Имидазолидильный макролид, или его изомеры, или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью

Имидазолидильный макролид, или его изомеры, или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих иммунодепрессивной активностью. Сущность изобретения: имидазолидильный макролид формулы I где R¹ - группа где G - NR⁶; R² имеет значения, указанные для R¹, H, (C₁ - C₁₀)алкил, R³ - H, OH, R⁴ - H, R⁵ - метил, этил или пропил; R⁶ - H, (C₁ - C₆) алкил, возможно замещенный фенилом, который может быть замещен галогеном; R⁷ и R⁸ независимо выбирают из H, (C₁ - C₇) алкил, R¹⁴O(CH₂)_m, где R¹⁴ - H или (C₁ - C₆) алкил, m = 0, 1, 2, 3; группы фенил - (CH₂)_m-, а фенильная группа может быть замещена заместителями X, Y, Z; А выбирают из группы, включающей: (C₁ - C₁₀) алкил, группу где s = 0 - 6, t = 0 - 6; Q - H, W - атом кислорода; X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей: H, (C₁ - C₁₀) алкил, атом галогена, трифторметил, группу R¹⁶O (CH₂)_m-, где R¹⁶ - H, (C₁ - C₆) алкил, окси- (C₂ - C₃) алкил, -CF₃, а m = 0, 1, 2 или 3, или же два из заместителей X, Y и Z могут связываться друг с другом с образованием пятичленного насыщенного кольца, включающего 2 атома кислорода и 3 атома углерода, n = 2. Предложены также 2 способа получения соединений 1 и фармакомпозиция на их основе. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к имидазолидильным макролидам (веществам с макроциклическим лактоновым кольцом), которые полезны для млекопитающих при лечении аутоиммунных болезней (таких как юношеский сахарный диабет или недавно развившийся сахарный диабет, рассеянный склероз и ревматоидный артрит, болезни печени, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, аллергический энцефаломиелит и гломерулонефрит), иммунодепрессии, лечении инфекционных заболеваний и/или предотвращении отторжений инородных органов при трансплантации (например, трансплантантов, в том числе ксенотрансплантантов, костного мозга, почки, печени, сердца, кожи, тонкой кишки и островковых клеток поджелудочной железы), при местном лечении болезней кожи, связанных с воспалениями или с повышенным разрастанием клеток, и кожных проявлений иммуностимулированных заболеваний (таких как псориаз, диффузный нейродермит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка обыкновенная, пузырчатый пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, эритемы, кожные зозинфильные лейкоцитозы, красная волчанка или очаговая алопеция), островковой алопеции мужчин, старческом облысении, при лечении болезней, связанных с обратимым закупореванием дыхательных путей, в частности астмы, воспалении слизистой оболочки и кровеносных сосудов и инфекций, вызываемых вирусом цитомегалии, при невосприимчивости микроорганизмов к действию лекарственных препаратов, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, хроническом рецидивирующем афтозном стоматите (болезнь Бехчета), конъюктивите, гранулематозной болезни (болезнь Крона), разъедающей язве роговицы (Морена), воспалении сосудистой оболочки глазного яблока, острых внутриглазных воспалений и/или поражениях печени, вызванных ишемией. Далее некоторые из соединений по настоящему изобретению могут проявлять антагонистические свойства и, таким образом, оказаться полезными для изменения иммунодепрессивной активности и/или уменьшении токсичности других иммунодепрессантов.

Изобретение относится к соединениям, имеющим общую структурную формулу I где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q, W и n будут указаны ниже.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, и к методу использования указанных соединений и других средств для лечения и предотвращения возникновения определенных недугов, болезней и заболеваний.

