулы II где Q представляет хлор или бром, с соответствующим соединением формулы III в присутствии основания или с соответствующей основной солью соединения формулы III.

Дается способ применения формулы I для получения лекарств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с перерожденных тканей у больных, нуждающихся в таком лечении.

Дается фармацевтическая композиция для лечения этих заболеваний, содержащая ингибирующую протеолитический фермент концентрацию соединения формулы I в фармацевтическом носителе.

Часть соединения формулы I, отвечающая формуле: упоминается также, как отвечающая формуле -Z. В связи с этим соединения формулы III описываются ниже, как отвечающие также формуле: H-O-Z.

Сахарин - это 1,2-бензизотиазол-(1H)-3-он-1,1-диоксид, и соединения формулы I под названиями 2-[Z-O-CH(R₃)]-4-R₁-(5,6 и/или 7)-R₂-1,2-бензизотиазол-(1H)-3-он-1,1-диоксиды могут быть обозначены соответственно как 2-[Z-O-CH(R₃)]-4-R₁-(5,6 и/или 7)-R₂-сахарины.

Для соединения формулы I-III "соответствующий" означает, что получившие определения переменные в одной из формул имеют те же определения и в другой формуле.

Часть соединения в углеродной цепи имеет один-десять атомов углерода, предпочтительно один-четыре атома углерода, и цепь разветвлена или неразветвлена в следующих радикалах: низший алкил, перфтор (низший) алкил, перхлор (низший)-алкил, низший алкоксикарбонил, низшая алкиламиногруппа, ди-(низший алкил) аминогруппа, низшая алкоксигруппа, низшая алкиламинная часть (низший алкил) амино (низшего) алкила, низшая алкиламинная часть ди (низший алкил) амино (низшего) алкила, низшая алкокси-часть (низшая алкоксигруппа) (низшего) алкила, карбокси (низший) алкиламиногруппа, 4-(низший) алкил-1-пиперазинил, 1-(низший) алкил-2-пирролил, низшая алкилсульфониламиногруппа, перфтор (низший) алкилсульфониламиногруппа, перхлор (низший)алкилсульфониламиногруппа, первая низшая алкокси-часть (низшая) алкокси(низшей)алкоксигруппы, первая низшая алкокси-часть поли (низшая) алкокси(низшей)алкоксигруппы, низшая алкокси-часть (низшая) алкоксиполи(низшей)алкиленоксигруппы, R-оксикарбонил (низшая) алкоксигруппа, перфтор-(низший) алкилсульфонил, перхлор (низший) алкилсульфонил, низший алкиламиносульфонил, ди(низший алкил)аминосульфонил, фенил(низший)алкил, пиридил (низший)алкил, низший алкиламинокарбонил, ди(низший алкил)аминокарбонил, низшая алкилтиогруппа и карбокси(низший) алкиламиногруппа.

В нижеперечисленных радикалах углеродцепная часть имеет два-десять атомов углерода, предпочтительно два-четыре атома углерода, и эти радикалы разветвлены или неразветвлены: низший алкенил, низший алкинил, амино (низший)-алкил, низшая алкильная часть (низший алкил) амино(низшего)-алкила, низшая алкильная часть ди(низший алкил)амино(низшего)алкила, гидрокси (низший)алкил, низшая алкильная часть (низшая алкоксигруппа) (низшего) алкила, низшая алкокси-часть B=N -(низшей) алкоксигруппы, гидрокси (низшая) алкоксигруппа, полигидрокси (низшая) алкоксигруппа, вторая низшая алкокси-часть (низшая алкоксигруппа) (низшей) алкоксигруппы, вторая низшая алкокси-часть поли (низшая алкоксигруппа) (низшей) алкоксигруппы, алкиленокси-часть гидроксиполи (низшей)алкиленоксигруппы, алкиленокси-часть (низшая алкоксигруппа) поли (низшей) алкиленоксигруппы, низший алканоил, B=N -(низший) алкил, B=N -(низший) алканоил и B=N -(низший) алкоксикарбонил. Алкилен предпочтительно представлен 1,2-алкиленом. Циклоалкил и циклоалкоксигруппа предпочтительно имеют в цикле три-шесть атомов углерода и могут быть замещены одним или несколькими низшими алкилами. Галоид представлен фтором, хлором, бромом или йодом.

R₁ предпочтительно представляет первичный или вторичный алкил с двумя-четырьмя атомами углерода или низшую алкоксигруппу.

