Производные фенола и композиция для ингибирования роста или репликации вируса иммунодефицита человека на их основе

Производные фенола и композиция для ингибирования роста или репликации вируса иммунодефицита человека на их основе

Реферат

 

Использование: изобретение относится к медицине. Сущность изобретения: описаны соединения с общей формулой Описаны также фармацевтические композиции, ингибирующие рост или репликации вируса иммунодефицита человека на их основе. 3 с. и 14 з.п.ф-лы, 7 табл.

Изобретение касается лечения для ингибирования роста или репликации вирусов вирусной группы человеческого иммунодефицита соединениями, пригодными для таковой, и фармацевтическими рецептурами, содержащими такие соединения.

Вирусы представляют собой мельчайшие известные инфекционные образования. Они состоят из нуклеиновой кислоты (либо дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), либо рибонуклеиновой кислоты (РНК) и вирусных белков, которые заключены в белковую оболочку.

Вирусные инфекции, если их рассматривать как группу, являются наиболее трудными инфекциями для лечения из-за способа репликации и взаимодействия вирусов с клетками, которые они заражают. Так, существующие способы лечения, направленные на торможение роста или репликации вирусов, часто ведут в некоторому разбалансу клеточного метаболизма у хозяина с результирующим токсическим воздействием на клетки хозяина.

Обычно вирусы сначала связываются с внешней мембраной некоторой данной клетки хозяина. После сцепления в клетку хозяина начинают поступать вирусные нуклеиновые кислоты (ДНК или РНК) наряду с некоторыми вирусными белками.

Вирусные нуклеиновые кислоты изменяют затем ход метаболического процесса у клетки хозяина и вынуждают клетку хозяина вырабатывать вирусные нуклеиновые кислоты и белки, которые затем компануются и в конечном итоге выбрасываются из клетки. Поскольку высвобождение вируса сопровождается разрывом клеточной мембраны протекание полного вирусного репликационного цикла ведет к гибели клетки хозяина.

Вирусы обычно делят на ДНК-вирусы и РНК-вирусы (что зависит от типа нуклеиновой кислоты, которую они содержат) и затем подразделяют на различные семейства.

Ретровирусы представляют собой РНК-вирусы, которые содержат высокомолекулярную РНК, следовые количества ДНК и различные ферменты, включая обратную транскриптазу и нуклеазы, заключенные в белковую оболочку. Вирус этого типа сначала связывается с внешней мембраной надлежащей клетки, после чего вирусная РНК и обратная транскриптиза поступают в клетку хозяина.

Обратная транскриптиза использует вирусную РНК в качестве матрицы для получения комплементарной ДНК-цепи. Эта ДНК оказывается встроенной в ДНК хозяина и вынуждает клетку хозяина вырабатывать вирусную РНК и вирусные белки.

Подгруппа вирусов у семейства ретровирусов включает в себя вирусы человеческого иммунодефицита (ЧИВ), которые, как известно, преимущественно нападают на клетки иммунной и нервной систем человека. Обозначение HIV-1 относится к вирусу, который является одним из этиологических агентов, вызывающих появление синдрома приобретенного иммунодефицита ("AIDS"(СПИД) у людей. Известно, что вирус человеческого иммунодефицита передается посредством обмена жидкими средами между организмами, такими как половые выделения и кровь, например, в результате полового контакта, переливания крови или совместного использования игл, к примеру, пациентами, вводящими внутривенно лекарственные препараты.

Группа вирусов человеческого иммунодефицита заражает и разрушает CD-4-T-лимфоциты (вспомогательные Т-лимфоциты) и клетки центральной нервной системы.

Вспомогательные Т-лимфоциты являются жизненно важными для иммунной системы и необходимыми для иммунной системы, чтобы она могла противостоять условно-патогенным микроорганизмам, таким как Pneumocystis carinii (которые вызывают превмонию), Toxoplasma gondii (токсоплазмоз), вирусным инфекциям, вызванным вирусами Герпеса и вирусами ветряной оспы, а также препятствовать образованию некоторых раковых новообразований, среди которых наиболее известной является саркома Капоши.

