Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе

Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Предложены производные циклоалкилзамещенного глутарамида общей формулы (I) где A-(СН₂)₄, (СН₂)₅; R¹-Н, (С₁ - С₄)алкил; R и R⁴-Н, (С₁ - С₄)алкил, (С₃ - С₇)циклоалкил, бензил или биолабильная эфирообразующая группа; Y - простая связь, (С₁ - С₆)алкилен; R²-Н, фенил, R⁶CONR⁵- или R⁷NR⁵СО-; R³ обозначает группу формулы (II), или их фармацевтически приемлемые соли, или биолабильный эфир. Предложена также фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиотензинпревращающей фермент и нейтральную эндопептидазу активностью, на основе соединений формулы (I). 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 15 табл.

Изобретение относится к ряду циклоалкилзамещенных производных глутарамида, которые являются гепотензивными агентами, используемыми для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая гипертонию и разрыв сердца.

Согласно описанию Европейской патентной заявки 274234 мы раскрыли некоторые циклоалкил-замещенные производные глутарамида, которые являются ингибиторами цинк-зависимой нейтральной эндопептидазы E.C.3.4.24.11 которые, таким образом, могут снижать биологическое действие атриального натриуретического фактора и, в частности, являются нитриуретиками, гипотензивными и диуретическими агентами, ценными для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Соединения данного изобретения являются также ингибиторами энзима E.C. 3.4.24.11 и, кроме того, они также могут ингибировать ангеотензивный конвертирующий энзим, другой энзим, который участвует в процессе регулирования давления крови. Таким образом, данные соединения обладают двойным фармакологическим действием, связанным с ингибированием двух ключевых энзимов, принимающих участие в процессе регулирования давления крови, что делает эти соединения особенно ценными для лечения различных форм гипертонии и связанных заболеваний сердечно-сосудистой системы и глаукомы.

Данные соединения описываются формулой (I) где A означает (CH₂)₄ или (CH₂)₅ или образует с атомом углерода насыщенный или мононенасыщенный цикл; R₁ означает водород или (C₁-C₄)алкил; R и R₄ каждый независимо обозначает водород, (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, бензил или биолабильную эфирообразующую группу; Y обозначает простую связь или (C₁-C₆) алкилен с прямой или разветвленной цепью; R² обозначает водород, фенил, R₆CONR⁵- или R⁷NR⁵CO-; R₅ представляет водород, (C₁-C₆) алкил или фенил (C₁C₆)алкил; при условии, что Y не обозначает простую связь, когда R² обозначает водород или фенил, R⁶ и R⁷ каждый обозначает группу формулы где R⁹ обозначает H, OH, (C₁-C₆) алкил, фенил (C₁-C₆) алкил, гидрокси (C₁-C₆) алкил, R¹²SO₂NH, (R¹³)₂N; R¹⁰ и R¹¹ обозначают каждый, независимо, H или (C₁-C₆) алкил, или R¹⁰ обозначает H, R¹¹ обозначает амино (C₁-C₆) алкил, имдазолилметил, фенил, 4-гидроксифенил, бензилокси (C₁-C₆) алкил, гидрокси (C₁-C₆) алкил, метилтио (C₁-C₆) алкил, или две группы R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или пирролидиновое, которое может быть необязательно замещено аминогруппой или бензилом, R¹² обозначает (C₁-C₆) алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, фенил, 4-хлорфенил, фенил (C₁-C₆) алкил, фурил или пиридил; R¹³ обозначает H, (C₁-C₆) алкил, фенил (C₁-C₆) алкил; R³ обозначает группу формулы где R¹⁶ обозначает H, гало-ид, 4-OH, 4-(C₁-C₆) алкокси, 4-[(C₁-C₆) алкоксикарбонилокси] , 3-[(C₁-C₄) алкил SO₂NH], 4-[(C₃-C₇) циклоалкоксикарбонилокси], R²⁰ обозначает H, (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкоски, (C₂-C₆) алканоил или галоид, или R³ обозначает группу формулы или их фармацевтически приемлемые соли, или их биолабильные эфиры.

В вышеприведенных значениях, за исключением особо оговоренных случаев, алкильные группы, имеющие от трех или больше атомов углерода, могут быть прямыми или разветвленными.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько центров асимметрии и таким образом они могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров. Данное изобретение включает оба отдельных изомеров, а также смеси изомеров.

Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I), содержащими кислотные центры, являются те соли, которые образованы основаниями и являются нетоксичными. Примеры включают соли щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как натриевые, калиевые или кальциевые соли и соли с аминами, такими как диэтиламин. Соединения, содержащие основной центр, также могут образовывать соли при добавлении фармацевтически приемлемых кислот. Примеры включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, цитрат, фумарат, глюконат, лактат, малеат, сукцинат, тартрат, тозилат и лаурилсульфат.

Предпочтительными группами соединений формулы (I) являются те, в которых символ A означает (CH₂)₄ и радикал R¹ представляет собой H, например соединения формулы (II), в которых радикалы R, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше для формулы (I) Предпочтительными являются также те соединения формулы (I) и (II), в которых оба радикала R и R⁴ представляют собой H (двухосновные кислоты), а также их биолабильные моно и ди-сложноэфирные производные, в которых один или оба радикала R и R⁴ представляют собой биолабильную, образующую сложный эфир группу.

Термин "биолабильная, образующая сложный эфир группа" хорошо ясен специалистам и обозначает группу, которая обеспечивает образование сложного эфира, который может легко расщепляться в организме и выделять соответствующую двухосновную кислоту формулы (I), где оба радикала R и R⁴ представляют собой H. Количество таких сложноэфирных групп хорошо известно, например, в области пенициллина или в случае ACE-ингибирующих гипотензивных агентов.

В случае соединений формул (I) и (II) такие биолабильные, предшествующие препарату сложные эфиры являются особенно предпочтительными для получения соединений формулы (I), пригодных для орального введения. Применимость любой конкретной сложноэфирообразующей группы можно оценить с помощью традиционных методов гидролиза энзима в организме животного или in vitro. Таким образом, для достижения оптимального эффекта желательно, чтобы сложный эфир гидролизовался только после поглощения, соответственно, сложный эфир должен обладать гидролитической стабильностью к пищеварительным энзимам до поглощения, но должен легко гидролизоваться, например, под воздействием энзимов желудка, плазмы или печени. Таким образом происходит выделение активной двуосновной кислоты в кровь после орального приема.

Помимо низших алкиловых сложных эфиров (особенно этиловых) и бензиловых сложных эфиров приемлемые биолабильные сложные эфиры включают алканоилоксиалкиловые сложные эфиры, включая их алкил, циклоалкил и арил замещенные производные, ароилоксиалкиловые сложные эфиры, арилэфиры, аралкилэфиры, галоилкиловые сложные эфиры и оксиалкиловые сложные эфиры, включая их кетальные производные, в которых указанные алканоильные или алкильные группы содержат от 1 до 8 атомов углерода и которые являются прямыми или разветвленными и указанными арильными группами являются фенил, нафтил или инданил, необязательно замещенный одним или несколькими C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкоксикарбонильной группами или атомами галогенов.

Примеры радикалов R и R ⁴, когда они являются биолабильными сложноэфирными группами, включают этил, инданил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклогексил, бензил, фенетил, фенипропил, ацетонил, глицерил, пивалоилоксиметил, 5-/4-метил-1,3-диоксолен-2-онил/метил, циклогексилметил, циклогексилкарбоксиэтил, циклогексилацетоксиэтил, пропионилоксиизобутил, гексаноилоксиэтил, пентаноилоксиэтил, ацетоксиэтил, ацетоксибензил, пентаноилоксибензил, циклогексилоксикарбонилоксиэтил, бутилоксикарбонилоксиэтил, изобутилоксикарбонилэтил и этоксикарбонилоксиэтил.

В одном из предпочтительных аспектов данного изобретения группа R⁴ представляет собой 4-оксибензил и атом углерода, к которому она присоединена, является (S) стереохимическим; группа NHCH (R³) CO₂R⁴ является производной от L-тирозина. Предпочтительными являются также соединения, в которых R³ представляет 4-метоксибензил или 3-метансульфонамидобензил.

В других аспектах данного изобретения R² представляет собой H и Y - (CH₂)₃) или R₂ означает фенил и Y -(CH₂)₂.

