Производные четвертичного аминопиримидина и фармацевтическая композиция

Производные четвертичного аминопиримидина и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение касается новых аминопиримидиниевых солей формулы I: в которой R¹ является алкилом, алкенилом, циклоалкилом, фенилом, фенилалкилом или циклоалкилом; один из R² и R⁶ является основной группой, выбранной из групп амино-, алкиламино-, диалкиламино-, длиной до восьми атомов углерода, пирролидино-, пиперидино- и морфолино-; другая из групп R² и R⁶ является водородом, алкилом, алкенилом, алкоксиалкилом, фенилом, фенилалкилом, циклоалкилом или циклоалкил-алкилом; или обе группы R² и R⁶ являются основными группами, как отмечено выше; группа R⁵ является водородом, (1-4С) алкилом или (3-6С) алкенилом; или R² является основной группой, как упомянуто выше, а R² и R⁶ вместе образуют алкилен или вместе с углеродными атомами, принадлежащими пиримидиновому кольцу, завершают бензольное кольцо; R⁴ является водородом, алкилом, циклоалкил-алкилом, алкенилом, алкинилом, или фенилалкилом; или R⁴ является по выбору замещенным алкиленом или алкениленом, присоединенным к атому азота группы QAN-, и каждая из этих присоединенных групп может тем самым завершать кольцо, включающее два соседних углеродных атома группы Q, углеродный атом группы А и соседний (смежный) атом азота группы -AN-; А непосредственно присоединена к группе - N(R⁴)- или является алкиленом или оксиалкиленом; Q является пиридильным, фурильным, тиенильным или фенильным остатком; и Y является приемлемым с физиологической точки зрения анионом; исключение составляет ряд уточненных в дальнейшем соединений. Изобретение включает также определенные тесно связанные ангидро-основные производные пиримидиниевых соединений, которые, подобно соединениям формулы I, обладают благотворным действием на сердечно-сосудистую систему (и, в частности, оказывают благотворное влияние на снижение частоты синусо-предсердного узла). Включены также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I (или родственные ангидро-основания) в качестве активного компонента и процессы для создания различных новых соединений. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 30 табл.

Изобретение касается новых гетероциклических соединений и, в частности, новых аминопиримидиновых производных, которые оказывают благотворное воздействие на сердечно-сосудистую систему (и, в частности, благотворное воздействие снижения частоты через синусо-предсердный узел), в парфюмерных композициях, содержащих такое производное в качестве активного компонента, и процессов создания и медицинского использования названных производных.

Несмотря на то что известно огромное количество соединений, обладающих полезным медицинским воздействием на сердечно-сосудистую систему, до сих пор не существует удовлетворительных средств, которые бы понижали частоту действия синусо-предсердного узла у теплотворных животных, таких как человек, селективным, благотворным, с медицинской точки зрения, образом так, чтобы эти агенты воздействовали на сердечно-сосудистые расстройства, связанные с несоответственно высокой частотой сердечных сокращений (т.е. с наличием брадикардического эффекта), и, однако, имели бы минимальные воздействия на другие гемодинамические параметры, такие как кровяное давление или минутный сердечный выброс.

Целью изобретения является создание такого средства, которое имело бы между прочим брадикардические свойства.

Производные пиримидина были широко изучены при исследовании новых фармакологически активных средств. Был описан ряд производных аминопиримидина, обладающих кардиотоническими свойствами (патент США N 4725600). Различные 4-аминопиримидиновые соли были описаны, как антигрибковые и антибактериальные средства (патент США N 4339453). Изобретение основано на неожиданном и благотворном воздействии новой серии аминопиримидиновых производных приведенной ниже формулы I в качестве средств, снижающих частоту сокращения синусо-предсердного узла.