Потеря этих клеток под воздействием вирусной инфекции человеческого иммунодефицита - либо в количественном, либо в функциональном отношении - ведет в конечном итоге к утере способности у иммунной системы человека противостоять этим болезням. Вспомогательные Т-лимфоциты являются также необходимыми для противодействия инфекции человеческого иммунодефицита. Именно потеря вспомогательных Т-клеток ведет к возникновению острого иммунодефицита, что является одной из характерных особенностей СПИДа. Заражение центральной нервной системы вирусами человеческого иммунодефицита ведет к прогрессивной потере церебральной функции, завершающейся при СПИДе появлением комплекса деминации.

К моменту составления этой заявки распространение СПИДа, вызванного вирусом человеческого иммунодефицита, достигло в различных частях мира, включая США, эпидемических размеров.

С целью предотвращения заражения вирусами человеческого иммунодефицита или терапии при таком заражении испытанию были подвергнуты различные известные антивирусные лекарственные препараты, включая альфа-интерферон, гамма-интерферон, азимексон, изопиносин и азидотимидин (или АЗТ). Пока единственным веществом, при использовании которого был достигнут некоторый клинический успех, является азидотимидин. Это вещество представляет собой синтетический тимидиновый аналог, который входит в ДНК, и обусловливает преждевременное завершение синтеза ДНК. Сказанное сопровождается ингибированием вирусной репликации, поскольку не образуется ДНК, необходимая для получения вирусной РНК.

Однако синтез ДНК является также необходимым для осуществления нормального функционирования клетки хозяина. Следовательно, введение азидотимидина ведет к ингибированию синтеза ДНК у хозяина с проявлением сопутствующих сильных побочных эффектов в виде, например, анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении.

Таким образом, ощущается настоятельная необходимость создания более совершенных способов подавления вирусов человеческого иммунодефицита и более совершенных лекарственных препаратов, направленных против вирусов человеческого иммунодефицита.

Патент Великобритании N 1451299 касается алкоксикарбонил-фенbлмочевин, которые, как утверждают, обладают гербицидными свойствами. Европейская патентная заявка N 0104070 касается различных N-фенилкарбаматов, которые, как утверждают, являются фунгицидами. Европейская патентная заявка N 0099822 касается 1-(2-карбалкокси-4-(тиенилалкиламидо)фенокси)-3-амино-2-пропанолов, обладающих терапевтическим действием. Европейская патентная заявка N 0217206 касается пара-замещенных фенильных соединений, которые, как утверждают, обладают терапевтическими свойствами.

Теперь будут рассмотрены способы лечения и лекарственные препараты, которые отвечают такой потребности.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается способ ингибирования роста или репликации, который включает в себя введение эффективно действующего количества соединения формулы (I) в которой R¹ представляет водород, галоген, C₁ - C₄-алкил или C₁ - C₄-алкокси; R² представляет водород, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси или OH; R³ представляет (i) CO₂R⁵, где R⁵ представляет C₁ - C₆-алкил, C₃ - C₆-алкенил, C₂ - C₆-алкоксиалкил, С₁ - С₆-галоидалкил, карбокси(C₁ - C₆-алкил), (C₁ - C₆-алкил)карбокси(C₁ - C₆-алкил), фенил, (C₁- C₆-алкил)фенил, три (C₁ - C₆-алкил)силилалкил, C₃ - C₈-циклоалкил, фуранил или тетрагидрофуранил; (ii) , где n³ представляет 0 или 1, Y представляет 0 или S и R^d представляет C₁ - C₆-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₂ - C₆-алкенил, C₂ - C₆-алкинил, -CH₂CO₂R⁵ или -CO₂R⁵; (iii) -G-CO₂R⁵, где G представляет -CH₂-; (iv) -CH=NOR^a, где R^a представляет C₁ - C₆-алкил; R⁴ представляет водород или галоген; R представляет группу , где R⁶ представляет низший алкил; R⁷ представляет водород или один или более низших алкилов; Y¹ представляет кислород или серу; X¹ представляет кислород или серу; X и Y представляют кислород или серу; или X представляет кислород, а Y представляет CH₂-; , где R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют водород или галоген; R¹⁴ представляет водород, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси, галоген, CO₂H, NHCO₂ (C₁ - C₄-алкил) или NH₂; (3) R¹⁵-C(O)-NH- или R¹⁰-W-C(S)-NH-, где R¹⁵ представляет C₁ - C₄-алкокси, C₂ - C₄-алкинил или C₂ - C₄-алкенил; W представляет O или NH(C₁ - C₄-алкил); R¹⁰ представляет C₁ - C₆-алкил, С₂ - С₄-алкенил, C₄ - C₆-циклоалкил, адамантил, бензил, C₁ - C₄-алкокси, трифторзамещенный C₁ - C₄-алкил или фуранил; , где R¹⁸ представляет прямой или разветвленный C₁ - C₆-алкил; Y³ представляет 0; R^a представляет C₁ - C₄-алкил.