В патенте США, Европейской заявке и патенте Японии (US 4894366, опубликованном 16.01.90 г. EPO 0184162 и PBJ 63-17884, заявитель - фирма "Fujisawa") и в публикациях (J. Am. Chem. Soc., 1987, vol. 109, p. 5031 и J. Antibiotics, 1987, vol. 40, p. 1249) описываются 17-аллил-1,14-диокси-12-[2'-(4''-окси-3''- -метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23, 25-диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16 - тетраон (FR - 900506) (FK-506) (L-679934), 17-этил-1,14-диокси-12-[2'-(4''-окси-3''-метоксициклогексил)-1'- -метилвинил]-23,2 5-диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11, 28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- -тетраон (FR - 900520) и аналогичные соединения, которые являются исходными веществами для получения рассматриваемых соединений. Синтез указанного исходного вещества (FR-900506) приведен в J. Am. Chem. Soc. 1989, vol. 11, p. 1157. В Европейской заявке на патент (EPO 0356399, заявитель - фирма "Sandoz") приводятся стереомеры FR-900506 и производные по положению 17. В Европейской и международных заявках (EPO 0323042 и PCT W089/053304, заявитель - фирма "Fisons") приводятся различные производные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений. В Европейской заявке на патент (EPO 0437680, Заявитель - фирма "Sandoz") описываются хлор-, бром-, иод- и азидопроизводные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений. В Европейской заявке на патент 0428365 (Заявитель - фирма "Merk") описываются аминопроизводные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений. В заявке на патент Великобритании (GB 2245891A, заявитель - фирма "Fujisawa") приводятся различные арил(низший алкил) и гетероциклические производные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений.

В патентах США (заявитель - фирма "Fujisawa") US 4929611, опубл. 29.05.1990, US 4956352, опубл. 11.09.1990, и US 5110811, опубл. 5.05.1992, описывается использование соединений типа FK-506 для обеспечения устойчивости при трансплантации. В Европейской заявке (EPO 0315978, заявитель - фирма "Sandoz") сообщается об использовании FR - 900506 и родственных соединений при местном лечении болезней кожи, связанных с воспалениями или с повышенным разрастанием клеток, и кожных проявлений иммуностимулированных заболеваний. В Международной заявке (PCT WO 91/04025, заявитель - фирма "Fisons") сообщается об использовании различных производных FR - 900506 при иммунодепрессии. В международной заявке (PCT WO 90/14826, заявитель - фирма "Fisons") описывается применение FR - 900506 и родственных соединений при лечении болезней, связанных с обратимым закупориванием дыхательных путей, в частности астмы. В Европейской заявке (EPO 0423714, заявитель - фирма "Fujisawa") приводится использование FK-506 и его производных в качестве средств для восстановления волос. Различные исследования свидетельствуют об эффективности FK-506 при лечении ряда недомоганий, в том числе ревматоидного артрита (C.Arita et al., Clin. Exp. Immunol., 1990, vol, 82, pp.456-461; N. Inamura et al. , Clin. Immunol. Immunopathol., 1988, vol. 46, pp. 82-90), недавно возникшего сахарного диабета (N.Murase et al., Diabetes, 1990, vol. 39, pp. 1584-86; N.Murase et al., Lancet, 1990, vol. 336, pp. 373-74), воспаления сосудистой оболочки глазного яблока (H.Kawashima, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 1988, vol.29, pp. 1265-71), поражений печени, вызванных ишемией (M. Sakr et al., Life Sci., 1990, vol. 47, pp. 687-91), аллергического энцефаломиелита (K.Degucgi et al., Brain Nerve, 1990, vol. 42, pp. 391-97), гломерулонефрита (J. McCauley et al., Lancet, 1990, vol. 335, p. 674), системной красной волчанки (T.Takabayashi et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 1989, vol. 51, pp. 110-117) невосприимчивости микроорганизмов к действию лекарств (M.Naito et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992. vol. 29, pp. 195-200), воспаления слизистой оболочки и кровеносных сосудов (PCT WO 91/17754), инфекций, вызванных вирусом цитомегалии (GB 2247620A), и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и диффузного тиреотоксического зоба (базедова болезнь) PCT WO 91/19495.

Показано, что многие "аутоиммунные" и хронические воспалительные заболевания, в том числе системная красная волчанка, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, инсулин - независимый диабет II типа, болезни, связанные с воспалением пищеварительного тракта, билиарный цирроз печени, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, рассеянный склероз и другие заболевания, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пузырчатый пемфигоид, доброкачественный лимфогранулематоз, псориаз, диффузная кератома и офтальмопатия Грейвса, сопровождаются расстройствами систем иммунорегулирования. Несмотря на то, что патогенез, лежащий в основе каждого из этих состояний, может быть различным, все они характеризуются появлением большого количества аутоантител и аутореактивных лимфоцитов. Такая аутореактивность может быть частично вызвана потерей гомеостатического контроля, в условиях которого функционирует здоровая иммунная система.