В другом аспекте изобретения радикал R² обозначает R⁶CONR⁵ и Y означает CH₂, радикал R³ представляет собой 4-оксибензил, 4-метоксибензил или 3-метансульфонамидобензил и R⁶ представлен формулой R⁹ R¹⁰ R¹¹ C-, где R⁹ обозначает (R¹³)₂N-, (R¹²)CO₂NH- или R¹²CONH-, где R¹² и R¹³ определены выше, R¹⁰ обозначают H и R¹¹ обозначает амино (C₁-C₆) алкил.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы 1, где R⁶CO обозначает (S)-лизил или N² - замещенный -(S)- лизил формулы R⁹ R¹⁰ R¹¹ CCO -, где R⁹ обозначает NH₂ R¹² CONH или R¹²SO₂NH и R¹² определен выше, R¹⁰ обозначает H и R¹¹ обозначает 4-аминобутил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из N-[1-(2-(S)-карбокси-3-(S)-дизиламинопропил)-1- циклопентанкарбонил] -(S)-тирозина, N-{ 1-[2(S)-карбокси-3-(N²-метансульфонил-(S)-лизиламино) пропил]-1-циклопентанкарбонил}-(S)-тирозина, N-{ 1-[(2S)-карбокси-3-(N²-2-фуроил-(S)-лизиламино)-пропил]-1- циклопентанкарбонил}-(S)-тирозина, N-{ 1-[2(S)-карбокси-3-(N²-ацетил-(S)-лизиламино)пропил] - 1-циклопентанкарбонил}-(S)-4-метоксифенилаланина, N-[1-(2-карбокси-3-(S)-лизиламинопропил-1-циклопентанкарбонил] -(S)-3-метансульфонамидофенилаланина, N-{ 1-(2-карбокси-3-(N²-метансульфонил-(S)-лизиламино)- пропил] -1-циклопентанкарбонил}-(S)-метанльсуфонамидофениланина.

N-{ 1-[2(S)-карбокси-3-(N²-ацетил-(S)-лизиламино)- пропил] 1-циклопентаткарбонил}-(S)-3-метансульфонамидофенилаланина и N-{1-[2(S)-карбокси-3-(N²-фенилсульфонил-(S)-лизиламино) пропил}-1-циклопентанкарбонил}-(S)-тирозина.

Соединения формулы (I) получают различными способами.

а) Один из способов включает синтез частично защищенного циклоалкил-замещенного производного глутаровой кислоты, которое при взаимодействии со сложноэфирным производным аминокислоты образует целевой глутарамид. Любые реакционноспособные группы в R² и R^3' могут потребовать защиты на стадии реакции сочетания, и такие защитные группы удаляют на конечной стадии процесса.

Схема синтеза проиллюстрирована приведенной ниже схемой реакций, где радикалы A и R¹ имеют значения, указанные выше, радикалы R^2' и R^3' имеют те же значения, что и радикалы R² и R³ с любыми содержащимися в них реакционноспособными группами, при необходимости защищенными, и радикалы R¹⁷ и R¹⁸ имеют значения, указанные выше для радикалов R и R⁴, исключен H, или они являются традиционными защитными группами карбоновых кислот.

Реакцию соединений формул (III) и (IV) осуществляют с помощью традиционных методов сочетания амида. Таким образом, в одном способе реакции осуществляют с помощью реактантов, растворенных в органическом растворителе, например дихлорметане, используя димидный агент конденсации, например 1-этил-3-/диметиламинопропил/- карбодиимид, или N, N'-дициклогексилкарбодиимид, предпочтительно в присутствии 1-оксибензотриазола и органического основания, такого как N-метилморфолин. Реакция обычно завершается в течение 12-24 ч при комнатной температуре, в продукт затем выделяют обычными методами, например промыванием водой или фильтрованием с целью удаления побочного продукта - мочевины - и выпариванием растворителя. После этого продукт можно очистить кристаллизацией или хроматографически, если в этом есть необходимость.

Соединения формулы (V) включают соединения формулы (I), где R и R⁴ представляют собой C₁-C₆ алкил или бензил.