Соединения, пригодные для проведения обработки в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой соединения с формулой I, где R означает , в которой R¹ - водород, галоген, C₁ - C₄-алкильная группа или C₁ - C₄- алкоксигруппа; R² - водород, галоген, C₁ - C₄-алкильная группа, C₁ - C₄-алкоксигруппа, гидроксигруппа, моно-, ди- или тригалогенметильная группа, трифторметоксигруппа, метилтиогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, ацетоксигруппа или диметиламиногруппа; R³ представляет собой I/ - SO₂NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой водород или C₁ - C₆-алкильную группу или совместно образуют гетероциклическое соединение, у которого гетероциклическая часть представляет собой морфолинильную, пиперидинильную, пирролидинильную или пиперазинильную группу; II/ -CO₂R⁵, где R⁵-алкильная группа, C₃ - C₆-алкенильная или алкинильная группа, галогеналкильная группа с числом атомов галогена от одного до шести, алкоксиалкильная группа, алкилтиоалкильная группа, карбоксиалкильная группа, алкилкарбоксиалкильная группа, C₆ - C₁₂-арилкарбоксиалкильная группа, алкиламиноалкильная группа, или диалкиламиноалкильная группа, триалкилсилилалкильная группа, у каждой из которых упомянутые выше алкильные части содержат от одного до восьми атомов углерода, фенильная группа, нафтильная группа, C₁ - C₆-алкилфенильная группа, C₇ - C₁₂-арилалкильная или алкарилалкильная группа, C₃ - C₈-карбоциклическая группа, C₁ - C₄-алкил(C₃ - C₈)карбоциклическая группа или гетероциклилалкильная группа, у которой гетероциклическая часть представляет собой морфолинильную, пиперидинильную, пирролидинильную, пиперазинильную, оксиранильную, фуранильную или тетрагидрофуранильную группу; где n³ - число, равное 0 или 1; Y -кислород, сера, SO, SO₂ или NH и R^d -C₁ - C₆-алкильная группа, C₃ -C₆-циклоалкильная группа, C₂ - C₆-алкенильная группа, C₂ - C₆-алкинильная группа, -CH₂CO₂R⁵, -CO₂R⁵ с условием, что Y не может представлять собой SO₂ или -COR^a, где R⁵ и R^a уже были определены выше; IV/ -G-CO₂R⁵, где G - -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH=CH- и R⁵ - группа, как она была определена выше; V/ -CH=NOR^a, где R^a - группа, как она была определена выше; VI/ -CS₂R⁵, где R⁵ - группа, как она была определена выше; VII/ -COSR⁵, где R⁵ - группа, как она была определена выше; где n - число, равное 1 или 2; R^a и R^b независимо представляют собой водород или C₁ - C₆ алкильную группу; IX/ -COR^a, где R^a - группа, как она была определена выше; или R⁴ - водород, галогенсодержащая группа, метильная или моно-, ди- или тригалогенметильная группа; R представляет собой , где Y¹ - кислород, сера, NH или NR^a, где R^a - группа, как она была определена выше; , где R¹⁸ - линейная или разветвленная C₁ - C₆-алкильная или алкоксиалкильная группа, в которой алкильными группами являются C₁ - C₆, C₃ -C₈-циклоалкильная группа или моно-, ди- или тригалоген C₁ - C₆-алкильная группа; Y³ - кислород или сера; R^a - группа, как она была определена выше.

