Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве лекарственного средства для лечения астмы и воспаления респираторного тракта. Сущность изобретения: продукт - гетероциклические амины общей формулы (I): где X - CH₂ - группа или - S - группа, B - группа - CO-, -CH₂OCO-, -CH₂OCS-, -CH₂NHCO- и -CH₂NHCS-; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу и др., У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы -CH₂ - CH₂- и др.; А выбран из группы, включающей карбоксильную группу, амид, сульфонамид или гидроксиамид и др. Реагент I: соединение формулы II. Реагент II - соединение формулы III. Предложено соединение формулы I'a, где A' - атом галогена. Предложена также фармацевтическая композиция, обладающая антиастматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт. 5 с. и 4 з.п.

Изобретение относится к гетероциклическим аминам, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I: , в которой X означает -CH₂-группу или -S-группу; B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH₂OCO-, -CH₂OCS-, -CH₂NHCO- и CH₂NHCS-группу; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C₁C₆) алкиламиногруппу, моно- (C₃-C₇)-алкениламиногруппу, моно-(C₃-C₇)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу; У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH₂CH₂ - или -CR_aR_b-, где R_a и R_b - атом водорода, (C₁-C₃)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C₃-C₆) циклоалкил; A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C₁-C₄) алкилспиртами, амидами формулы: -CONR_cR_d, сульфонамидами формулы: -CONHSO₂R_f или гидроксиамидами формулы: -CОNHR_gOH, где R_c и R_d, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C₁-C₆) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C₁-C₄)алкилпиперазино; R_f представляет собой толил; R_g представляет собой (C₁-C₄) алкил; (b) (C₁ -C₃) алкил; (c) группу -NR_cR_d, где R_c и R_d определены выше, (d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.

Изобретение относится также к соединениям формулы (1a), где "y" представляет группу, отличную от C-C связи, A¹ представляет атом галогена (Cl, Br или I) в качестве промежуточных продуктов.

Примеры C₁-C₃, C₁-C₄ 0 или C₁-C₆-алкильных групп представляют метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, н-пентил, н-гексил.

Примеры моно-C₁-C₅-алкиламиногрупп представляют метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино.

Примеры моно C₃-C₆ - моноалкенил или моноалкиниламино групп представляют аллиламино, пропаргиламино.

Примеры ди-C₁-C₆-алкиламиногрупп представляют диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, диихопропиламино, метил-н-бутиламино.

Примеры необязательно замещенных бензгидрильных групп представляют: бис/пара-фторфенил/-метил; бис/п-хлорфенил/-метил. Примеры необязательно замещенных фенильных групп представляют: п-фторфенил, п-хлорфенил.

Если Y представляет -/CR_aR_b/-группу, R_a- предпочтительно ту же самую группу как R_b и они представляют метил или взятые вместе с атомом углерода, которым они связываются, представляют циклопропил, циклопентил или циклогексил.

Если A представляет эфирную группу, то A представляет, предпочтительно, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.

Если A представляет группу -CO-NR_cR_d, то R_c представляет, предпочтительно, водород и R_d представляет, предпочтительно, пиридин-2-ил или R_c и R_d, взятые вместе с атомом азота, представляют 4-тиоморфилино- или 4,5-дитиаазепиногруппу.

Особенно предпочтительно соединения (1) представляют те соединения, в которых B представляет -CO-, -CH₂-O-CO-, -CH₂NH CO- или - CH₂ -NHCS - группу; D представляет гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-4-пиримидинил] , [4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] и [3,6-бис/диэтиламино/-пиридин-2-ил]; Y представляет -CR_aR_b-, где R_a - те же самые значения, что и R_b и представляет водород или метил или взятые вместе они представляют циклопентил, или циклогексил; A представляет этоксикарбонил, толилсульфонамидокарбонил, пиридин-2-ил-аминокарбонил, N-метил-гидроксиламинокарбонил, N-(4,5-дитиаазепино)карбонил, N-(4,5-дитиаазепино).

Наиболее предпочтительные группы представляют те, в которых X представляет углерод, другие значения будут те, как они определены выше.

Когда в соединении формулы (I) присутствует кислотная или основная группа, она может быть превращена в соль соответственно с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. Полученные нетоксичные соли, так же, как единственные энантиомеры, диастереомеры, диастереомерные смеси и рацематы соединения (I), входят в пределы объема изобретения. Основная группа может быть превращена в соль с фармацевтически приемлемыми как неорганическими, так и органическими кислотами, такими, как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная или серная кислоты, уксусная, щавелевая, винная, лимонная, бензойная, гликолевая, глюконовая, глюкуроновая, сукциновая, малеиновая, фумаровая кислоты и им подобные.