Далее осуществляют реакцию сложных диэфиров формулы (V) с получением сложного моноэфира или производных двуосновной кислоты формулы (I), где один или оба радикала R и R⁴ представляют собой H. Условия проведения реакции будут зависеть от природы групп R¹⁷ и R¹⁸, присутствующих в соединении формулы (V), и здесь возможны варианты. Так, например, когда обе радикала R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой бензил, в результате гидрогенизации продукта будет образовываться двуосновная кислота формулы (I), где оба радикала R и R⁴ означают H. В другом варианте, если один из радикалов R¹⁷ и R¹⁸ означает бензил, а другой - алкил, в результате гидрогенизации будет образовываться сложный моноэфир. Его затем можно подвергнуть гидролизу, если необходимо, и вновь получить двуосновную кислоту. Когда один из радикалов R¹⁷ и R¹⁸ представляет собой трет-бутил, в результате обработки соединения формулы (V) трифторуксусной кислотой или хлористым водородом образуется соответствующая кислота. Если для радикалов R¹⁷ и R¹⁸ используются другие защитные группы карбоновой кислоты, то для их удаления на конечной стадии должны быть использованы совершенно определенные условия, чтобы получить сложный эфир или двуосновную кислоту формулы (I). Например, когда радикал R¹⁷ или R¹⁸ представляет собой триметилсилилэтил, его можно удалить путем обработки фторидом тетрабутиламмония. Любые защитные группы, содержащиеся в R^2' и R^3', также должны быть удалены, и это можно осуществить одновременно с удалением защитных групп, содержащихся в радикалах R¹⁷ и R¹⁸, или на отдельной стадии с помощью методов, соответствующих конкретному типу используемых защитных групп. Так например, когда R^2' содержит замещенную или защищенную аминогруппу (например, бензиламино, дибензиламино, бензилоксикарбониламино или трет-бутилоксикарбониламиногруппу), то соединения можно превратить в свободные амины путем гидрогенизации или гидролиза.

б) В другом варианте процесса соединения формулы (I), где R¹ означает R⁶CO NR⁵-, получают способом, который предусматривает реакцию амина формулы (IV) где радикалы A, Y, R¹, R³, R⁵, R¹⁷ и R¹⁸ имеют значения, указанные выше, с карбоновой кислотой R⁶CO₂H или реакционноспособным производным карбоновой кислоты, где радикал R⁶ имеет значения, указанные выше, и где любые реакционноспособные группы необязательно защищены, в результате чего образуется, например, соединение формулы где радикалы R^6' имеют те же значения, что указаны для радикалов R⁶, с любыми реакционноспособными группами в нем, необязательно защищенными, их последующим удалением любых защитных групп, если они присутствуют, и, если необходимо, гидролизом сложного эфира с получением соединений формулы (I), где радикалы R и R⁴ обозначают H.

Аналогичным образом, в результате реакции с сульфонилхлоридом образуются соответствующие сульфонамиды.

Реакцию амина формулы (VI) в соединения формулы R⁶CO₂H осуществляют с помощью традиционного метода сочетания амида, как описано выше. Последующее удаление защитных групп достигается с помощью соответствующих методов, как указано выше.

Амины формулы (VI) получают по той же методике, что описана в пункте (а) выше, не используют кислоту формулы (Е), где радикал R^2' означает защищенный амин формулы R¹⁹NR⁵-, где радикал R⁵ имеет значения, указанные выше, а радикал R¹⁹ представляет собой амино-защитную группу.

Таким образом, в одном варианте этого процесса реакцию сочетания с производным аминокислоты осуществляют, используя соединение формулы (III), где радикал R^2' представляет собой R¹⁹R⁵N- и радикалы R¹⁹ и R⁵ означают оба бензил. В другом варианте оба радикала R¹⁹ и R⁵ представляют собой , что обеспечивает возможность выделения S - изомера соединения формулы (V). Гидрогенизация продукта сочетания формулы (V) дает амин формулы (VI), где радикал R⁵ представляет собой H. Затем осуществляют его взаимодействие, например, с защищенным производным лизина формулы R^6'CO₂H (где R^6' представляет собой R⁹R¹⁰R¹¹C-, радикал R⁹ означает защищенную аминогруппу или R¹²CO NH-, R¹²SO₂ NH-, радикал R¹⁰ представляет собой N-зазищенный -4-аминобутил и R¹¹ означает H, в результате удаления защитных групп у полученного продукта образуется соответствующий продукт формулы (I), где R⁶CO представляет собой (S)-лизин или N²-защищенный -(S)-лизил.

в) Соединения формулы (I), где радикал R² представляет собой R⁷NR⁶CO- получают совершенно аналогичным методом, что и метод, описанный выше, но используя в качестве исходных соединений карбоновую кислоту формулы где радикалы A, Y, R¹, R¹⁷ и R¹⁸ имеют значения, указанные выше, и осуществляя взаимодействие с амином формулы R¹⁷R⁵NH, с последующим удалением защитных групп, если таковые присутствуют, и, при необходимости, гидролизом или гидрогенизацией сложного эфира с получением соединений формулы (I), где радикалы R и R⁴ представляют собой H.