R₂ предпочтительно представляет водород, гидроксил, низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, B= N -(низшую)-алкоксигруппу, гидрокси (низшую) алкоксигруппу, полигидрокси (низшую) алкоксигруппу или их кетали, или ацетали, (низшая алкоксигруппа) (низшую) алкоксигруппу, поли (низшая алкоксигруппа) (низшую) алкоксигруппу, гидроксиполи (низшую) алкиленоксигруппу, (низшая алкоксигруппа) поли (низшую) алкиленоксигруппу, B=N-карбонилоксигруппу, карбокси (низшую) алкоксигруппу, R-оксикарбонил (низшую) алкоксигруппу, метилендиоксигруппу или ди(низший алкил) фосфонилоксигрурппу, которые (за исключением метилендиоксигруппы) предпочтительно расположены в 6-положении. Метилендиоксигруппа может быть расположена в 5 и 6- или 6 и 7-положениях.

Особенно рекомендуются соединения формулы 1, где R₁ - низший алкил, R₂ - водород или низшая алкоксигруппа, R₃ - водород и X представляет водород, галоид, низший алкил, фенил, фенил (низший) алкил, фенилкарбонил, низший алканоил, B=N, B=N -(низший) алкил или фенилоксигруппу.

Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых R₁ - изопропил, R₂ - водород или 6-метоксигруппа и X представляет водород, хлор, метил, фенил, фенилметил, фенилкарбонил, ацетил, 1-пиперидинил, 4-морфолинилметил или фенилоксигруппу.

При получении соединения формулы 1 из соответствующего соединения формулы II и соответствующего соединения формулы III в присутствии основания основание может быть представлено любым основанием, не являющееся реагентом в условиях реакции, предпочтительно карбонат щелочного металла, алкоксид щелочного металла, три(низший алкил)-амин, низший алкоксид таллия (1), 1,8-диазабициало[5.4.0] ундец-7-ен или 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4.4.0] дец-5-ен. В условиях реакции основание может образовывать основную соль соединения формулы III, которая затем реагирует с соединением формулы II. Основная соль соединения формулы II может также образована отдельно и затем сконденсировано с соединением формулы II, и таковой солью предпочтительно является соль щелочного металла, особенно соль цезия или талия (I). Конденсацию проводят в органическом растворителе или смеси органических растворителей, инертных в условиях реакции, например: ацетоне, метилэтилкетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диметилформамиде, N-метилпирролидоне, дихлорметане, ксилоле, толуоле или низшем алканоле или их смеси в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Соединения формул II и III известны или их получают известными методами или нижеописанными методами.

Соединение формулы II, в которых R₃ - водород, может быть синтезировано диазотированием соответствующего (низший алкил)-2-амино-3(4 или 5)-R₂ -R₂-6-R₁ -бензоатного эфира, хлорсульфонированием полученной 2-диазониевой соли низшего алкилового эфира 3(4 или 5)-5-R₂-6-R₁-бензойной кислоты двуокисью серы и хлоридом меди (I) и циклизацией полученного низшего алкилового эфира 2-хлорсульфонил-3(4 или 5)-R₂-6-R₁-бензойной кислоты в присутствии аммиака с образованием соответствующего соединения формулы IV гидроксиметилированием которого формальдегидом получают соответствующий 2-гидроксиметил-4-R₁-(5,6 или 7)-R₂- сахарина, замена в котором гидроксила хлором или бромом, например, действием хлористого тионила, бромистого тионила, треххлористого фосфора или трехбромистого фосфора приводит к соответствующему соединению формулы II.

Соединение формулы II, в которой R₃ - водород и Q -хлор, может быть также получено в одну стадию из соответствующего соединения формулы IV хлорметилированием параформом и хлорметилсиланом в присутствии кислоты Льюиса, например, хлорида олова (IV).

Соединение формулы II, в котором R₃ - низший алкил и Q - хлор, может быть синтезировано винилированием соответствующего объединения формулы IV соответствующим замещенным или незамещенным виниловым эфиром низшей алкановой кислоты в присутствии динатрийпалладийтетрахлорида с последующей обработкой полученного 2-(замещенный или незамещенный винил)-4-R₁-(5,6 или 7)-R₂-сахарина хлористым водородом. Применение незамещенного винилацетата дает, например, соответствующее соединение формулы I, в котором R₃ - метил.