Карбоксигруппа может быть превращена в солевую группу с основаниями различной природы, поскольку они представляются фармацевтически приемлемыми. Примеры указанных солей включают соли: аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, алюминиевые, соли железа, цинка, меди, аргининовые, лизиновые, гистидиновые, метиламиновые, этиламиновые, диметиламиновые, дибензиламиновые, формолиновые, фенилглициновые и D-глюкозаминовые.

Пролинамиды с пиперазинхиназолином описаны в качестве ACE-ингибиторов (Sankyo Co., JP 82.91.987; C.A., 97: 198218W, 1982).

N-карбамоилпроинамиды с N-метилпиперазином известны в качестве филярицидов (Indian J. Chem., Sect. B, 1987, 26 B/8/, 748-751).

Соединения изобретения являются эффективными в предупреждении и/или ослаблении повышенной реактивности дыхательного тракта и в устранении воспалительного состояния, которое сопровождается острым и подострыми воспалениями бронхиальной слизистой оболочки.

Бронхиальная повышенная реактивность, которая представляет клинический симптом астматической патологии, рассматривается как прямое следствие аномальной и скрытой сократительной способности и чувствительности бронхиальной слизистой оболочки, которая может вызывать острый кризис астмы у определенных субъектов, после физических упражнений и/или воздействия внешних стимулов, таких, как ингаляция тумана, загрязняющих веществ, аллергенов и физиологически-активных веществ.

Большинство типичных симптомов бронхиальной повышенной реактивности могут быть стимулированы экспериментальной моделью, заключающейся в усиленном вдыхании табачного дыма (например, в течение 10 мин) самцами морских свинок массой 400-450 г, путем искусственного дыхания при обезболивании этилуретаном и панкурониумбромидом (L.Gallico et al., American Review of Respiratory Disease, 141/4/Suppl. A840 (1990))/ Активность соединений изобретения в рассмотренной фармакологической модели доказана нормализацией параметров, происходящих в результате изменения после усиленного вдыхания табачного дыма, таких, как устойчивое увеличение давления в легочной артерии (измеренное согласно методу Konzett and Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol.Pharmacol: 191, 71(1970); повышенное количество клеток (лейкоциты, эозинофилы, эпителиальные клетки) в бронхиально-альвеолярном лаваже (BAL); отечная жидкость в бронхиальной ткани (трахеи) Evans Blue, предварительно введенная внутривенным путем.

Соединения изобретения, введенные через 2 ч. до контакта с табачным дымом, в дозах, изменяющихся от 2 до 50 мг/кг, показывают защитное действие, которое продолжается по крайней мере 4-6 ч., и результатом является снижение повышенного кровяного давления, вызванного вдыханием дыма с одновременной нормализацией количества клеток в BAL и ингибирование окрашивания отечной жидкости.

Указанный фармакологический эффект связан с дозой и проявляется после орального или внутримышечного введения.

Соединения изобретения являются также эффективными в ингибировании кашля, вызванного контактом с аэрозолем лимонной кислоты, в дозах, которые изменяются от 30 до 60 мг/кг (Charlier R., et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 134, 306-27, 1961).

Показано, что соединения согласно данному изобретению могут использоваться для терапии человека для лечения астмы и абструктивных условий респираторного тракта и лечении воспалительных процессов. Для указанного терапевтического применения соединения (будут вводиться в форме фармацевтических композиций, которые могут быть получены с обычными наполнителями и обычной техникой, такой, как описана в Remington's Pharmaceuticol Sciences Handbook, Mack Pub. Co. , N.Y.USA, 17 издание 1985, применяемые для внутримышечного, внутривенного, орального, аэрозольного и ректального введения.

Ежедневная доза будет зависеть от ряда факторов, таких как острота болезни и условий пациента; обычно такая доза будет находиться в области 1 - 50 мг соединения формулы (I) для пациента массой 70 кг, один или более раз в день.

Соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы II.

, где X, B и D представляют значения, как они определены выше, с соединением формулы III.

, где Y - значения, упомянутые выше, A' - те же значения, что и A, за исключением свободной карбоксильной группы или, если Y - группа, отличная от C-C связи, A может быть также галогеном (C1, Br или I) и E представляет галоген (Cl, Br), или гидроксильную группу, с получением соединения формулы 1a.