Согласно изобретению предлагаются производные четвертичного аминопиримидина и их соответствующие ангидро-основания (или их таутометрическая структура, когда R⁴ - водород или когда R² и R⁶ - амино или алкиламино) общей формулы I: где n равно 0 или 1 и когда n равно 1, Z означает группу формулы и, когда n равно 0, Z означает группу формулы: , где R¹ - C_1-10-алкил, C_3-6-алкинил, C_4-7-циклоалкил, фенил, фенил-C_1-4-алкил или C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкил; один из R² и R⁶ - основная группа, выбираемая из амино, C_1-6-алкиламино, ди-C_1-4-алкиламино и пиперидино; а другой из R² и R⁶ - водород, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил или фенил-C_1-4-алкил; R⁵ - водород; или R² - основная группа, как указано выше, и R⁵ и R⁶ вместе образуют C_3-6-алкилен или вместе с углеродными атомами, принадлежащими пиримидиновому кольцу, образуют бензольное кольцо; R⁴ - водород, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_3-6-алкинил или C_3-6-циклоалкил-C_1-4-алкил; A - прямая связь с группой -N(R⁴)- или C_1-6-алкилен, или окси-C_2-6-алкилен, в котором окси-группа удалена от - R⁴-группы по меньшей мере на 2 углеродных атома; Q - фенил или QAN(R⁴) вместе образуют кольцо индолин-1-ил, индол-1-ил, 7-аза-индол-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил или 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил, где гетероциклическая составляющая в последних пяти группах может необязательно иметь одну или две C_1-4-алкильных или фенильных группы; и где "алк" обозначает C_1-6-алкил; Y - физиологически приемлемый анион; и где один или более из указанных фенильных или бензильных фрагментов может необязательно быть незамещен или иметь один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, циано, нитро, карбокси и C_1-4-алкилтио, но исключая такие соединения, в которых: (a) R¹-алкил, R² - амино или алкиламино, R⁴ - водород или алкил, R⁵ - водород или алкил, R⁶ - водород или фенил, необязательно имеющий в качестве заместителя алкил или алкокси, A - прямая связь и Q - фенил, необязательно имеющий заместитель алкил или алкокси; (b) R¹ - метил или этил, R² - амино, R⁴ - R⁵ - водород, R⁶ - метил и QA - незамещенный фенил; или (c) R61, R⁵ и R⁶ - метил, R² и метиламино, R⁴ - водород и Q.A - 3,5-диметилфенил; R² - метилтио, R¹, R⁴ и R⁶ - метил; и любые, в которых Y имеет значение, указанное выше.

Понятно, что когда R⁴ является водородом или когда R² или R⁶ является амино или алкиламино - группами, аминопроизводные изобретения могут существовать в другой таутометрической форме в отношении соединения, изображенного в формуле I, или в виде смеси одной или большего числа возможных таутомерных форм. Понятно также, что когда один из заместителей в соединениях формулы I имеет хиральный центр, соединения данного изобретения могут существовать и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Изобретение включает любую таутометрическую, оптически активную или рацемическую форму соединения формулы I, которая обладает упомянутым выше благоприятным фармакологическим эффектом.

Соединения формулы I представляют собой четвертичные соли и в некоторых случаях, например, когда R² или R⁶ является алкиламиногруппой и другие группы - R² и R⁶ имеют любое из определенных выше значений, они могут быть превращены, например, действием четвертичной гидроокисью аммония (особенно в форме макросетчатой смолы) в соответствующую неионную ангидро-основную форму (или в таутомерную форму соединения, когда R⁴ является водородом или когда другие из групп R² и R⁶ являются амино- или алкиламино-группами). Неионные формы, изображаемые формулами Ia и Ib в которых alk обозначает (символизирует) (1-6C) алкил-, являются дальнейшим развитием изобретения, они легко могут быть подвергнуты обратному превращению в форму четвертичных солей, например, действием соответствующих кислот формулы H.Y.

Частным (индивидуальным) значением для R¹, когда он является алкилом, например, (1-7C) алкилом, являются значения такие, как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гептил, из которых наиболее предпочтительными являются значения метил и этил.

Частным значением для R² или R⁶, когда они являются алкилом, является, например, метил, этил, пропил, бутил или изобутил.

Частным значением для R¹, R², R⁴, R⁵ или R⁶, когда эти радикалы являются алкенилом, является, например, аллил, бутил-2-енил, бутил-3-енил, 2-метил-2-пропенил или пентенил.

Частным значением для R¹, когда он является циклоалкилом, является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил и для R² или R⁶ является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Частным значением для R¹, R², R⁴ или R⁶, когда они являются фенил(1-4C) алкилом или для фенил(1-4C)алкил-заместителя, который является частью R⁴, является, например, бензил, 1-фенилэтил или 2-фенилэтил.