г) В другом варианте этих способов сочетание осуществляют, используя соединение формулы (IV), где радикал R^3' представляет собой остаток формулы В результате последующего восстановления нитрогруппы и сульфонирования продукта сульфонилгалогенидом формулы (C₁-C₄) алкил SO₂Cl образуется соответствующее соединение формулы (V), где радикал R^3' представляет собой остаток формулы Соединения формулы (I), где один или оба радикала R и R⁴ представляют собой биолабильную, образующую сложный эфир группу, получают по методикам, аналогичным тем, что описаны выше, используя соответствующие сложноэфирные группы для R или R⁴.

Кроме удаления любой защитной группы, которую может содержать радикал R^2', возможно протекание реакций различных химических превращений конечного сложного моноэфира или двуосновной кислоты, как это описано выше. В любом случае целевой продукт может быть получен в виде свободной карбоновой кислоты или она может быть нейтрализована соответствующим основанием и выделена в виде соли.

Соответствующие методики осуществления реакций сочетания и защиты для всех описанных выше стадий и возможные варианты и методики хорошо известны специалистам из соответствующих справочников и будут ясны из приведенных ниже примеров.

Исходные спирозамещенные сложные моноэфиры глутаровой кислоты формулы (III) можно получить, как описано в нашей Европейской патентной заявке 274234. Сложные эфиры аминокислот формулы (IV) обычно являются хорошо известными соединениями, которые либо производятся в промышленности, либо могут быть получены с помощью стандартных методов, описанных в литературе.

Как отмечалось выше, соединения данного изобретения являются эффективными ингибиторами нейтральной эндопептидазы (Е.С.3.4.24.11). Этот энзим участвует в разрушении ряда пептидных гормонов, включая, в частности, разрушение атриального натриуретического фактора (АНФ). Таким образом, соединения данного изобретения, предотвращая разрушение АНФ под действием эндопептидазы Е. С. 3.4.24.11, могут усиливать его биологическое действие и являются таким образом диуретиками, натриуретиками и гипотензивными агентами, которые могут использоваться при ряде заболеваний, в том числе гипертонии, сердечной недостаточности, ангине, почечной недостаточности, при менструальном синдроме, циклических отеках, болезни Меньереса, гиперальдостеронеизме (первичном и вторичном) и гиперкальциурии. Кроме того, вследствие своей способности усиливать действие АНФ соединения данного изобретения могут быть использованы для лечения глаукомы. Другим следствием их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу Е.С.3.4.24.11 является эффективность соединений данного изобретения в других областях терапии, включая например, лечение астмы, воспалительных заболеваний, болей, эпилепсии, болезненных расстройств, слабоумия и герметрического смешения, ожирения и болезней желудочно-кишечного тракта (особенно диарееи и воспалительного синдрома кишечника), снижение секреции желудочного сока и лечение гиперренинамии.

Активность против нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 оценивается по методике, основанной на пробе, описанной J.T.Gafford, R.A. Skidgel, E.G. Erdos and L.B. Hersch, Biochemistry, 1983, 32, 3265 - 3271.

Этот метод предусматривает определение концентрации соединения, необходимой для снижения на 50% скорости выделения радиомеченной гиппуровой кислоты из гиппурил-L-фенилаланил-L-аргинина под действием препарата нейтральной эндопептидазы из почки крысы.

Как указано выше, соединения данного изобретения являются также ингибиторами ангиотензивного ковертирующего энзима. Как таковые они могут быть использованы при лечении других различных состояний, для которых используются ингибиторы АСЕ, включая ограничение ишемического поражения миокардом, защита почек от повреждения гиперфильтрации, предотвращение обратимой левой вентрикулярной гипертрофии, улучшение памяти, контроль познавательной функции, слабоумие и предотвращение реокклюзин с последующей коронарной ангиопластомией или операцией обходной коронарной артерии. ИК действие против этого энзима оценивают с помощью модифицированной методики, основанной на пробе, описанной Rohrbach, M.S., Anal. Biochem., 1978, 84, 272. Этот метод предусматривает определение концентрации соединения, необходимой для снижения на 50% степени выделения радиомеченной гиппуровой кислоты из гиппурил-L-гистидил-L-лейцина под действием ангиотензивного конвертирующего энзима, выделенного из крысиных почек (табл. 1).

Ингибирующую активность измеряют также in vivo после внутривенного вливания в организм анестезированных крыс, используя методы, описанные I.L.Notoff et al., Journal of Pharmacological Metods, 1981, 5, 305; D.M. Gross et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1981, 216, 552, и определяют дозировку ингибитора, необходимого для снижения отклика, вызванного внутривенным вливанием ангиотензина 1 (50 нг пищевой массы) на 50%.