III/ R^z - NH-, где R^z представляет собой где R^a и R^b независимо представляют собой водород или C₁ - C₆-алкильную группу; Z¹ - кислород или сера; б/ цианогруппу; , где Y¹ - группа, как она определена выше; где Z² - кислород, сера, NH, NR^a или NC N; где R_a - группа, как она была определена выше; и R^A представляет собой где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или C₁ - C₆-алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота N образуют C₂ - C₆-гетероциклическое кольцо; где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или C₁ - C₆-алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом углерода образуют C₃ - C₇-карбоциклическое кольцо; 3/ а) полностью ненасыщенную, частично или полностью восстановленную или замещенную оксатиинильную, фуранильную, дитиинильную, диоксинильную, тиенильную, тиазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиадиазолильную, пиразолильную, пирролильную, пиранильную, оксатиазинильную, оксадиазолильную или индолильную группу; б/ замещенную или незамещенную линейную или разветвленную C₁ - C₈-алкильную группу, C₂ - C₈-алкенильную группу, C₂ - C₈-алкинильную группу, C₁ - C₈-моно- или диалкиламиногруппу, C₃ - C₇-циклоалкильную группу, C₃ - C₇-циклоалкил(C₁ - C₆)алкильную группу, C₃ - C₇-циклоалкенильную группу, незамещенную или замещенную C₁ - C₆- алкилом, или C₇ - C₈-фенилалкильную группу; в/ арильную группу, C₇ - C₁₀-аралкильную, или арилоксиалкильную или C₃ - C₈-циклоалкиларилоксисодержащую группу, в которой арильная часть этой группы представляет собой нафтильную, фенильную или фенильную группу, замещенную одной или несколькими галогенсодержащими группами, С₁ - С₈-алкильными группами, карбоксильными группами, C₁ - C₈-галоалкильными группами, C₁ - C₈-алкилтиогруппами, фенильными группами, нитрогруппами, аминогруппами, ацетильными группами, C₁ - C₈-алкилкарбониламиногруппами, гидроксильными группами, ацетильными группами, ацетоксигруппами, феноксигруппами, C₁ - C₈-алкоксикарбонильными группами или C₁ - C₈-алкилкарбонильными группами; 4/ R¹⁰-W-, где W-O, NH или NR^f, где R^f - C₁ - C₄-алкильная группа и R¹⁰ - 1/ линейная или разветвленная, незамещенная или галогензамещенная С₁ - С₈-алкильная группа, С₂ - С₈-алкенильная группа, С₂ - С₈-алкинильная группа, С₃ - С₇-циклоалкильная группа, С₃ - С₇-циклоалкил(С₁ - С₆)алкильная группа, С₃ - С₇-циклоалкенильная группа, незамещенная или замещенная на С₁ - С₆-алкильную группу, незамещенная фенильная группа или фенильная группа, замещенная на галоген-C₁ - С₆-алкильную группу, С₁ - С₆-алкоксигруппу, карбоксильную группу, С₁ - С₈-галогеналкильную группу, C₃ - C₇-циклоалкильную группу, С₁ - С₈-алкилтиогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, ацетильную группу, ацетоксигруппу, феноксигруппу, C₁ - C₈-алкоксикарбонильную группу, C₁ - C₈-алкилкарбонильную группу, фуранилалкильная группа, тетрагидрофуранилалкильная группа, оксэтанилалкильная группа или оксиранилалкильная группа; II/ R¹¹-W¹R^e, где R^e - линейная или разветвленная C₁ - C₆-алкилиденовая группа; W¹ - кислород или сера; R¹¹ - линейная или разветвленная C₁ - C₄-алкильная группа; III/ R¹³R¹²-N-R^e, где R^e - группа, как она была определена выше; R¹² и R¹³ независимо представляют собой линейную или разветвленную C₁ - C₄-алкильную группу; где R^e - группа, как она была определена выше; W² - O, S, NH, NR¹⁴ или CR¹⁵R¹⁶, где R¹⁴ - линейная или разветвленная C₁ - C₄-алкильная группа; R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляют собой водород, линейную или разветвленную C₁ - C₄-алкильную группу; n¹ и m - число, независимо равное 1, 2 или 3; V/ R¹⁷O₂C-R^e, где R^e - группа, как она была определена выше; R¹⁷ - линейная или разветвленная C₁ - C₆-алкильная группа, C₂ - C₆-алкенильная группа, C₂ - C₆-алкинильная группа или C₃ - C₇-циклоалкильная группа, C₃ - C₇-циклоалкил(C₁ - C₆)алкильная группа, C₃ - C₇-циклоалкенильная группа, незамещенная или замещенная C₁ - C₆-алкильной группой; VI/ U-R^e-, где R^e - группа, как она была определена выше; U - гидроксильная группа, ацилоксигруппа, ароилоксигруппа, арилсульфонилоксигруппа, NO₂, CN или Si(CH₃)₃; VII/ 1-адамантильное, 2-адамантильное или боронильное образования; VIII/ Ar¹-R^e-, где R^e - группа, как она была определена выше; Ar¹ - фенильная группа или фенильная группа, независимо замещенная одним-тремя атомами галогена, моно-, ди- или тригалогенметильной группой, нитрогруппой, C₁ - C₄-алкильной группой, С₂ - С₄-алкенильной группой, C₁ - C₄-алкоксигруппой, C₂ - C₄-алкенилоксигруппой или C₂ - C₄-алкинилоксигруппой.