Частным значением для R¹, R², R⁴ или R⁶, когда они являются алкоксиалкилом, является, например, циклопропилметил или 2-(циклогексил)этил.

Частным значением для R⁵, когда он является алкилом, является, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил.

Частным значением для R² или R⁶, когда они являются алкоксиалкилами, является, например, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил.

Частным значением для R⁵ и R⁶, когда они вместе образуют (3-6C)алкилен, является, например, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или группа формулы -CH₂C(CH₃)₂ CH₂- или -CH₂ C(CH₃)₂ CH₂ CH₂-.

Частным значением для R⁴, когда он является алкилом, является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичн. - бутил или пентил, из которых значения метил и особенно этил являются особо предпочтительными.

Частным значением для R⁴, когда он является алкенилом, является, например, проп-2-инил или бут-2-инил.

Частным значением для R² или R⁶, когда они являются алкиламино-группами, является, например, метиламино, этиламино, пропиламино или бутиламино-группы, а когда они являются диалкиламиногруппами, является, например, диметиламино, диэтиламино, метилпропиламино или дипропиламино-группы.

Частным значением для R⁴, когда она является алкиленом или алкениленом, присоединенной к атому азота группы QAN - является, например, метилен, этилиден, этилен, изопропилиден, триметилан, тетраметилен, винилен, или 1,3-пропенилен; и частным значением для заместителя, который может входить в такие связанные группы, является, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-фенилэтил, или 2-фенилэтил (бензольный остаток любого из последних четырех групп замещается - по выбору - как было определено выше).

Частным значением для A, когда она является алкиленом, является, например, метилен, этилен, триметилен или тетраметилен, любой из которых может по выбору присоединять один или два метильных заместителя; и когда группа A является оксиалкиленом, она является, например, оксиэтиленом, окситриметиленом, метиленоксиэтиленом, или этиленоксиэтиленом, и любая из этих групп может по выбору присоединять один или два метильных заместителя.

Предпочтительным значением для A является, например, когда она является непосредственно связана с метиленом или этиленом.

Частные значения для произвольных заместителей, которые могут присутствовать в качестве определенных выше фенильных или бензильных остатков, включают, например: для галогено-заместителей - фтор, хлор и бром; для алкильных заместителей - метил, этил, пропил; для алкенильных заместителей - аллил, 2-метил-2-пропенил; для алкокси-заместителей - метокси, этокси и пропокси; для алкиламинных заместителей - метиламино и этиламино; для диалкиламино-заместителей - диметиламино и диэтиламино; для алкилтио-заместителей - метилтио и этилтио; для алкилсульфинильных заместителей - метилсульфинил и этилсульфинил; для алкилсульфонильных - метилсульфонил и этилсульфонил; и для алкилендиокси-заместителей - метилендиокси и изопропилидендиокси.

Обычно предпочтительным является, что когда Q является фенильным или бензильным остатком, он или является незамещенным, или связан с тремя заместителями.

Конкретные значения для Q включают, например, фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-нитрофенил, 2-метилфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метилтиофенил, 2,5-динитрофенил, 2,5-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дибромфенил, 3,5-диметоксифенил, фурил, тиенил и пиридил, предпочтительным является, когда Q является фенильным или бензильным остатком, он или является незамещенным, или связан с тремя заместителями.

Конкретные значения для Q включают, например, фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-нитрофенил, 2-метилфенил, 2-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метилтиофенил, 2,5-динитрофенил, 2,5-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дибромфенил, 3,5-диметоксифенил, фурил, тиенил и пиридил.

Конкретными значениями для группы QAN(R⁴) - когда R⁴ является алкиленом или алкениленом - является, например, 1-индолил, 3-метил-1-индолил, 3-этил-1-индолил, 3-пропил-1-индолил, 5-бром-1-индолил, 5-хлор-1-индолил, 5-фтор-1-индолил, 5-метил-1-индолил, 5-метокси-1-индолил, 1-индолинил, 3-метил-1-индолинил, 3-этил-1-индолинил, 3-изопропил-1-индолинил, 1-индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил и 3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-4-ил.

В качестве примера предпочтительным значением для R⁶ является алкиламино-группа, такая как метиламино или этиламино, для R⁵ - водород, для Q - фенил (по выбору - замещенный, как показано выше) и для A - непосредственное соединение.