Соединение формулы II, в котором R₃ - водород или фенил, может быть получено фенилтио-R₃-метилированием соответствующего соединения формулы IV или его основной соли соответствующим фенил-R₃-хлорметилсульфидом с образованием соответствующего 2-(фенилтио-R₃-метил)-4-R₁-(5,6 или 7)-R₂-сахарина, в котором затем фенилтиогруппу заменяют хлором или бромом использованием, например хлористого сульфурила или бромистого сульфурила.

Соединение формулы V может быть получено введением лития в соответствующий 2-R₁-3 (4 или 5)-R₂-N, N-ди(низший алкил) бензамид обработкой низшим алкиллитием, аминосульфонилированием полученного 2-R₁-3(4 или 5)-R₂-6-литио-N, N-ди (низший алкил) бензамида двуокисью серы, затем гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой или сульфурилхлоридом с последующей обработкой аммиаком и циклизацией полученного 2-R₁-3(4 или 5)-R52-аминосульфонил-N,N-ди (низший алкил) бензамида в кипящей уксусной кислоте.

Соединение формулы IV, в котором R₁ представляет первичный или вторичный алкил с двумя-четырьмя атомами углерода, может быть получено введением лития в соответствующее соединение формулы IV, в котором R₁ - метил, обработкой двумя молярными эквивалентами низшего алкиллития в инертном растворителе, например, тетрагидрофуране и алкилированием полученного 4-литиометил-5(6 или 7)-R₂-сахарина соответствующим алкилгалидом. Обе реакции проводят в температурном интервале от -80 до -50^oC. Вышеупомянутый 2-R₁-3(4или 5)-R₂-N,N-ди (низший алкил) бензамид, где R₁ представляет первичный или вторичный алкил с двумя-четырьмя атомами углерода, может быть получен использованием той же последовательности литиации-алкилирования на основе соответствующего 2-метил (этил или пропил)-3(4 или 5)-R₂-N, N-ди (низший алкил) бензамида.

Соединение формулы IV, в котором R₁ представляет первичный или вторичный алкил с двумя-четырьмя атомами углерода, может быть также получено введением R₁ на более ранних этапах синтеза. Совместное добавление соответствующего R₁-купрата к 2-циклогексанону и метоксикарбонилирование полученного енолята меди метилцианоформатом по методике Winkler et al (Tetrahendron, стр. 1051, 1987; Jornal of Organic Chemistry, т. 54, с.4491, 1989) дает соответствующий 2-метоксикарбонил-3-R₁-циклогексанон, енольной этерификацией которого бензилтиолом и кислой глиной получают смесь метилового эфира 6-R₁-2-бензилтио-1-циклогексанкарбоновой кислоты и метилового эфира 6-R₁-2-бензилтио-3-циклогексанкарбоновой кислоты, смесь ароматизируют дихлордицианбензохиноном с образованием соответствующего метилового эфира 2-R₁-6-бензилтиобензойной кислоты, эфир окисляют-хлорируют-дебензилируют хлором в водной уксусной кислоте с получением метилового эфира 2-R₁-6-хлорсульфонилбензойной кислоты, циклизацией которого в присутствии аммиака получают соответствующий 4-R₁-сахарин формулы IV.

Синтез определенных соединений формулы IV требуют построения в нем обоих циклов. К примеру, для получения соединения формулы IV, в котором R₁ - низшая алкоксигруппа и R₂-гидроксил, 3,3-тиобиспропионовую кислоту превращают обработкой хлористым тионилом в бисхлорангидрид, который в реакции с бензиламином превращают в бисбензиламид, циклизацией которого в присутствии хлористого сульфурила получают 5-хлор-2-бензил-3Н-изотиазол-3-он. Окислением одним масляным эквивалентом надкислоты получают 5-хлор-2-бензил- 2Н-изотиазол-3-он-1-оксид, который нагревают под давлением в присутствии 2-(низшая алкоксигруппа) фурана и получают 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензоизотиазол-2Н-3-он- 1-оксид, окислением которого одним молярным эквивалентом надкислоты получают соответствующий 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидрокси-2- бензил-1,2-бензоизотиазол-2Н-3-он-1,1-диоксид, который затем дебензилируют каталитическим гидрированием и получают соответствующий 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидроксисахарин формулы IV.