К предпочтительным соединениям из соединений, пригодных для обработки согласно этому изобретению, относятся соединения с формулой , в которой Z - кислород или сера; R^A - а) полностью ненасыщенная, частично или полностью восстановленная или замещенная оксатиинильная, фуранильная, дитиинильная, диоксинильная, тиенильная, тиазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиадиазолильная, пиразолильная, пирролильная, пиранильная, оксатиазинильная или оксадиазолильная группа; б/ линейная или разветвленная C₁ - C₈-алкильная группа, C₂ - C₈-алкенильная группа, C₂ - C₈-алкинильная группа, C₁ - C₈-алкоксигруппа, C₂ - C₈-алкенилоксигруппа, C₂ - C₈-алкинилоксигруппа, C₃ - C₈-циклоалкилоксигруппа, C₃ - C₈-циклоалкилалкоксигруппа, C₁ - C₈-алкиламиногруппа, C₃ - C₆-циклоалкильная группа, C₃ - C₆-циклоалкенильная группа, C₇ - C₈-фенилалкильная группа, C₇-C₈-феноксиалкильная группа или феноксигруппа; в) фенильная группа или фенильная группа, замещенная одним или несколькими атомами галогена, C₁ - C₈-алкильной группой, C₁ - C₈-алкоксигруппой, карбоксильной группой, C₁ - C₈-галогеналкильной группой, C₁ - C₈-алкилтиогруппой, фенильной группой, аминогруппой, ацетамидогруппой, гидроксильной группой, ацетильной группой, ацетоксигруппой, феноксигруппой, C₁ - C₈-алкоксикарбонильной группой или C₁ - С₈-алкилкарбонильной группой; R¹, R², R³ и R⁴ - группы, как они были определены в формуле I.

К более предпочтительным соединениям из соединений, пригодных для обработки согласно этому изобретению, относятся соединения формулы II, в которой Z - кислород или сера; R^A - а) дигидро-3-оксатиинильная группа, фуранильная группа, дигидрофуранильная группа, тиенильная группа, дигидро-2-диитинильная группа или дигидро-2-диоксинильная группа, которая может быть замещенной одной-тремя алкильными или алкоксиалкильными группами, в которых алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода; б) фенильная группа или фенильная группа, замещенная группой, выбранной из группы, в которую входят C₁ - C₈-алкильная группа, галоген, C₁ - C₈-галогеналкильная группа, C₁ - C₈-алкилтиогруппа, карбоксильная группа, аминогруппа, ацетамидогруппа, C₁ - C₈-алкоксигруппа, C₁ - C₈-алкоксикарбонильная группа, гидроксильная группа, C₁ - C₈-алкилкарбонильная группа, фенильная группа или феноксигруппа; в) линейная или разветвленная C₁ - C₈-алкильная группа, C₂ - C₈-алкенильная группа, C₂ - C₈-алкинильная группа, C₁ - C₈-алкоксигруппа, C₂ - C₈-алкенилоксигруппа, C₂ - C₈-алкинилоксигруппа, C₃ - C₈-циклоалкилоксигруппа, C₃ - C₈-циклоалкилалкоксигруппа, C₁ - C₈-алкиламиногруппа, C₃ - C₇-циклоалкильная группа, C₃ - C₇-циклоалкил(C₁ - C₆)алкильная группа, C₃ - C₇-циклоалкенильная группа, незамещенная или замещенная C₁ - C₆-алкильная группа или феноксигруппа и в которой R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в приведенной формуле (I).