Группа соединений данного изобретения, которая представляет особый интерес, включает соединения формулы II и IIa где R_a является (1-10C) алкилом, (3-6C) алкенилом, фенилом, фенил (1-4C) алкилом, (3-6C) циклоалкилом, или (3-6C) циклоалкил-(1-4C) алкилом; R_b является (1-6C) алкилом, фенилом, фенил (1-4C) алкилом, (3-6C) циклоалкилом или (3-6C) циклоалкил - (1-4C) алкилом, амино, (1-4C) алкиламино или диалкиламино-группами, содержащими до 6 углеродных атома; R_c является водородом, (3-6C) циклоалкил-(1-4C) алкилом, (1-6C) алкилом, (3-6C) алкенилом, (3-6C) алкинилом или фенил (1-4C) алкилом; или R_c является (1-4C) алкиленом или (2-4C) алкениленом, присоединенным к атому азота группы Qa.Aa.N - и каждая из этих присоединенных групп может по выбору (произвольно) присоединять (1-4C) алкильный, фенильный или фенил (1-4C) алкильный заместитель и, таким образом, каждая из присоединенных групп завершает кольцо, включающее два соседних атома углерода группы Q атома A и азот группы - Aa, N-; R_d является водородом; R_e и R_f независимо выбираются из водорода и (1-4C) алкила или вместе образуют (3-6C) алкилен; Qa является фенилом или пиридилом; Aa непосредственно связана с группой - NR_c-; Y является приемлемым с физиологической точки зрения анионом; и в которой любой один или большее число названных фенильных остатков могут быть - по выбору - незамещенными или иметь один или большее число заместителей, выбранных независимо из галоген-, трифторметил-, циано-, нитро-, (1-4C) алкил- и (1-4C) алкокси-групп.

Частные значения для R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, Aa и Qa включают, например, соответствующие значения, упомянутые выше для R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, Q и A.

Предпочтительным значением для R¹ или R_a является, например, метил, этил, бутил, фенил или циклогексил, из которых особенно предпочтительным является метил.

Предпочтительным значением для R⁴ или R_c является, например, метил или этил, из которых этил является особенно предпочтительным.

Среди других групп соединений данного изобретения особый интерес представляют соединения формулы II, в которых Qa является фенилом; Aa непосредственно присоединена к группе -N(R_c)-, R_a является (1-7C) алкилом или (3-6C) алкенилом; R_b является (1-4C) алкилом (таким, как метил или этил); R_c является водородом, (1-6C) алкилом (таким, как метил, этил, пропил или пентил), (3-6C) циклоалкилметилом (таким, как циклопропилметил) или (3-6C) алкенилом (таким, как аллил или бут-2-енил); или R_c является (2-4C) алкиленом (таким, как этилен или триметилен) или (2-4C) алкиленом (таким, как винилен или 1,3-пропенилен), заканчивая кольцо, включающее два соседних атома углерода бензольного кольца Qa и атом азота группы - N(R_c)-; R_d является водородом или (1-4C) алкилом (таким, как метил или этил); R_e и R_f выбираются независимо друг от друга - водородом или (1-4C) алкилом (таким, как метил или этил); Y является физиологически приемлемым анионом; и в которой бензольное кольцо Qa может быть - по выбору - незамещенным или присоединять один или два заместителя, выбираемых независимо из галогеновых групп (таких, как фтор, хлор или бром), (1-4C) алкиловых (таких, как метил) и (1-4C) алкоксильных (таких, как метокси).

Среди еще одних групп соединений изобретения особый интерес представляют соединения формулы II, в которых Qa является фенилом; Aa присоединяется непосредственно к группе - N(R_c)-; R_a является метилом или этилом; r_b является метилом, этилом или пропилом; R_c является этилом; или R_c является этиленом или виниленом, завершающим индолиновое или индоловое кольцо, соответственно, включающее два соседних углеродных атома бензольного кольца Qa и атом азота группы - N(R_c)-; R_d является водородом или метилом; R_e является водородом и R_f является метилом или этилом; Y является физиологически приемлемым анионом; и в которых бензольное кольцо Qa по выбору может быть незамещенным или иметь один или два заместителя, выбираемых независимо из галогенов (таких, как фтор, хлор или бром), (1-4C) алкилов (таких, как метил) и (1-4C) алкокси-групп (таких, как метокси).