, которое, если A' означает атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNR_cR_d, где R_c и R_d определены выше, с получением соединения общей формулы (I), где A означает группу: -NR_cR_d, или, если A' означает эфирную группу, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы (I), где A означает свободную карбоксильную группу, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.

Реакцию соединения (II) с соединением (III) обычно проводят в инертном растворителе и в присутствии соответствующего основания. В случае, когда E-CO- представляет карбоксигруппу (E= OH), реакцию проводят в инертном растворителе и в присутствии конденсирующих агентов, таких, как карбодиимиды, изонитрилы и им подобных.

Соединения формулы (II) получают, исходя из кислоты формулы IIa.

, где R представляет подходящую защищающую группу, которая может быть удалена без влияния на последующие реакции, а также на функциональные группы в молекуле. Подходящую защищающую группу представляют: трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, 9-фтороксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил. Соединения формулы (IIa) могут подвергаться превращению в соль и/или разделению на оптически-активные изомеры в виде солей или диастереомерные соединения согласно обычным способам.

Превращение соединений формулы (IIa) в такие соединения формулы IIb.

, где R имеет вышеупомянутые значения, может иметь место с помощью обычных реакций, таких, как: a) превращение карбоксигруппы в сукцинимидоэфир, кислый хлорид, смешанный ангидрид или их других известные реакционноспособные производные и последующей конденсацией с амином формулы IIc.

, b) восстановление карбоксигруппы или соответствующего смешанного ангидрида или карбоксиэфирной группы, полученной из них с первичным спиртом (CH₂OH), который после превращения в соответствующий галоид или сульфонат может превращаться в алкиламин взаимодействием с амином формулы (IIc); соответствующие восстанавливающие агенты включают диборан или боргидридщелочного или щелочноземельного металла; c) спирты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие азиды по реакции Mitsunobu c гидразойной кислотой или после превращения в соответствующий галоид или сульфонат, взаимодействием с азидом щелочного металла. Вышеуказанные алкилазиды могут затем превращаться в амин восстановлением, например, с триалкил- или триарил-фосфинами, триалкилфосфитами, гидридами металла, щелочноземельными металлами и им подобными соединениями; d) галиды или сульфонаты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие амины с помощью обычных реакций, таких, как синтез Габриэля или реакцией с предшественниками аминогруппы, такими, как гексаметилентетрамин или трифторацетамид, которые могут давать желаемый амин гидролизом при соответствующих условиях; e) спирты, полученные в соответствии с b) и амины, полученные в соответствии с с), могут соответственно превращаться в карбаматы, тиокарбаматы, мочевины или тиомочевины реакцией с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом и далее с амином формулы (IIc).

Превращение соединений формулы (IIb) в соединения формулы (II) может выполняться в соответствии с обычными способами для специфического и селективного удаления использованной защищающей группы, в частности, в случае ВОС-производных, используя трифторуксусную кислоту или триметилсилилиодид.

Соединения формулы (III) могут быть получены исходя из соединений формулы IIIa.

, где R' представляет (C₁-C₂) алкил, Y и A' представляют значения, определенные выше, в соответствии с обычными способами, которые сообщаются в литературе. Соединения формулы (IIIa), в свою очередь, получают следующими обычными способами, которые раскрываются в литературе.

Соединения формулы (I) изобретения могут быть также получены взаимодействием предшественника формулы IId , где R'' представляет -CO-Y-A', Y и A', будучи определены выше, с амином формулы IIc .

Указанные синтезы могут быть выполнены с помощью обычных реакций, таких, как те, о которых сообщалось в a), b), c), d) и e) для превращения соединений формулы (IIa) в соединения формулы (IIb). В частности, разделение оптических изомеров может быть осуществлено проведением реакции образования соли из рацемических смесей соединений формулы (IId) с оптически активными аминами, такими, как (-) или (+) -хинины, отделением полученной диастереомерной соли кристаллизацией, перекристаллизацией до постоянного значения []_D и, наконец, получение свободной кислоты и регенерация расщепляющего агента.

Амины формулы (IIc) получают согласно способам, описанным в PCT WO 87/01706.

В следующих примерах концентрации выражаются в мас.%/объем, если не оговорено особо. Описанные соединения должны рассматриваться как рацемические смеси, если не указано особо значением (+) или (-).