Аналогично алкилированием 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидрокси- 2-бензил-1,2-бензоизотиазол-2Н-3-он-1-оксида низшим алкилгалидом или соответствующим образом замещенным низшим алкилгалидом с последующим окислением и дебензилированием получают соответствующий 4-(низшая алкоксигруппа)-7-R₂-сахарин формулы IV, в котором R₂ представляет низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, B = N -(низшую) алкоксигруппу, гидрокси (низшую алкоксигруппу), полигидрокси (низшую) алкоксигруппу или их кеталь, или ацеталь, (низшая алкоксигруппа) (низшую) алкоксигруппу, поли (низшая алкоксигруппа) (низшую) алкоксигруппу, гидроксиполи(низшую) алкиленоксигруппу или (низшая алкоксигруппа) поли (низшую) алкиленоксигруппу.

Фармацевтически приемлемой солью, образованной добавлением кислоты или ее основания, может быть любая соль, образованная добавлением кислоты или основания, но предпочтительно соль обычного аниона, например, гихрохлоридная или обычного катиона, например, соль натрия или калия соответственно. Если соль с обычным анионом или катионом неприемлема вследствие ее некристалличности или недостаточной растворимости, или гигроскопичности, в этом случае соответственно применяют соль с менее обычным анионом, например, метансульфонат или менее обычным катионом, например, соль диэтиламмония. В любом случае соль, образованная добавлением кислоты или основания и предназначенная для млекопитающего, должна быть неядовитой и не должна влиять на ингибирующее действие на эластазу соединения формулы I в виде соответственно свободного основания или свободной кислоты.

В препаративных примерах рабочих примерах, приведенных ниже, заключение о строении продуктов сделано на основе строения исходных соединений и ожидаемого пути препаративной реакции. Подтверждение чистоты и очистки, а также строения исходных соединений и продуктов проведено и определено по интервалам температур плавления (и.п.), оптическому вращению, элементному анализу, инфракрасным спектральным анализом, ультрафиолетовым спектральным анализом, масс-спектральным анализом, спектральным анализом ядерного магнитного резонанса, газовой хроматографией, колоночной хроматографией, жидкостной хроматографией высокого давления, жидкостной хроматографией умеренного давления и/или тонкослойной хроматографией.

Пример 1. Получение исходных соединений (а) Получение 2-хлорметил-4-изопропилсахарина (П; R₁=изо-Pr, R₂=H, R₃=H, Q = Cl) К раствору 2-изопропилбромбензола в безводном эфире (500 мл) при перемешивании в атмосфере азота при 0-5^oC в течение десяти минут прибавляют н-бутиллитий (2,5 М, 100 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают при комнатной температуре шесть часов и охлаждают до -60^oC. В течение 20 мин при температуре ниже -50^oC прибавляют раствор диэтилкарбонилхлорида (34г) в безводном эфире (50 мл). Температуру оставляют повышаться до комнатной температуры в течение одного часа и затем добавляют воду (100 мл). Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушат над сульфатом магния и эфир отпаривают. Перегонкой остатка (80-90^oC/0,1 мм Hg) получают 2-изопропил-N,N-диэтилбензамид (44 г, выход 80%).

К раствору N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (25,5 г) в безводном эфире (600 мл) добавляют втор-бутиллитий (1,3 М, 170 мл) и смесь в атмосфере азота до -70^oC. По каплям в течение 20 мин прибавляют раствор 2-изопропил-N,N-диэтилбензамида (44 г) в безводном эфире (300 мл), поддерживая температуру в ходе прибавления ниже -60^oC. После прибавления смесь перемешивают 30 мин при -70^oC, оставляют на 30 мин нагреваться до -50^oC, выдерживают 10 мин при -50^oC, затем вновь охлаждают до -70^oC. Через трубочку в виде канюли при положительном давлении азота в течение 10 мин прибавляют раствор двуокиси серы (50г) в безводном эфире (50 мл), предварительно охлажденный до -60^oC. Температуру в ходе прибавления поддерживают ниже -50^oC. Почти сразу же образуется белый порошкообразный осадок ариллитийсульфината. Температуру оставляют нагреваться в течение одного часа до комнатной температуры. В течение 15 мин при непрерывном перемешивании по каплям прибавляют хлористый сульфурил (54 г). После дополнительного перемешивания 30 мин при 0-5^oC белый остаток отфильтровывают и промывают безводным эфиром (2 л). Удалением растворителя под вакуумом получают бледно-желтое масло, которое растворяют в тетрагидрофуране (150 мл). Раствор охлаждают до 0^oC и в течение 15 мин порциями прибавляют концентрированный водный аммиак (28%, 60 мл). В ходе прибавления температуру поддерживают при 10^oC или ниже.