Аналогично вслед за трансплантацией костного мозга или органа, собственные лимфоциты опознают антигены чужеродного органа и начинаю т производить антитела, которые приводят к отторжению трансплантанта.

Конечным результатом аутоиммунного процесса или процесса отторжения является разрушение тканей, вызываемое воспалительными клетками и выделяемыми ими медиаторами. Антивоспалительные средства, такие как NSAID и кортикостероиды, главным образом, блокируют воздействие или секрецию этих медиаторов, но не изменяют иммунологическую основу болезни. С другой стороны, цитотоксичные средства, такие как циклофосфамид, действуют настолько неспецифично, что блокируют как нормальную, так и аутоиммунную реакцию Пациенты, которых лечили такими неспецифичными иммунодепрессантами, в такой же степени страдают от инфекций, как они страдали от своих аутоиммунных болезней.

Циклоспорин A, который был одобрен в 1983 году Законом США о лекарственных препаратах, является в настоящее время основным лекарством, которое используется для предотвращения отторжения при пересадке органов. Лекарство препятствует иммунной системе организма мобилизовать свой обширный арсенал естественных защитных средств для отторжения чужеродного белка трансплантанта. Хотя циклоспорин A является эффективным средством в борьбе с отторжением при трансплантации, он повреждает паренхиму почки и, как известно, вызывает несколько нежелательных побочных эффектов, в том числе почечные отказы, расстройства функционирования печени и желудочно-кишечный дискомфорт.

Таким образом, сохраняется потребность в разработке более безопасных лекарств, которые обладали бы меньшими побочными воздействиями.

23-членный иммунодепрессант, трициклический макролид такролимус FR - 900506 FK - 506.

(17-Аллил-1,14-диокси-12-[2'-(4"-окси-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокси-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон) и родственные соединения, которые были выделены и охарактеризованы Танакой и Куродой с сотрудниками в компании "Fujisawa Pharmaceutical Co." в Японии (см. J. Am. Chem. Soc., 1987, VoI. 109, p. 5031 и патент США 4894366, опубл. 16.01.1990), обладают, как оказалось, исключительной иммунодепрессивной активностью. В патентах США, заявленных фирмой "Fujisawa" (US 4929611, опубл. 29.05.1990; US 4956352, опубл. 11.09.1990 и US 5110811, опубл. 5.05.1992) описывается использование соединений типа FK - 506 при воздействии на сопротивляемость при трансплантации. В частности, было показано, что соединение FR-900506 является в 100 раз более эффективным средством, чем циклоспорин при подавлении иммунной системы в условиях in vitro (J. Anti biotics, 1987, VoI. 40, p. 1256). Указанные соединения обладают местной активностью при лечении болезней кожи, связанных с воспалениями или с повышенным разрастанием клеток, и кожных проявлений иммуностимулированных заболеваний (EPO 0315978).

Соединение FK - 506 и родственные ему соединения предлагаются далее для лечения болезней, связанных с обратимым закупориванием дыхательных путей, в частности астмы (PCT WO 90/14826), островковой алопеции мужчин или старческом облысении (EPO 0423714), ревматоидного артрита (C. Arita et al., Clin. Exp. Immunol., 1990, Immunopathol., 1988, Vol. 46, pp. 82 - 90), недавно возникшего сахарного диабета (N. Murase et al., Dabetes, 1990, Vol. 39, pp. 1584-86; N. Murase et al., Lancet, 1990, Vol. 336, pp. 373-74), воспаления сосудистой оболочки глазного яблока (H.Kawashima, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1988, Vol. 29, pp. 1265-71), поражений печени, вызванных ишемией (M. Sakr et al., Life Sci., 1990, Vol. 47, pp. 687-91), аллергического энцефаломиелита (K. Deguchi et al., Brain Nerve, 1990, Vol. 42, pp. 391-97), гломерулонефрита (J. McCauley et al., Lancet, 1990, Vol. 335, p. 674), системной красной волчанки (T. Takabayashi et al., Clin. Immunol. Immunopathol. , 1989, Vol. 51. pp, 110-117), невосприимчивости микроорганизмов к действию лекарств (M. Naito et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, Vol. 29, pp. 195-200), воспаление слизистой оболочки и кровеносных сосудов (PCT WO 91/17754), инфекций, вызванных вирусом цитомегалии (GB 2247620A), и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и диффузного тиреотоксического зоба (базедова болезнь) (PCT WO 91/19495).