В частности, к предпочтительной группе оксатииновых производных относятся соединения формулы (III) в которой Z - кислород или сера; R⁶ - алкильная или алкоксиалкильная группа, в которых алкильные группы независимо представляют собой C₁ - C₄-алкильные группы; R¹, R², R³ и R⁴ имеют тот же смысл, что и в приведенной формуле (I) Особенно предпочтительная группа соединений имеет формулу (IV) , в которой Z - кислород или сера; R¹ - водород, фторсодержащая группа или метильная группа; R² - водород, хлорсодержащая, фторсодержащая или метильная группа; R³ - COOR⁵, где R⁵ - алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести; R⁴ - водород; R⁶ - метильная, этильная или пропильная группа.

Фурановые производные, найденные пригодными для использования по способу, отвечающему настоящему изобретению, включают в себя соединения с формулой (Va) и (Vb) , в которой Z - кислород или сера; R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или метильную группу; R¹⁸ - водород, метильная или этильная группа; R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения что и в приведенной формуле (I).

К предпочтительным соединениям этой группы относятся соединения с приведенными выше формулами (Va) и (Vb), в которых R¹ и R⁴ - водород, R² - галоген и R³ - COOR⁵, где R⁵ - алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести.

Еще одна группа эффективных соединений имеет формулу в которой Z, R¹, R², R³ и R⁴ имеют тот же смысл, что и в приведенной формуле (I); R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород или галоген; R¹⁴ - водород, галоген, C₁ - C₄-алкильная группа, C₁ - C₄-алкоксигруппа, C₁ - C₄-галогеналкильная группа, C₁ - C₄-алкилтиогруппа, аминогруппа, C₁ - C₈-алкилкарбониламиногруппа, гидроксильная группа, ацетильная группа, ацетилоксигруппа или ацетиламиногруппа.

Более предпочтительными соединениями с формулой (VI) являются соединения, у которых R¹ - водород или фторсодержащая группа; R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ - водород; R¹⁴ - водород, метильная группа, этильная группа, хлорсодержащая группа, йодсодержащая группа, аминогруппа, бромсодержащая группа, фторсодержащая группа, метилтиогруппа, метоксигруппа или гидроксильная группа.

Диоксиновые производные, которые могут быть использованы в способе ингибирования роста или репликации вирусов человеческого иммунодефицита, включают в себя соединения с формулой (VII) в которой Z, R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в приведенной формуле (I).

К более предпочтительным диоксиновым соединениям относятся те соединения, у которых R¹ и R⁴ - водород и R³ - COOR⁵ - группа, у которой R⁵ имеет тот же смысл, что и в приведенной формуле (I).

К предпочтительным производным ациклических карбоксамидов или карбаматов, пригодных для использования в настоящем способе, относятся соединения формулы (VIII) , в которой R¹⁵ - линейная или разветвленная С₃ - С₆-алкильная группа, C₂ -C₆-алкенильная или алкинильная группа, C₇ - C₈-аралкильная или арилоксиалкильная группа, C₁ - C₈-алкоксигруппа, C₂ - C₈-алкенилокси- или алкинилоксигруппа, C₁ - C₈-арилоксигруппа, C₃ - C₇-циклоалкильная группа, C₃ - C₇-циклоалкил(C₁ - C₆)алкильная группа, C₃ - C₇-циклоалкенильная группа, незамещенная или замещенная C₁ - C₆-алкилом, C₃ - C₈-циклоалкилоксигруппа, циклоалкилалкилоксигруппа, циклоалкиларилоксигруппа или алкиламиногруппа; Z, R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в приведенной формуле (I).

Более предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых R¹ - водород или фторсодержащая группа, R² имеет тот же смысл, что и в приведенной формуле (I), R³ -COCR⁵, где R⁵ имеет тот же смысл, что и в приведенной формуле (I), R⁴ - водород и R¹⁵ может представлять собой C₃ - C₆-алкильную группу, C₂ -C₆- алкенильную группу или алкинильную группу, C₇ - C₈- фенилалкильную или феноксиалкильную группу, C₁ - C₈-алкоксигруппу, C₂ - C₈-алкенилокси- или алкинилоксигруппу, феноксигруппу, C₃ - C₇-циклоалкильную группу, C₃ - C₇-циклоалкил(C₁ - C₆)алкильную группу, C₃ - C₇-циклоалкенильную группу, незамещенную или замещенную C₁ - C₆-алкилом, C₃ - C₈-циклоалкокси- или циклоалкилалкилоксигруппу, циклоалкил- феноксигруппу или алкиламиногруппу.