Активность соединений данного изобретения как диуретиков определяется путем измерения их способности увеличивать выход мочи и ионов натрия из организма мышей, насыщенного солевым раствором. В этом опыте самцы мышей (Charles River [D], 22 - 28 г) выдерживают без пищи в течение ночи в клетках.

Мышам вводят внутривенно через хвостовую вену испытуемое соединение, растворенное в объеме солевого раствора, эквивалентном 2,5% массы тела. Пробы мочи собирают каждый час в течение двух часов в предварительно взвешенные пробирки и анализируют их на концентрацию электролита. Объем мочи и концентрацию ионов натрия у подопытных животных сравнивают с контрольной группой, которая получала только солевой раствор.

Гипотензивное действие данных соединений оценивается путем измерения падения кровяного давления после орального или внутривенного введения в организм обессоленных, подвергнутых воздействию двуретика крыс с самопроизвольным повышением давления, обессоленных собак с почечно-индуцированной гипертонией или крыс с индуцированной ДОСА/соль гипертонией.

Для введения в организм человека для лечения или профилактики гипертонии, острой сердечной недостаточности или почечной недостаточности дозировки для орального введения обычно будут составлять от 3 до 1500 мг ежедневно для пациента среднего возраста (70 кг). Таким образом, для взрослого пациента отдельные таблетки или капсулы содержат от 1 до 500 мг активнодействующего соединения, в соответствующем фармацевтически приемлемом носителе или таковые для введения в виде единичной или множественной дозы, один или несколько раз в день. Дозировки для внутривенного введения обычно будут лежать в пределах от 1 до 500 мг на дозу. На практике врач определит действующую дозировку, которая будет наилучшим образом соответствовать конкретному пациенту и будет зависеть от возраста, веса и отклика конкретного пациента. Вышеназванные дозировки являются примерами среднего случая и, безусловно, в конкретных случаях могут быть выше или ниже, а такие дозировки также входят в объем изобретения.

Для использования в медицинской практике соединения формулы (I) могут вводиться отдельно, но обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбираемым в зависимости от предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, они могут вводиться орально в виде таблеток, содержащих такие ингредиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах либо самостоятельно, либо в смеси с ингредиентами, или же в виде элексиров или суспензий, содержащих отдушки или окрашивающие добавки. Их можно вводить парэнтерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парэнтерального введения их лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозу, обеспечивающее изотоничность раствора с кровью.

Соединения данного изобретения можно вводить совместно с другими агентами, что может быть необходимо для регулирования кровяного давления или лечения сердечного состояния или легочной недостаточности. Так, например, их можно вводить совместно с дигиталисом или другим стимулирующим сердечную деятельность препаратом либо с альфа-блокатором, бета-блокатором, эксогенным АНФ или с калиевым канальным активатором или другим дауретиком, что определяет врач для конкретного пациента или степени заболевания.

Таким образом, в другом аспекте данное изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемую соль, или его биопредшественник, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Данное изобретение также включает соединения формулы (I) или (II), или их фармацевтически приемлемые соли, или их биопредшественники, предназначенные для использования в медицине, в частности для лечения гипертонии, острой сердечной недостаточности или легочной недостаточности.

Способы получения соединений данного изобретения и промежуточных соединений, используемых при их получении, проиллюстрированы следующими примерами.

Пример 1. N-[1-/2-трет-Бутилоксикарбонил-3-дибензиламинопропил/-1-циклопентанкарбонил]- O-трет-бутил-/S/-тирозин-третбутиловый сложный эфир.

К охлажденному льдом раствору 1-/2-трет-бутилоксикарбонил-3-дибензиламинопропил/-1-циклопентан карбоновой кислоты (12,7 г, 27 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавили 1-окибензтриазол (4,2 г, 31 ммоль) и 1-метил-5-/диметиламинопропил/-карбодиимид (7 г, 36 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0^oC в течение 30 мин. К этому раствору добавляли 0-трет-бутилтирозин трет-бутиловый сложный эфир (8,4 г, 28,6 ммоль) и N-метилморфолин (5,25 г, 52 ммоль) и раствор оставили стоять в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и оставшееся жидкое масло растворили в хлористом метилене и промывали водой (2x), 2M соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x), осушали (MgSO₄), раствор отфильтровывали и выпаривали, в результате чего получили сырой целевой продукт в виде смолы. После перекристаллизации из н-гексана получили указанное соединение в виде кристаллического вещества (13 г, 69), т. пл. 82 - 87^oC. Другую партию материала получили после выпаривания верхних фракций и дальнейшей перекристаллизации.