А. Объем притязаний изобретения Новое соединение по настоящему изобретению имеет следующую структурную формулу I или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R¹ выбирают из (1) группы где G обозначает N - R⁶, O, S, SO или SO₂, (2) группы (3) группы (4) группы R² независимо выбирают из (1) значений, указанных для R¹; (2) атома водорода; (3) фенильной группы; (4) замещенной фенильной группы, в которой заместителями являются X, Y и Z; (5) 1 - или 2-нафтильной группы; (6) замещенной 1 - или 2-нафтильной группы, в которой заместителями являются X, Y или Z; (7) бифенильной группы; (8) замещенной бифенильной группы, в которой заместителями являются X, Y или Z; (9) (C₁ - C₁₀)алкильной группы; (10) замещенной (С₁-С₁₀)алкильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей: (а) гидроксильную группу; (б) оксогруппу; (в) (С₁-С₆)алкоксигруппу; (г) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу; (д) замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z, (е) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу, (ж) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из: (I) атома водорода или (II) (C₁-C₆)алкильной группы, незамещенной или имеющей один или большее количество заместителей, выбранных из: (a') фенильной группы, которая может содержать заместители X, Y или Z, (b') гидроксильной группы, (c') (C₁ -C₆ алкокси-группы, (d') карбоксильной группы, (e') карбонилокси (C_I-C₆) алкильной группы, (f') (С₃-С₇)циклоалкильной группы и (g') группы -OR, (III) или где R⁹ и R¹⁰ и атом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенный или замещенный 3-7 - членный гетероцикл, который может включать один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из 0, S(0)_p, NR¹⁹, где R¹⁹ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, незамещенной или замещенной фенильной группой, а p равно 0, 1 или 2, такой как морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа, пиперидинильная группа или пиперазинильная группа, (3) -NR⁹ CO-(C₁-C₆)алкильную -R₁₀ группу где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее, (и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее, (л) -CHO, (м) фенильную группу, (н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z, (о) 1-или 2-нафтильную группу, (п) замещенную 1- или 2-нафтильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z, (р) бифенильную группу, (c) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z, (т) группу -OR¹¹ и (е) -S(O)_p - (C₁-C₆) алкильную группу; (11) (С₃ - С₁₀) алкенильной группы; (12) замещенной (С₃ - С₁₀) алкенильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей: (а) гидроксильную группу, (б) оксо-группу, (в) (С₁-С₆) алкоксигруппу, (г) фенил (С₁-С₃) алкоксигруппу, (д) замещенную фенил (C₁ - C₃) алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z, (е) -OCO-(C₁ -C₆) алкильную группу, (ж) -NR⁹R¹⁰, где значения R¹⁰ и R⁹ указаны ранее, (з) NR⁹CO-(C₁-C₆) алкильную группу, где значение R⁹ указано ранее, (и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее, (л) -CHO, (м) фенильную группу, (н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z, (о) 1- или 2-нафтильную группу, (п) замещенную 1- или 2-нафтильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z , (р) бифенильную группу, (с) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z, (т) группу -OR¹¹ и (у) -S(O)_p - (C₁ - C₆) алкильную группу; (13) (С₃-С₁₀) алкинильной группы; (14) замещенной (C₃-C₁₀)алкильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей: (а) гидроксильную группу, (б) оксо-группу, (в) (С₁ - С₆)алкоксигруппу, (г) фенил(С₁ - С₃)алкоксигруппу, (д) замещенную фенил(C₁ - C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z, (е) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу, (ж) группу -NR⁹R¹⁰, где значения R¹⁰ и R⁹ указаны ранее, (з) -NR⁹CO-(C₁- C₆)алкильную группу, где значение R⁹ указано ранее, (и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее, (л) -CHO, (м) фенильную группу, (н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z, (о) 1- или 2-нафтильную группу, (п) замещенную 1- или 2-нафтильную группы, в которой заместителями являются X, Y или Z, (р) бифенильную группу, (с) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z, (т) группу -OR¹¹ и (15) группой -R¹¹; R³ является атомом водорода, оксигруппой, -OR¹¹ группой или (C₁-C₆)алкокси-группой; R⁴ является атомом водорода или же группы R₃ и R⁴ вместе образуют двойную связь; R⁵ является метильной группой, этильной группой, пропильной группой или аллильной группой; R⁶ выбирают из группы, включающей (1) атом водорода, (2) (C₁-C₆)алкильную группу, незамещенную или замещенную (а) гидроксильной группой, (б) (С₁ - С₆) алкоксигруппой, (в) группой -NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ независимо выбирают из (I) атома водорода, (II) (C₁ - C₆)алкильной группы или (III) (C₃ - C₆)алкенильной группы, (г) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z, (д) группой -OR¹¹, (3) (C₃ - C₆)алкенильную группу, незамещенную или замещенную (а) гидроксильной группой, (б) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z или (в) (C₁ - C₆)алкокси группой, (4) фенильную группу, незамещенную или содержащую заместители X, Y и Z, (5) группу -R¹¹, (6) X, Y или Z; R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей: (1) атом водорода; (2) (C₁-C₇)алкильную группу; (3) (C₂-C₆)алкенильную группу; (4) группу -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее, а m = 0, 1 или 3; (5) трифторметильную группу; (6) группу -CONR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее; (7) группу R¹⁴ O(CH₂)_m-, где R¹⁴ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, окси(C₂-C₃)алкильной группой, трифторметильной группой, фенильной группой, группой R¹¹ или нафтильной группой, а значение m указано ранее; (8) группу R¹⁴OCO(CH₂)_m-, где значения R¹⁴ и m указаны ранее; (9) группу фенил- (CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; (10) группу нафтил-(CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а нафтильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; (11) группу бифенил - (CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а бифенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; (12) группу гетероарил - (CH₂)_m-, где m указано ранее, а гетероарильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; (13) морфолинильную группу и (14) группу -CH=CH-фенил, где фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; R¹¹ выбирают из: (а) группы -PO(OH)O^-M⁺, где M⁺ является положительно заряженным неорганическим или органическим противоином, (б) группы -SO₃ - M⁺, (в) группы -CO(CH₂)_q COO^--M⁺, где q равняется 1 - 3, и (г) группы -CO- (C₁-C₆)алкил-NR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее, а алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из: (I) атома водорода, (II) (C₁-C₆)алкоксигруппы, (III) группы -NR¹²R¹³, где значения R¹² и R¹³ указаны ранее; (IV) группы -COOR⁶, где значение R⁶ указано ранее, (V) фенильной группы, (VI) замещенной фенильной группы, в которой заместителями являяяются X, Y и Z, (VII) гетероарильной группы, (VIII) тиольной группы и (IX) -S- (C₁-C₆)алкильной группы; A выбирают из группы, содержащей: (1) простую связь; (2) (C₁-C₁₀)алкоксигруппу; (3) замещенную (C₁-C₁₀)алкильную группу, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей: (а) гидроксильную группу, (б) оксогруппу, (в) (C₁-C₆)алкоксигруппу, (г) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, (д) замещенную фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z, (е) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу, (ж) группу -NR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее, (з) -NR⁹ CO-(C1-C6)алкильную группу, где значение R⁹ указано ранее, (и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее, (л) - CHO, (м) фенильную группу, (н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z, (o) 1 - или 2-нафтильную группу, (п) замещенную 1- или 2-нафтильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z, (р) бифенильную группу, (с) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z, (т) группу -OR¹¹ и (у) - S(O)_p - (C₁-C₆)алкильную группу; (4) -(C₁-C₁₀)алкильную группу, в которой один или большее количество атомов углерода алкильной группы заменены на группы, выбранные из: -NR⁹-, -O-, -S(O)_n-, -COO-, -OOC-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹ CONR¹⁰-; (5) -(C₃-C₁₀) алкенильную