После перемешивания 15 мин при температуре окружающей среды тетрагидрофуран и избыток аммиака удаляют, а остаток подкисляют соляной кислотой (2 н.) до pH 1. Образовавшееся белое твердое вещество отделяют, промывают содой (200 мл) и гексаном (200 мл) и после высушивания получают 2-аминосульфонил-6-изоропил-N, N-диэтилбензамид (54 г, выход 90%).

Раствор 2-аминосульфонил-6-изопропил-N,N-диэтилбензамида (60 г) в уксусной кислоте 9400 мл) кипятят 24 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в воде (500 мл) и добавлением 2 н. соляной кислоты устанавливают pH 1. Сырой продукт отфильтровывают, промывают водой (300 мл), сушат 18 ч под вакуумом при 60^oC и после перекристаллизации изосмеси эфир-эфир-гексан получают 4-изопропилсахарин (40 г, выход 90%, т.пл. 177^oC) (IV; R₁ = изо-Pr, R₂ = H).

Смесь 4-изопропилсахарина (37,9 г) фенилхлорметилсульфида (33.3 г), тетрабутиламмонийбромида (5,4 г) и толуола (200 мл) кипятят 24 ч, после чего летучие компоненты отпаривают. Колоночной хроматографией остатка на силикагеле (485 г) с элюированием сначала гексаном, затем гексан-дихлорметан (1:1) и наконец дихлорметаном получают гексан-дихлорметановый элюат 2-фенилтиометил-4-изопропилсахарина в виде бледно-желтого масла (53,5 г, выход 92%).

2-фенилтиометил-4-изопропилсахарин (53,5 г) хлористый сульфурил (40 мл 67,2 г) и дихлорметан (250 мл) смешивают при комнатной температуре и перемешивании. Смесь претерпевает слабо экзотермическую реакцию, после чего ее оставляют на 17 ч при комнатной температуре и затем летучие компоненты отпаривают. Остаток кристаллизуется из гексана тремя фракциями (33,65 г, т.пл. 101-102^oC; 3,45 г, т.пл. 100-101^oC; 0,45 г, т.пл. 99-100^oC; всего 38,55 г, выход 91%) три фракции объединяют и перекристаллизацией из смеси изопропиловый спирт (30 мл)-циклогексан (270 мл) получают 2-хлорметил-4-изопропилсахарин в виде двух фракций (33,5 г, и.п. 101-102,5^oC; 2,65 г, и.п. 100-101^oC).

(b) Получение 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина (П; R₁ = изо-Pr, R₂ = 6-OMe, R₃ = H, Q, = Cl) К раствору N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (300 мл) в безводном эфире (4 л) добавляют втор-бутиллитий (1,3 M, 4л) и смесь в атмосфере азота охлаждают до -70^oC. Затем по каплям в течение 30 мин прибавляют раствор 2-изопропил-4-метокси- N, N-диэтилбензамида (454,2 г) в безводном эфире (300 мл), поддерживая в ходе прибавления температуру при -60^oC или ниже. По окончании прибавления смесь перемешивают один час при -70^oC, оставляют нагреваться до -50^oC, выдерживают 30 мин при -50^oC, затем вновь охлаждают до -70^oC. Через трубку в виде канюли в течение 20 мин при положительном давлении водорода прибавляют раствор двуокиси серы (200 г) в безводном эфире (200 мл), предварительно охлажденный до -40^oC. Температуру реакционной смеси в ходе прибавления поддерживают ниже -40^oC. Почти сразу же образуется белый порошкообразный осадок ариллитийсульфината. По окончании прибавления охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают два часа при температуре окружающей среды, после чего охлаждают до -5^oC. В течение 15 мин при непрерывном перемешивании и при температуре ниже 10^oC по каплям прибавляют хлористый сульфурил (190 мл). После дополнительного перемешивания еще 30 мин при 0-5^oC белый осадок отфильтровывают и промывают безводным эфиром (2 л). Удалением растворителя при атмосферном давлении получают темное масло, которое растворяют в тетрагидрофуране (1,4 л). Раствор охлаждают до -10^oC и в течение 15 мин порциями прибавляют концентрированный водный аммиак (28%, 540 мл). Температуру во время прибавления поддерживания при 15^oC или ниже. После перемешивания 15 мин при температуре окружающей среды тетрагидрофуран и избыток аммиака удаляют под вакуумом с получением темного масла, которое разбавляют водой (6 л) и подкисляют соляной кислотой (3 н.) до pH I. Полученное светло-желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (800 мл), сушат 18 ч под вакуумом при 60^oC и перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан (800 мл-3л) получают 2-аминосульфонил-6-изо пропил-4-метокси-N,N-диэтилбензамид (429 г, выход 72%, и.п. 122-125^oC).