Анализ для C₄₅H₆₂N₂O₆ Найдено, %: C 74,12; H 8,69; N 3,87; Рассчитано, %: C 74,34; H 8,59; N 3,85.

Примеры 2 - 38 (таблица 2). По общей методике, описанной в примере 1, получили следующие соединения, используя в качестве исходных материалов соответствующую карбоновую кислоту и осуществляя реакцию сочетания с соответствующим сложным эфиром аминокислоты. За исключением специально оговоренных случаев группа -NHCH(R³)CO₂R⁴ является производной для встречающихся в природе аминокислот, имеющих S-стереохимию.

Соединения примеров 33 - 35 являются отдельными изомерами, имеющими S, S-стереохимию.

Пример 39. 1-/2-Бензилоксикарбонилпентил/-1-циклопентанкарбонил-3-метансульфонамидо- [R,S] фенилаланин бензиловый сложный эфир.

(а) Смесь 1-/2-безилоксикарбонилпентил/-1-циклопентанкарбонил-3-нитро/R, S/-фенилаланин бензилового сложного эфира (3 г, 499 ммоль), цинкового порошка (7 г, 107 ммоль) в хлориде аммония (7 г, 131 ммоль) в метаноле (200 мл) кипятили в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток подщелачивали до pH 12 путем добавления 2H раствора гидроксида натрия и полученную смесь проэкстрагировали этилацетатом (3 x 75 мл). Объединенные экстракты промывали крепким раствором соли, осушали (MgSO₄) и растворитель выпаривали, в результате чего получили 1-/2- бензилоксикарбонилпентил/-1-циклопентанкарбонил-3-амино-(R,S)-фенилаланин бензиловый сложный эфир в виде масла (2,36 г).

(б) Метансульфонилхлорид (0,56 г, 0,49 ммоль) в пиридин (0,039 г, 0,49 ммоль) добавляли к раствору амина из части (A), описанной выше (0,236 г, 0,41 ммоль), в дихлорметане (5 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали лимонной кислотой (1H, 3 x 5 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 x 35 мл) и водой, осушали в растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметана и метанола (98: 3), в результате чего получили указанный продукт в виде вязкого масла (0,17 г).

Пример 40. 1-/2-трет-Бутилоксикарбонил-3-дибензиламинопропил/-1-циклопентанкарбонил- 3-метансульфонамидо-/R,S/-фенилаланин этиловый сложный эфир.

Использовали методику, описанную в примере 39, взяв в качестве исходного соединения 1-/2-трет-бутилоксикарбонил-3-дибензиламинопропил/-1-циклопентанкарбонил- 3-нитро-/R,S/-фенилаланин этиловый сложный эфир (из примера 5), и получили указанное соединение в виде масла (3,17 г, 72%).

Пример 41. 1-/2-Карбоксипентил/-1-циклопентанкарбонил-3-метансульфонамидо-/R, S/-фенилаланин.

Раствор 1-/2-бензилоксикарбонилпентил/-1-циклопентанкарбонил-3-метансульфонамидо-/R, S/-фенилаланин бензилового сложного эфира (0,16 г) в этаноле (5 мл) в воде (1 мл) гидрировали над палладиевым катализатором на активированном угле (10%, 0,016 мг) при давлении 2,1 кг/см² и комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровали и растворитель выпарили, в результате чего получили пенистый продукт. Этот продукт растерли с диэтиловым эфиром, а затем высушили под вакуумом и получили указанный продукт в виде аморфного вещества (0,45 г).

Анализ для С₂₂H₃₂N₂O₇0,5 H₂O Найдено, %: C 55,37; H 6,97; N 5,69; Рассчитано, %: C 55,33; H 6,96; N 5,87.

Примеры 42 - 47 (табл. 3). Следующие соединения получили путем каталитического гидрирования соответствующего сложного бензилового эфира по методике, описанной в примере 41.

Пример 47. N-[1-/2-карбокси-4-фенилбутил/-1-циклопентанкарбонил]-/S/-тирозин.

Раствор N-[1-/2-бензилоксикарбонил-4-фенилбутил/-1-циклопентанкарбонил] -/S/-тирозин метилового сложного эфира (0,8 г, 1,47 ммоль) в метаноле (8 мл) гидрировали над 10% палладием на активированном угле (100 мг) под атмосферой водорода 1,8 кг/см² при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь профильтровали через воронку c "ar bacel" и выпаривали досуха. Остаток повторно растворили в водном растворе гидроксида натрия (0,5 М, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промыли диэтиловым эфиром и подкисляли до pH 1 с помощью соляной кислоты (10%). Водную фазу проэкстрагировали диэтиловым эфиром (x2) и объединенные органические фазы осушили (MgSO₄) и выпарили, в результате чего получали указанный продукт в виде пенистого вещества (0,27 г, 40%).