группу, в которой алкенильная группа содержит от одной до четырех двойных связей, а один или большее количество алкильных атомов углерода заменены на группы, выбранные из: -NR⁹-, -O-, -S(O)_p-, -COO-, -OOC-, -CONR⁹-, -NR⁹ CO- и -NR⁹CONR¹⁰-; (6) группу (6) где S = 0 - 6, а t = 0 - 6, (7) группу (7) где r = 1 - 3, а значения s и t указаны ранее; Q является атомом водорода, гидроксильной группой, группой -OR¹¹ или атомом фтора; W является атомом кислорода или (атомом водорода, гидроксильной группой); X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей: (а) атом водорода; (б) (C₁-C₁₀)алкильную группу, незамещенную или содержащую один или большее количество заместителей, выбранных из: (I) арильной группы, (II) замещенной арильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z', (III) гетероарильной группы, (IV) замещенной гетероарильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z', (V) незамещенной или замещенной арилоксигруппы, в которой заместителями являются X', Y' и Z', (VI) группы -OR⁹, (VII) группы -OR¹¹, (VIII) группы -OCOR⁹, (IX) группы -OCOOR⁹, (X) группы -NR⁹R¹⁰, (XI) -CHO, (XII) -NR⁹CO(C₁-C₆)алкильной - R¹⁰ группы, (XIII)-NR⁹ COO(C₁-C₆)алкильной - R¹⁰ группы, (XIV) группы -NR⁹ CONR⁹R¹⁰, (XV) группы -OCONR⁹ R¹⁰, (XVI) группы -CONR⁹ R¹⁰, -(C₁-C₁₀)алкильную группу, в которой один или большее количество атомов углерода алкильной группы заменены на группы, выбранные из: -NR⁹-, -O-, -S(O)_p-, -COO-, -OOC-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, алкенильной группы или алкинильной группы, которая может быть незамещенной или содержать заместители, выбранные из: (I) арильной группы, (II) замещенной арильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z,' (III) гетероарильной группы, (IV) замещенной гетероарильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z', (V) незамещенной или замещенной арилоксигруппой, в которой заместителями являются X', Y' и Z', (VI) группы -OR⁹, (VII) группы -OR¹¹, (VIII) группы -OCOR⁹, (IX) группы -OCOOR⁹, (X) группы -NR⁹R¹⁰, (XI) группы -CHO (XII) - NR⁹CO(C₁-C₆)алкильной - R¹⁰ группы, (XIII) -NR⁹COO(C₁-C₆)алкильной -R¹⁰ группы, (XIV) группы -NR⁹ CONR⁹R¹⁰, (XV) группы -OCONR⁹R¹⁰, (XVI) группы -CONR⁹R¹⁰, (г) атом галогена, (д) группу -NR⁹ R¹⁰, (е) цианогруппу, (ж) -CHO, (з) трифторметильную группу, (и) группу SR¹⁵, где R¹⁵ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, трифторметильной группой или фенильной группой, (к) группу SOR¹⁵, (л) группу SOOR¹⁵, (м) группу -CONR⁹R¹⁰, (н) группу R¹⁶O(CH₂)_m - , где R¹⁶ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, окси-(C₂-C₃)алкильной группой, трифторметильной группой, фенильной группой, R¹¹ или нафтильной группой, а m = 0, 1, 2 или 3, (о) группу -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), где R¹⁷ и R¹⁸, являются (C₁-C₃) алкильной группой или вместе образуют этильную или пропильную группу мостиковую группу, (п) группу R¹⁶COO(CH₂)_m - , где значения R¹⁶ и m указаны ранее, (р) группу R¹⁶OCO(CH₂)_m - где значения R¹⁶ и m указаны ранее, (с) группу - R¹¹, или же два из заместителей X, Y и Z могут связываться друг с другом с образованием насыщенного кольца, состоящего из 5, 6 или 7 атомов, при этом указанное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода, а остальными атомами в кольце являются атомы углерода, такого как диоксаланильное кольцо или диоксанильное кольцо; X', Y' и Z' независимо выбирают из группы, включающей: (а) атом водорода; (б) (C₁-C₇)алкильную группу, (в) )C₂-C₆)алкенильную группу, (г) атом галогена, (д) группу -(CH₂)_m -NR⁹R¹⁰, где значения R⁹, R¹⁰ и m указаны ранее, (е) цианогруппу, (ж) -CHO, (з) трифторметильную группу, (и) группу SR¹⁵, где значение R¹⁵ указано ранее, (к) группу SOR¹⁵, где значение R¹⁵ указано ранее, (л) группу SOOR¹⁵, где значение R¹⁵ указано ранее, (м) группу -CONR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее, (н) группу R¹⁶O(CH₂)_m -, где значения R¹⁶и m указаны ранее, (о) группу -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), где значения R¹⁷ и R¹⁸ указаны ранее, (п) группу R¹⁶COO(CH₂)_m -, где значения R¹⁶ и m указаны ранее, (р) группу R¹⁶ OCO(CH₂)_m -, где значения R¹⁶ и m указаны ранее, (с) группу R¹¹; n = 1 или 2.