Частными, физиологически приемлемыми противоположными анионами Y являются, например, галоидные (такие, как хлориды, бромиды или иодиды), фторбораты, нитраты, ацетаты, бензоаты, бутираты, трифторацетаты, метосульфаты и п-толуолсульфонаты.

Предпочтительные группы неионных ангидрооснований данного изобретения, определенные выше, включают соединение формулы II, в которых R_a, R_b, R_c, R_d, Aa и Qa имеют любые из приведенных выше значений и alk обозначает (1-4C) алкил (особенно метил или этил).

Соединения данного изобретения, представляющие особый интерес, включают соединения, описанные в сопроводительных примерах, из которых соединения, описанные в примерах 20, 51, 56, 145, 147 - 149, 151, 156 и 158 особенно интересны.

Последние из описанных здесь соединений (или исключая случай образования неионных ангидрооснований, описанных в первой части примера 56, в форме альтернативного физиологически приемлемого противоположного аниона) даются как дальнейшая характеристика изобретения.

Соединения изобретения могут быть получены по стандартным в органической химии методикам, уже известным в применении для получения соединений структурных аналогов, например, такого типа методики описаны в стандартных исходных работах по химии пиримидинов. Такие методики для создания новых соединений формулы I даются как дальнейшая характеристика изобретения и иллюстрируются следующими предлагаемыми процессами, в которых различные общие радикалы имеют любое из обозначенных выше значений: a) Амино соединение формулы III реагирует с алкилирующим агентом формулы R¹Z, в которой Z - подходящая концевая группа.

Предпочтительным значением Z является, например, галоген (особенно, иодид, бромид или хлорид), сульфат и п-толуолсульфат.

Реакция обычно проводится нагреванием алкилирующего агента с соединением формулы III при температуре, например, 40 - 120^oC, ее удобно проводить в подходящем растворителе или разбавителе, например, в эфире, таком как диоксан, тетрагидрофуране или в т-бутилметиловом эфире.

Исходные материалы формулы III могут быть получены, например, реакцией соответствующего галогенопиримидина формулы IV в которой X является хлором или бромом, с соответствующим амином формулы QAN(R⁴)H при температуре в пределах, например, 40 - 150^oC. Эта частная реакция может проводиться в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, таких как (1-4C) алканол или N,N-диметилформамид или в расплаве реагентов. Амины формулы QAN(R⁴)H и соединения формулы IV обычно известны или могут быть получены с использованием стандартной, хорошо известной технологии в области органической химии и химии пиримидина.

Хотя следует заметить, что алкилирование может произойти по любому из внутрикольцевых атомов азота, алкилирование в основном происходит преимущественно по азоту, связанному с R¹ в формуле I, и небольшое количество другого изомера может быть удалено хорошо известными методами очистки органических соединений, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизацией. Принципиальным исключением являются те соединения формулы III, в которых R⁶ является третичной аминогруппой и R² не является алкиламино-группой, и алкилирование таких соединений в условиях процесса (a) преимущественно по атому азота, пронумерованному N (3) и для значений R² и R⁶, соответствующих соединениям формулы I, лучше всего осуществляется посредством процесса (b) или (c), описанного ниже. Положение алкилирования может быть установлено стандартными методами, например, исследованием влияния ядерного эффекта Оверхаузера на протонный магнитный резонанс рассматриваемого образца.

b) Пиримидиновая соль формулы V в которой X является подходящей концевой группой, реагирует с амином формулы QAN(R⁴)H.

Процесс можно рассматривать как аналогичный тому, что описан выше, для создания исходного материала формулы IV и в основном могут использоваться аналогичные условия. Таким образом, процесс обычно проводится при повышенной температуре, например, в интервале 20 - 150^oC, и в присутствии подходящего растворителя или разбавителя таких, как (1-4C) алканола или N,N-диметилформамида.

В частности, подходящей концевой группой X является, например, галогено-группа (особенно хлор- или бром-), дихлорофосфиноил- (-O.PO.Cl₂) или дибромофосфиноил- (-O.PO.Br₂). Последние две группы могут быть удобно (легко) введены in situ реакцией соответствующего пиримидинона с оксихлоридом или оксибромидом фосфора соответственно, например, как описано в сопроводительных примерах. [Замечание: специалист в данной области может легко заметить, что точная идентичность группы X не является в основном решающей в отношении процесса (b)].