Раствор 2-аминосульфонил-6-изопропил-4-метокси-N, N-диэтилбензамида (429,6 г) в уксусной кислоте (1,5 л) кипятят 20 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры.

Растворитель удаляют под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в воде (6 л) и добавлением соляной кислоты (6 н.) устанавливают pH I. сырой продукт отфильтровывают, промывают водой (2 л), сушат 18 ч под вакуумом при 60^oC и перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получают 4-изопропил-6-метоксисахарин.

(IV; R₁ = изо-Pr, R₂ = 6-OMe) (303 г, выход 91%, т.пл. 188^oC).

К суспензии параформа (24 г) и хлортриметилсилана (86,4 г) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) добавляют сухой хлорид олова (IV) (0, 8 мл) и полученный раствор перемешивают один час на ледяной бане. К прозрачному раствору добавляют 4-изопропил -6-метокси-сахарин (51,5 г), смесь кипятят 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и переносят в воду. Органический слой отделяют, промывают водным раствором гидроксида натрия (2 н., 50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из смеси этилацетат-гексан получают 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (57 г, выход 87%, т.пл. 151^oC).

Получение соединений формулы I Пример 1А. 2[(2,5-гидро-5-оксо-3-фуранил)оксиметил]-4-изопропилсахарин К суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,1 г) в диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота при перемешивании и охлаждении в бане со льдом прибавляют раствор тетроновой кислоты (0,22 г) в диметилформамиде (5 мл). Баню со льдом удаляют, перемешивание продолжают 15 мин, по каплям прибавляют раствор 2-хлорметил-4-изопропилсахарина (0,547) в диметилформамиде (10 мл), перемешивание продолжают два с половиной дня, после чего смесь переносят в воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния и этилацетат отпаривают. Перекристаллизацией полученного бесцветного твердого вещества (0,6 г) из этилацетата получают заглавное соединение (0,34 г, выход 51%, и.п. 174-175^oC).

Примеры 1B-1W. По методике, аналогичной вышеприведенной методике примера 1А, из 2-хлорметил-4-изопропилсахарина или 2-хлорметил-4- изопрорпил-6-метоксисахарина и соответствующего соединения формулы III (H-O-Z) получены соединения, указанные в табл. 1.

Пример 2. 2-(1-Метилкарбостирил-4-ил)оксиметил-4-изопропил-6-метоксисахарин К суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,36 г) в диметилформамиде при перемешивании добавляют 4-гидрокси-1-метилкарбостирил (1,44 г). Смесь нагревают три четверти часа при 100^oC и непрерывном перемешивании, затем полчаса при комнатной температуре обрабатывают ультразвуком. Добавляют 2-хлорметил-4-изоптропил-6-метоксисахарин (1,83 г). Полученную смесь нагревают два часа при 100^oC и непрерывном перемешивании, после чего переносят в воду (300 мл). Добавляют соляную кислоту (1 н., 25 мл) и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт хлороформа сушат над сульфатом натрия и хлороформ отпаривают. Вытеснительной хроматографией полученного твердого продукта (3,3 г) на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:1) и перекристаллизацией полученного твердого вещества (0,7 г, выход 28%) из этанола (90%) получают заглавное соединение в виде желтого вещества (0,39 г, выход 15%, и.п. 198-200^oC.