Соединения по настоящему изобретению содержат асимметричные центры, изобретение включает все оптические изомеры и их смеси.

Далее соединения с кратными углерод-углеродными связями могут существовать в Z- и E-формах, так что все изомеры формы рассматриваемых соединений включаются в настоящее изобретение. Если какая-либо из переменных (например, алкильная группа, группы R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, X, Y, Z и т.д.) встречается более чем один раз в какой-либо переменной или в форме (I), то ее значение в каждом случае не зависит от ее значений в других случаях.

В контексте изобретения алкильная группа обозначает алкильные группы с определенным количеством атомов углерода, имеющие прямую, разветвленную или циклическую структуру. Примерами алкильной группы являются метильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, втор- и трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, циклопентильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, норборнильная группа и т.п. Алкоксигруппа представляет собой алкильную группу с определенным количеством атомов углерода, присоединенную через мостиковый атом кислорода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа и пентоксигруппа.

Под алканоильной группой понимаются алкилкарбонильные группы с определенным количеством атомов углерода, примерами которых являются формильная группа, ацетильная группа, пропаноильная группа и бутирильная группа; в понятие алканоилоксигруппа включаются такие алкилкарбонильные группы, содержащие определенное количество атомов углерода, присоединенные через мостиковый атом кислорода, примерами которых являются формилоксигруппа, ацетоксигруппа, пропионилоксигруппа и бутирилоксигруппа. Алкенильная группа обозначает углеводородную цепочку с определенным количеством атомов углерода как с прямой, так и с разветвленной структурой и по крайней мере одной непредельной связью, которая может располагаться в любом месте углеродной цепи, примерами которой является этенильная группа, пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, диметилпентенильная группа и т.п., и включает, где это необходимо, E- и Z-формы; а арилалкильная группа включает также рассматриваемые в данном описании арильные группы, которые присоединяются через алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, например, бензильную группу, фенэтильную группу, 3,3-дифенилпропильную группу и т.п. Атом галогена в данном случае обозначает атомы фтора, хлора, брома или иода.

Гетероарильная группа в описании обозначает акридиновую группу, карбазольную группу, циннолинильную группу, пиразолильную группу, индолильную группу, имидазолильную группу, бензотриазолильную группу, фуранильную группу, бензофуранильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пирролильную группу, которые могут иметь заместители.

В соединениях по формуле (I) гетероарильная группа может быть произвольно замещена по любому доступному атому углерода или атому азота (если он присутствует) группами X, Y или Z, однако соединения, в которых определенные заместители X, Y и Z присоединяются к атому азота гетероарильного кольца, могут быть относительно нестойкими, а потому не являются предпочтительными.

Арильная или ароматическая группа может включать фенильную или нафтильную группу, которые могут иметь в произвольном положении от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из X, Y или Z.

Очевидно, что фармацевтически приемлемые соли включают, однако ими не ограничиваются, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат или соли с органическими кислотами, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или пальмоат, салицилат и стеарат. Аналогично фармацевтически приемлемые катионы включают, однако ими не ограничиваются, ионы, натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония (главным образом соли аммония, образованные аминами общей формулы HNR⁹R¹⁰).

В настоящем изобретении предпочтение отдается соединениям по формуле (I), в которых: R¹ выбирают из (I) группы: где G обозначает N-R⁶, O или S, (2) группы: (3) группы: (4) группы: R² независимо выбирают из (1) атома водорода; (2) фенильной группы; (3) замещенной фенильной группы, в которой заместителями являются X, Y и Z; (4) (C₁-C₁₀)алкильной группы; (5) замещенной (C₁C₁₀)алкильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей: (а) гидроксильную группу, (б) (C₁-C₆)алкоксигруппу, (в) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппа, (г) замещенную фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z, (д) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу, (е) группу -COOR²⁰, где R²⁰ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкильной группой.