Анализ для C₂₆H₃₁NO₆0,25H₂O Найдено, %: C 67,24; H 6,85; N 3,26; Рассчитано, %: C 67,54; H 6,97; N 3,03.

Примеры 48 - 55 (табл. 4). Следующие соединения получали методом каталитического гидрирования с последующим гидролизом образующегося сложного моноэфира по методике, описанной в примере 47.

Пример 56. N-[1-/3-аминопропил-2-/S/-трет-бутилоксикарбонил/1- циклопентан-карбонил] -0-третбутил-/S/-тирозин трет бутиловый сложный эфир.

N-[1-/2-трет-бутилоксикарбонил-3-дибензиламинопропил/-1- циклопентакарбонил] -0-трет-бутил-/S/-тиразин трет-бутиловый сложный эфир (на примере 1, 19 г) растворили в смеси этанол:вода (8:1, 300 мл) и гидрировали под атмосферой водорода (4,2 кг/см²) при комнатной температуре над 20% гидроксидом палладия на активированном угле (2 г). Через 24 ч раствор профильтровали через воронку с "solkafloc" и фильтрат выпарили, в результате чего получили масло, которое кристаллизовалось. Его растерли с гексаном, охладили и профильтровали, в результате чего получили чистый энантиомер указанного соединения в виде кристаллического вещества (6 г, 42%), т. пл. 122 - 127^oC.

Анализ для C₃₁H₅₀N₂O₆ Найдено,%: C 67,90; H 9,33; N 5,08; Рассчитано,%: C 68,09; H 9,22; N 5,12.

Примеры 57 - 78 (табл. 5). Следующие соединения получили из соответствующего дибензиламинопропилового исходного материала по методике, описанной в примере 56.

Пример 79. N-[1-/2-/S/-трет-бутилоксикарбонил-3-N- метиламинопропил/-1-циклопентан-карбонил] -0-трет-бутил-/S/-тирозин трет-бутиловый сложный эфир.

а) Раствор N-[1-/3-аминопропил-2-/S/-трет-бутилоксикарбонил/- 1-циклопентанкарбонил] -0-трет-бутил-/S/-тирозин трет-бутилового сложного эфира (2,0 г, 1 экв) и N-метилморфолина (0,55 г, 1,5 экв) в сухом дихлорметане (17 мл) при перемешивании охладили на льду и по каплям, в течение 20 мин добавили трифторуксусный ангидрид (1,0 г, 1,3 экв) в дихлорметане (3 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин и в этот период добавили еще одну аликвоту трифторуксуного ангидрида (0,5 г) и раствор перемешивали еще в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром (10 мл), промыли водой (2 х 10 мл), разбавили соляной кислотой (2 х 10 мл), осушили (MgSO₄), отфильтровали и растворитель выпарили, в результате чего получили N-[1-/2-/S/-трет-бутилоксикарбонил-3-трифторацетамидопропил/-1- циклопентан-карбонил] -0-трет-бутил-/S/-тирозин трет-бутиловый сложный эфир в виде желтой смолы (2,2 г, 94%).

б) Сухой карбонат калия (1 г, 2,0 экв) добавили к охлажденному, перемешиваемому раствору вышеназванного продукта (2,2 г, 1,0 экв) и метилиодида (2,0 г, 0,9 мл, 4,0 экв) в сухом диметилформамиде (10 мл) и смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и промыли водой (10 мл), разбавленной соляной кислотой (5 х 5 мл), осушили (MgSO₄), отфильтровывали и растворитель выпарили, в результате чего получили 3-метилтрифторацемидное производное в виде желтой смолы (1,95 г, 87%).

в) Гидроксил натрия (0,14 г, 1,2 экв) добавили к охлажденному льдом, перемешиваемому раствору вышеназванного трифторацетамида (1,94 г, 1,0 экв) в этаноле (10 мл), реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры путем выпаривания растворителя при пониженном давлении и разбавили смесью этилацетата (20 мл) и воды (5 мл). Органическую фазу отделили, а водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты осушили (MgSO₄), отфильтровали и растворитель выпарили, в результате чего получили масло, которое при стоянии закристаллизовалось. После перекристаллизации из гексана пол