Пиримидиниевые соли формулы V могут быть получены различно, например, аналогично приведенному выше процессу (a), т.е. реакцией галогенпиримидина формулы IV с соответствующим алкилирующим агентом формулы R¹Z и, в частности, иодидом или бромидом формулы R¹I или R¹Br. Сами по себе пиримидиноны могут быть получены с использованием стандартных методик, например, когда R¹ является фенилом и тому подобным, как описано в связи с примерами 1 - 8 далее.

c) Для тех соединений, в которых R⁶ является амино-, алкиламино- или диалкиламино-группой, как определено выше, пиримидиниевая соль формулы VI в которой X является подходящей концевой группой, реагирует с соответствующим амином, выбранным из соединений: аммиак, (1-6C) алкиламин, диалкиламин, содержащий до 6 атомов углерода, пирролидин, пиперидин и морфолин, или соль этого соединения с (1-4C) алкановой кислотой (такой, как уксусная кислота).

Как можно увидеть, процесс является аналогичным процессу (b), описанному выше, и в основном могут быть проведены аналогичные описания и условия реакции. Обычно следует использовать избыток исходного амина или соли алкановоой кислоты этого соединения. Исходные соединения формулы VI могут быть получены в основном тем же способом, что и соединения формулы V.

Существенно, что противоположный анион Y^- в соединениях формулы I, может легко обмениваться, например, реакцией соединения формулы I с подходящей солью, такой как соль серебра, или методом ионообменной хроматографии на колонке из основной макроретикулярной (макросетчатой) смолы в форме ее солей с нужным противоположным анионом, или другим удобным способом. В том случае когда требуется соединение формулы I в неионной ангидроосновной форме (например, соединение формулы Ia, Ib или IIa), оно может быть получено, например, реакцией соответствующего соединения формулы I, в которой один из R² или R⁶ является алкиламино-группой, с макросетчатой смолой, содержащей группы четвертичной гидроокиси аммония. Процесс удобно проводить выдерживанием раствора соединения формулы I в водном растворителе, таком как водный (1-4C) алканол (например, метанол, этанол или 2-пропанол) в контакте со смолой приблизительно при комнатной температуре, например, просачиванием раствора через подстилку (прослойку) или через колонку смолы. Ангидро-основная форма может быть легко восстановлена в ионную форму формулы I реакцией с соответствующей кислотой формулы H.Y.

Существенно также, что в соединения изобретения могут быть введены различные производные (выбранные) заместители с использованием стандартных реакций ароматического замещения или создаваемые модификацией функциональных групп, производимой до или непосредственно при проведении упомянутых выше процессов (a), (b) или (c) - и это включается в процесс как один из аспектов изобретения. Такие реакции и модификации включают, например, введение нитро- или галогено-группы, восстановительное алкилирование нитро-, окисление алкилтио- до алкилсульфинил- или алкилсульфонил-, и восстановление алкинил- или алкенил-групп. Реагенты и условия проведения реакций для таких процессов хорошо известны в химии.

Как отмечалось выше, соединения изобретения обладают полезными фармакологическими свойствами и оказывают снижающее действие на частоту синусо-предсердного узла у теплотворных животных в благоприятном в медицинском отношении направлении, и, таким образом, эти средства являются полезными при воздействии на сердечно-сосудистые расстройства, связанные с неадекватно высокой частотой сердечных сокращений с минимальным влиянием на другие гемодинамические параметры, такие как кровяное давление или минутный сердечный выброс. Успешное и избирательное действие на сердечно-сосудистую систему может быть продемонстрировано с использованием одного или большего числа следующих стандартных лабораторных методов.

a) Брадикардический эффект (снижение частоты сокращения самопроизвольной пульсации выделенного правого предсердия морской свинки).