-CHO, (з) фенильную группу и (и) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z, (6) (C₃-C₁₀)алкенильной группой; (7) замещенной (С₃-С₁₀)алкенильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей: (а) гидроксильную группу, (б) (C₁-C₆)алкоксигруппу, (в) фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу, (г) замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z, (д) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу, (е) группу -COOR²⁰, где R²⁰ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкильной группой, (ж) - CHO, (з) фенильную группу и (и) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z, (8) (C₃-C₁₀)алкинильной группы; (9) замещенной (C₃-C₁₀)алкинильной группой, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей: (а) гидроксильную группу, (б) (C₁-C₆)алкоксигруппу, (в) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, (г) замещенную фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z, (д) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу, (е) группу -COOR²⁰, где R²⁰ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкильной группой, (ж) -CHO, (з) фенильную группу, (и) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z, (10) группы -R¹¹; R³ является атомом водорода, гидроксильной группой; R⁴ является атомом водорода, R⁵ является этильной группой, пропильной группой или аллильной группой; R⁶ выбирают из группы, включающей (1) атом водорода, (2) (C₁-C₆)алкильную группу, незамещенную или замещенную.

(а) гидроксильной группой, (б) (C₁-C₆)алкоксигруппой, (в) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z, (г) -OR¹¹ группой, (3) (C₃-C₆)алкенильную группу, незамещенную или замещенную (а) гидроксильной группой, (б) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z или (в) (C₁-C₆)алкоксигруппой, (4) фенильной группы, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z, (5) группы -R¹¹, (6) группы X, Y или Z; R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей: (1) атом водорода; (2) (C₁-C₇)алкильную группу; (3) (C₂-C₆)алкенильную группу; (4) трифторметильную группу; (5) группу R¹⁴O(CH₂)_m-, где R¹⁴ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, окси(C₂-C₃)алкильной группой, трифторметильной группой, фенильной группой, группой R¹¹ или нафтильной группой, а значение m = 0, 1, 2 или 3; (6) группу R¹⁴CCO(CH₂)_m-, где значения R¹⁴ и m указаны ранее; (7) группу фенил-(CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; (8) группу гетероарил-(CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а гетероарильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; (9) группой -CH=CH-фенил, где фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z; R¹¹ выбирают из: (а) группы -PO(OH)O^-M⁺, где M⁺ является положительно заряженным неорганическим или органическим противоионом, (б) группы -SO₃-M⁺, (в) группы -CO(CH₂)_qCOO^-M⁺, где q равняется 1-3, и (г) группы -CO-(C₁-C₆)алкил-NR²⁰R²¹, где значение R²⁰ указано ранее, а значение R²¹ выбирают из значений, приведенных для R²⁰; A выбирают из группы, содержащей: (1) простую связь; (2) (C₁-C₁₀)алкоксигруппу и (3) группу (6) где S = 0-2, а t = 0-2; Q является атомом водорода, гидроксильной группой или атомом фтора; W является атомом кислорода или (атомом водорода, гидроксильной группой); X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей: (а) атом водорода, (б) (C₁-C₇)алкильную группу, (в) (C₂-C₆)алкенильную группу, (г) атом галогена, (д) группу -(CH₂)_m-NR²⁰R²¹, где R²⁰, R²¹ и m указаны ранее, (е) группу -(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, где значения R²⁰, R²¹ и m указаны ранее, (ж) группу -(CH₂)_m-NR²⁰-COR¹⁴, где значения R¹⁴, R²⁰ и m указанные ранее, (з) группу -O-(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, где значения R²⁰, R²¹ и m указаны ранее, (и) цианогруппу, (к) -CHO, (л) трифторметильную группу, (м) группу R¹⁴O(CH₂)_m-, где значения R¹⁴ и m указаны ранее, (н) группу R¹¹; n = 1 или 2.

В настоящем изобретении еще большее предпочтение отдается соединениям по формуле (1), в которых R¹ является группой (8) R² является метильной группой; R³ - атомом водорода или гидроксильной группой; R⁴ - атомом водорода; R⁵ - этильной