Пример 3А. 2-(1-Фенил-3-ацетилкарбостирил-4-ил)оксиметил-4-изопропил-6-метоксисахарин Смесь 3-ацетил-4-гидрокси-1-фенилкарбостирила (0,52 г), карбоната калия (0,28 г), и диметилформамида (7 мл) перемешивают полчаса при комнатной температуре. Добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахирин (0,71 г), смесь обрабатывают один час ультразвуком при 40^oC и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Дополнительная обработка ультразвуком не меняет степени превращения в реакции, что установлено тонкослойной хроматографией. Реакционную смесь переносят в воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушат и этилацетат отпаривают. Жидкостной хроматографией умеренного давления остатка (0,5 г) на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гексана (3: 7) и перекристаллизацией продукта из метанола получают заглавное соединения (0,24 г, выход 24%, и.п. 210-212^oC).

Пример 3B. 2-(1-Метил-3-ацетилкарбостирил-4-ил)оксиметил-4- изопропил-6-метоксисахарин По методике, аналогичной вышеприведенной методике примера 3A, 3-ацетил-4-гидрокси-1-метилкарбостирил (0,63 г) конденсируют с 2-хлорметил- 4-изопропил-6-метоксисахарином (1,1 г) и очисткой продукта из смеси метанол-эфир получают заглавное соединение (0,28 г, выход 20% и. п. 194 - 196^oC).

Пример 4A. 2-(2,5-дигидро-2-оксо-3-фенилфуран-4-ил)оксиметил-4- изопропил-6-метоксисахарин К раствору 3-фенил-2(5H)-фуранона (0,88 г) в метаноле (15 мл) добавляют карбонат цезия 0,82 г), смесь перемешивают один час при комнатной температуре и метанол отпаривают. К раствору остатка в диметилформамиде (15 мл) добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (1,52 г) и смесь перемешивают два дня при комнатной температуре. Добавляют силикагель (4.4 г), летучие компоненты удаляют под вакуумом и твердый продукт подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (3: 7). Перекристаллизацией продукта из смеси этанол-эфир получают заглавное соединение в виде бесцветного вещества (0,45 г, выход 20% бесцветного вещества (0,45 г, выход 20%, и.п. 180 - 182^oC).

Пример 4B - 4J. По методике, аналогичной вышеприведенной методике примера 4A, из 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина и соответствующего соединения формулы III (H-O-Z) получены соединения, приведенные в табл.2.

Пример 4J.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 4A, было получено 0,71 г (62,8% ) 2-[4-оксо-4H-пиридо[1,2-пиримидин-2-ил]оксиметил-4-изопропил-6- (бензилоксикарбонилметокси)сахарина, температура плавления 69 - 71^oC, при использовании в качестве исходных веществ 2-хлорметил-4-изопропил-6- (бензилоксикарбонилметокси)сахарина (0,876 г), карбоната цезия (0,326 г), метанола, 2-гидроксипиридо[1,2-a] пиримидин-4-она (0,324 г) и N, N-диметилформамида. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли и промывали рассолом, а затем сушили над Na₂SO₄.

Пример 4K.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 4A, было получено 0,267 г (58%)2-[4-оксо-4-H-пиридо[1,2-a] пиримидин-2-ил]оксиметил-4-втор-бутил -6-метоксисахарина, температура плавления 160 - 185^oC, при использовании в качестве исходных веществ 2-хлорметил-4-втор-бутил-6-метоксисахарина (0,318 г, 1.0 ммоль), 2-гидроксипиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (0,18 г, 1,1 1 ммоля), карбоната цезия (0,18 г, 0,56 ммоля), метанола (5 мл) и N, N-диметилфомамида. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом, органический слой концентрировали в условиях вакуума, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, производя элюирование смесью 50% этилацетата и гексана, а затем смесью 5% метанола и этилацетата.

Пример 5. 2-[3-(4-морфолинилметил)-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-ид] оксиметил-4-изопропил-6-метоксисахарин Смесь 3-(4-морфолинилметил) пиридо [1,2-а]пиримидин-2,4-дион, гидрохлорида (0,6 г) и трет-бутоксида калия (0,49 г) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают пять минут при комнатной температуре. Добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (0,61 г) и перемешивание продолжают еще час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 200 мл). Дихлорметановый экстракт сушат над сульфатом натрия и летучие компоненты отпаривают при глубоком вакууме. Сырой продукт (780 мг) объединяют с продуктом из другого опыта (0,65 г), проведенного в том же масштабе использованием гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,19 г) вместо трет-бутоксида калия, и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметанметанол (95: 5) с получением заглавного соединения (500 мг, выход 23%), перекристаллизованного частично из этанола (и.п. 177-180^oC).