Этот метод включает отделение правого предсердия от сердца морской свинки, соблюдая при этом осторожность с тем, чтобы не повредить область синусо-предсердного узла. Предсердие помещается в оксигенированный (95% O₂; 5% CO₂) раствор Тироде (Tyrode) (содержащий 8,0 г NaCl, 0,19 г KCl, 0,025 г MgCl₂, 0,05 г NaH₂PO₄, 1,0 г NaHCO₃, 0,2 г CaCl₂ и 2,7 г глюкозы на 1 л деионизованной воды) между двумя платиновыми электродами, которые через усилитель связаны с измерителем частоты (интенсивности), возникающей при прохождении потенциала через предсердие. Препарат погружается в оксигенированный раствор Тироде при 37^oC и оставляют для достижения равновесия на 30 мин перед добавлением раствора испытуемого соединения в смеси диметилсульфоксида и Хромафора (EL), разбавленного, как это требуется раствором Тироде. Затем добавлялись растворы испытуемого соединения кумулятивно с интервалами в 15 мин или когда достигнута установившаяся частота сокращений. Это дает возможность вычислить величину IC₂₀ (т.е. микромолярную концентрацию, требуемую для снижения частоты сокращения на 20%). Типичным для соединений формулы I является значение IC₂₀ в 10 мкмоль или ниже.

b) Влияние на силу сокращения выделенного левого предсердия морской свинки, подвергаемого электростимуляции.

Этот метод включает отделение левого предсердия сердца морской свинки с помещением его в оксигенированный раствор Тироде. Затем предсердие зажимается в полиакрилатный пластиковый держатель, содержащий два стимулирующих электрода из нержавеющей стали. Свободный конец предсердия (обычно предсердный отросток) прикрепляется шелковой нитью к датчику изометрической силы. Затем предсердие подвергается напряжению (натяжению) покоя в 1 г и его оставляют на 20 мин в оксигенированном растворе Тироде для достижения равновесия, перед тем как начать стимулирование его сокращения (пульсации) импульсами в 2,5 Гц, 3 мс при пределе напряжения, в 1,5 раза большем (нормальное напряжение имеет интервал 3-7 В). Затем добавляется раствор (10^-5М или менее) испытуемого соединения [приготовленного в основном как описано выше в пункте (а), но с использованием вместо раствора Тироде физиологического солевого раствора] и измеряется влияние на силу сокращения. Таким образом, может быть получено сравнительное воздействие раствора с контрольным раствором - без добавления какого-либо испытуемого соединения. Типичным является снижение в силе сокращения 15% при концентрации соединений формулы 1 в интервале 1-30 мкмоль.

c) Брадикардический эффект у анестезированных крыс.

Этот метод включает использование крыс Вистара (Wistar Alderldyr Park породы), которые были предварительно анестезированы внутривенным введением альфаксалона/альфадалона (1,5 мл на 1 кг). Полиэтиленовая канюля вставлялась в яремную вену, и анестезия устанавливалась вливанием альфаксалона/альфадалона при скорости 0,025-0,12 мл/кг в 1 мин. Полиэтиленовая канюля вставлялась также в сонную артерию и подсоединялась к датчику давления, заполненному физиологическим солевым раствором. Сигнал артериального давления крови используется для запуска калиброванного счетчика сердечных сокращений, и датчик калибруется ртутным манометром. Затем производится одновременная запись на стандартном самопишущем графическом приборе счетчика частоты сердечных выбросов и датчика давления. После канулирования крыс оставляли на 10 мин для стабилизации. Раствор испытуемого соединения (приготовленного, как описано выше в пункте (a), в объеме 1 мл на 1 кг) затем вводился посредством венозной канюли в виде четырех суммарных доз, отделенных 5-минутным интервалом. Для испытания каждого соединения использовалась группа из пяти крыс. Действие на частоту сердечных сокращений определялось в сравнении с контрольными инъекциями. Типично, что соединения формулы 1 при использовании данной методики требуют внутривенной дозы в 5 мг/кг или менее для достижения снижения в 30% скорости сердечных сокращений (т.е. ED₃₀ доза).

Результаты данного испытания представлены в табл.1.

Успешные действия испытанных соединений на сердечно-сосудистую систему, такие как брадикардические эффекты без отрицательного влияния на сердечную интенсивность, кровяное давление или сердечный выброс, могут также быть определены у анестезированных собак и у собак, у которых специальными упражнениями была развита (достигнута) тахикардия. Обычно соединения изобретения выявляют значительные и преимущественно селективные брадикардические эффекты, что доказывается их активностью по меньшей мере в двух из упомянутых выше методиках испытаний. В общем при испытании соединений формулы 1 по вышеприведенным методикам испытаний in vivo не наблюдалось открытой токсичности при дозах, многократно превышающих те дозы, при которых проявляется значительный брадикардический эффект.