Пример 1. Раствор 26,5 г (1-этоксималонил)-1,3-тиазолидин-2-карбоновой кислоты (0,107 моля) и 34,8 г (-)-хинина (0,107 моля) в ацетонитриле (2,5 л) фильтруют и перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре; получают белый осадок (24,1 г), с точкой плавления 156-157^oC, который перекристаллизовывают из ацетонитрила (560 г) с получением 21 г (-)-хинин (+)-тиазолидинкарбоксилата, т. пл. 170-172^oC, []_D = -43^o, []₅₄₆ = -53,5^o с c= 2,3 в хлороформе.

Маточные жидкости из первого раствора для кристаллизации концентрируют досуха и отгоняют воду в виде азеотропа с метанолом и ацетоном (150 мл). Твердый остаток суспендируют в ацетоне (400 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. После 2 ч перемешивания суспендированное твердое вещество фильтруют (21 г, т.пл. 156-158^oC, []_D = -124^o, []₅₄₆ = -151^o с c= 2,3 в хлороформе). Кристаллическое твердое вещество вновь суспендируют в ацетоне (200 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, с получением 12,1 г (-)-хинина, т. пл. 164-166^oC, []_D = -143^o, []₅₄₆ = -174^o c c=1,9 в хлороформе.

Заменой оптически активного основания 2N серной кислотой и экстракцией этилацетатом (3 х 100 мл) оптически активные кислоты регенерируют в маслообразной форме: (+) - (1-этоксималонил)-1,3-тиазолидин-2-карбоновая кислота, []_D = +33^o, []₅₄₆ = +37^o с c=2,7 в хлороформе; /-/-/1-этоксималонил/-1,3-тазолидин-2-карбоновая кислота []_D = -32^o, []₅₄₆ = -35^o с c=2,2 в хлороформе.

Пример 2. Раствор, содержащий 2,5 г ВОС-L-пролина в безводном ТГФ (10 мл), при температуре 0^oC в атмосфере инертного газа и при перемешивании добавляют к раствору 2,9 г N-гидроксисукцинимида, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор 2,1 мл морфолинэтилизонитрила в 5 мл ТГФ по каплям добавляют в конечный раствор и продолжают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем раствор подкисляют 1N соляной кислотой (лакмусовая бумага) и экстрагируют этилацетатом (310 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме до тех пор, пока не появятся кристаллы BOC-L-пролин сукцинимидового эфира, которые отделяют фильтрованием с получением 2,6 г соединения с т.пл.128-130^oC.

1 г BOC-L пролин сукцинимидового эфира растворяют при комнатной температуре в атмосфере инертного газа в ацетонитриле (7 мл), затем при перемешивании смешивается с раствором 0,97 г N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, растворенного в ацетонитриле (5 мл). Через 5 ч смесь концентрируют в вакууме до малого объема, затем смешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия со слегка основным pH. Раствор экстрагируют этилацетатом (3 10 мл), затем объединенные экстракты концентрируют в вакууме до малого объема. Добавлением этилового эфира осаждают 1,5 г N-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N'-[4,6-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, т.пл. 148^o (после перекристаллизации из диизопропилового эфира), []_D = -20,25^o (C = 2,01 в EtOH).

Пример 3. Реакцией ацетонитрильного раствора ВОС-пролин N-гидроксисукцинимидового эфира с соответствующим N-замещенным пиперазином согласно способу, описанному в примере 2, получают следующие N,N'-дизамещенные пиперазины: N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидинил-4-ил] пиперазин, т.пл. 168-17^oC, []_D = -20,7^o (c = 2,0 в EtOH); /+/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, []_D = +20,2^o (c = 2,03 в EtOH); N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 125^oC; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис-/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-1-третубутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, []_D = -19,3^o (c = 2,07 в EtOH, (+)-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2- ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, []_D = +19,8^o, (c = 2,01 в EtOH, N'-[/пирролидин-1-трет- бутоксикарбонил-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидини-1-ил/ пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- //3-гидрокси-2-пиридинил/метил/пиперазин.

Пример 4. 2,54 мл трифторуксусной кислоты добавляют при перемешивании в атмосфере инертного газа к раствору 1,4 г N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N'- [4,6-бис/пироллидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазину в 10 мл метиленхлорида. Через 3 ч реакции при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 1N NaOH до основной реакции и затем реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и повторно промывают водой.

Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизуют из этилового эфира с получением 950 мг N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N'-[4,6-бис/пироллидин-1-ил/-1,3,5- триазин-2-ил] пиперазина, т. пл. 143^oC, []_D = 65,75^o (c = 0,23 в EtOH) Пример 5. Взаимодействием N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 3, в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают следующие N'-замещенные N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]пиперазины: N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1- ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 172-174^oC, []_D = 56,6^o (c = 1,88 в EtOH), /+/ N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 148-151^oC, []_D = +53,5^o (c = 2,02 в EtOH); N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 137^oC; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диамино/ пиримидин-4-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин, масло, []_D = -43,3^o (c = 2,56 в EtOH); /+/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/ пиридин-2-ил] пиперазин, []_D = 48,4^o (c = 2,01 в EtOH); N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиридин-2-ил] пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/пропарглиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-//3-гидрокси-2-пиридинил/ метил/пиперазин.

Пример 6. 0,8 г N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N'-[4,8-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина растворяют в 20 мл ацетонитрила и добавляют при 0^oC и при перемешивании 0,22 г бикарбоната калия и раствор 0,28 мл этилмалонилхлорида в 5 мл ацетонитрила. Через 4 ч реакции при комнатной температуре и при перемешивании к реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют повторно этилацетатом (320 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (0,86 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 1:1 гексан/этилацетат) с получением N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N'- [4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, т. пл. 95^oC, []_D = -23,95^o (c = 0,2 в EtOH).

Пример 7. В соответствии со способом, описанным в примере 6, исходя из N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 5, и необязательно из 2-замещенных моноэфир-монохлоридов малоновой кислоты и из цианоацетилхлорида получают следующие пиперазины: N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин-2-ил/ пиперазин, масло: Найдено,%: C 60,87; H 6,91; N 14,88.

Рассчитано,%: C 60,96; H 6,95; N 14,97.

N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 156-159^oC; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 147-148^oC; /-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 170-172^oC, []_D = 26,5^o (c = 2,19 в EtOH); /+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирроолидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 133-135^oC, []_D = +26,5^o (c = 2,14 в EtOH); N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 127-129^oC, N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диамино/-пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-164^oC; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 188-190^oC; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 179-181^oC; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 200-201^oC; /-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, т. пл. гидрохлорида 80-85^oC []_D = -20,6^o (свободное основание, c = 2,09 в EtOH); /+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, []_D = +20,1^o (c = 2,01 в EtOH); N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиперазин, т.пл. 64-67^oC; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин; N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- пиридин-2/ил/пиперазин, масло: Найдено,%: C 62,55; H 7,40; N 13,96.

Рассчитано,%: C 62,69; H 7,46; N 23,93.

N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 175-177^oC; N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 171-173^oC; /-/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 139-140^oC: []_D = -15,3^o (c = 0,2 в EtOH); N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 148-150^oC; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194^oC; N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194^oC; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 203-205-^oC; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 181-185-^oC; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 177-178-^oC; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло, элемент. анализ: Найдено,%: C 64,06; H 8,87; N 15,50.

Рассчитано,%: C 63,97; H 8,82; N 15,44.

N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 71-74^oC; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 80-83^oC; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло: Найдено,%: C 65,44; H 8,43; N 14,76 Рассчитано,%: C 65,49; H 8,45; N 14,79 N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил] -N-/пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 118-120^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин; /-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин/пиримидин-4-ил] пиперазин гидрохлорид, т. пл. 189-190^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 130-133^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоил- пиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 155-157^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т.пл. 160-164^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 150-151^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло: Найдено,%: C 65,23; H 8,76; N 14,74 Рассчитано,%: C 65,26; H 8,77; N 14,74 N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло: Найдено,%: C 65,20; H 7,15; N 15,70 Рассчитано,%: C 65,17; H 7,12; N 15,73 N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинил-метил/пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 110-113^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т. пл. 120-122^oC; /-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 192-193^oC, []_D = -19,6^o (c = 02 в EtOH), N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 212-214^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 230-231^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл 204-207^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил]пиперазин т.пл. 101-104^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин т.пл. 99-100^oC; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклобутан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин; N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин; N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин- 2-ил/пиперазин, т.пл. 159-160^oC; N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 188-190^oC; N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин; /-/-N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин т.пл. 198-199^oC, []_D = 8,4^o (c = 0,19 в ДМФА); N'-[/1-цианометилкарбо