В качестве иллюстрации соединения, описанные ниже в примере 51, дают величину IC₂₀ при 10^-6М в методике (а) и ED₃₀ при 0,3 мг/кг внутривенно при снижении частоты сердечных сокращений в методике (c). Другие соединения формулы 1, проиллюстрированные следующими далее примерами, показывают активность того же порядка.

Считается, что при использовании соединений формулы 1 для воздействия на расстройства сердечно-сосудистой системы, такие, как миокардическая ишемия, влияющая на теплотворных животных и в особенности на человека), они могут приниматься орально, внутривенно или другими медицинскими способами (такими, как ингаляция, поддувание, подъязычный или транскожный способ) с тем, чтобы общий предел полученной дозы составил от 0,01 до 10 мг на 1 кг веса тела. Однако понятно, что точную принимаемую дозу необходимо варьировать в соответствии с природой и серьезностью заболевания и возрастом и полом пациента.

Обычно пиримидиновые соли формулы 1 (или соответствующие неионные ангидрооснования) принимаются в форме фармацевтических композиций, т.е. вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, и такая композиция дается как дальнейшее развитие данного изобретения. Следует знать, что отдельные пиримидиниевые соли формулы 1 могут быть легко получены использованием соответствующего ангидро-основания и включением кислоты формулы HX в процессе создания конкретного соединения.

Композиции изобретения могут иметь разнообразные формы. Например, они могут быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для приема через рот (перорального); в форме суппозитория для ректального приема; в форме стерильного раствора или суспензии для приема путем внутривенных или внутримышечных инъекций; в форме аэрозоля или распыляемых раствора или суспензии при приеме посредством ингаляции; в форме порошка вместе с фармацевтически приемлемым инертным твердым разбавителем, таким, как лактоза для приема путем инсуффляции (вдувания); или в форме кожного пластыря (накладки) для трансдермального (чрезкожного) приема). Композиции могут быть удобны в форме унифицированной (стандартной) дозы, например, 5-200 мг соединения формулы 1.

Композиция может быть получена хорошо известными в данной области стандартными методами с использованием фармацевтически приемлемых разбавителей и носителей. Таблетки и капсулы для орального приема могут быть легко изготовлены с покрытием, таким, как инертное покрытие (например, основанное на ацетате-фталате целлюлозы) - для того, чтобы свести к минимуму растворение активного компонента формулы 1 в желудке или замаскировать неприятный вкус.

Композиции изобретения могут также содержать один или большее число известных агентов, ценных при расстройствах сердечно-сосудистой системы. Так, они могут содержать, помимо соединений формулы 1, один или большее число других известных агентов, выбранных из ингибиторов агрегирования тромбоцитов, веществ-антагонистов простаноидного сжатия (сдавливания) или ингибиторов синтазы synthase (таких, как антагонисты тромбоксан A₂ или ингибиторы синтазы), циклооксигеназные ингибиторы, гиполипидемические агенты, антигипертенсивные агенты (такие, как ингибиторы энзимных превращений антиотенсина, рениновые ингибиторы или ангиотензиноные антагонисты), инотропные агенты, - - адренергические антагонисты, тромболитические агенты, сосудорасширяющие и антагонисты кальциевых каналов.

Помимо использования в терапии, соединения формулы I полезны также как фармакологические средства в развитии и стандартизации систем испытания для оценки новых сердечно-сосудистых препаратов на лабораторных животных таких, как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши.

Теперь изобретение может быть проиллюстрировано следующими многочисленными примерами, в которых обозначено: (i) выпаривание проводилось на ротационном испарителе в вакууме; (ii) процессы проводились при комнатной температуре, т. е. в интервале 18 - 26^oC; (iii) осуществлялась флеш-хроматография на колонке или жидкостная хроматография под давлением (MPLC) на силикагеле [или Кизельгель Fluka 60 (каталог N 60738), полученный от Fluka A.G, Buchs, Швейцария, или Merck Кизельгель Арт. 9385, полученн