Эффективными соединениями являются соединения формулы (VIII), в которой R¹⁵ - C₃ - C₆-циклоалкильная или циклоалкенильная группа и R¹-R⁴ имеют те же значения, что и в приведенной формуле (I).

К подгруппе соединений с формулой (VIII) относятся соединения, у которых R¹ и R⁴ - водород и R³ - COOR⁵ - группа, где R⁵ имеет те же значения, что и указанные выше.

Дитииновые производные, найденные наиболее пригодными для использования в описываемом способе, включают в себя соединения с формулой (IX).

, в которой Z и R¹-R⁴ имеют тот же смысл, что и в приведенной формуле (I).

Предпочтительными соединениями с формулой (IX) являются соединения, у которых R¹ и R⁴ - водород; R² - водород или хлорсодержащая группа и R³ - алкоксикарбонильная группа.

Известны различные карбониламинопроизводные оксатиинов. Так, в патентах США N 3249499, 3402241, 3454391, 3657449, 3806332, 4182716, 4247707 и 4359579 раскрыты получение и применение различных 5,6-дигидро-2-метил-1,4-оксатиин-3-карбоксамидов (которые могут быть также названы 23-дигидро-5-карбоксамидо-6-метил-1,4-оксатиинами) в качестве бактерицидов, фунгицидов и растительных вирицидов особенно применительно к сельскохозяйственным задачам.

Одно такое соединение - карбоксин, а именно 5,6-дигидро-2-метил-N-фенил-1,4-оксатиин-3-карбоксамид (ранее называвшееся 5,6-дигидро-2-метил-1,4-оксатиин-3-карбоксанилидом), производится промышленностью и используется в качестве систематически применяемого растительного фунгидица, обеспечивающего возможность борьбы с различными грибками путем обработки семян, чем предотвращаются заболевания семян и проростков у разных культур.

Некоторые отдельные оксатииновые производные, пригодные для использования в настоящем способе, раскрыты у Уайта и др. (White et al., Pesticide Biochemistry and Physiology, 9, 165 (1978)). В частности, Уайт и др. раскрывают, что метил-3-[[(5,6-дигидро-2-метил-1,4-оксатиин-3-ил)карбонил]амино] бензоат и этил-3-[[(5,6-дигидро-2-метил-1,4-оксатиин-3-ил)карбонил] амино] бензоат (пример 8, приведенный ниже) являются ингибиторами сукцинат-дегидрогеназного комплекса в митохондриях в отношении Ustilagomaydis - грибка злаковых, вызывающих головню.

В этой публикации ничего не раскрывается и ничего не предлагается в отношении любого из указанных соединений в том плане, что они являются полезными в смысле ингибирования роста и репликации вирусов, относящихся к классу вирусов человеческого иммунодефицита.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается класс ранее неизвестных соединений, пригодных для ингибирования роста или репликации вирусов человеческого иммунодефицита, который ранее не был описан в литературе.

Поднабор ранее неизвестных соединений, которые могут быть использованы в рассматриваемом способе, включает в себя фуранил-, фенил-, дитиинил-, диоксинил-, алкокси- и алкил-карбониланопроизводные с формулой (I), приведенной выше, и оксатиинилпроизводное с формулой (II), отличные от производных, у которых карбалкоксисоставляющая часть арильного ядра представляет собой карбометоксигруппу или карбэтоксигруппу и все радикалы R¹, R² и R⁴ представляют собой водород.

Соединения, пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены способами, описанными у фон Шмелинга (Von Schmeling) и др. (патент США N 3249499, от колонки 2, строка 34, до колонки 3, строка 73) или у Знотинза (Znotins) и др. (патент США N 4182716, колонка 2, строка 3, и до колонки 2, строка 68).

Если R^A представляет собой производное сахара с числом атомов углерода от трех до шести, то тогда оно будет представлять собой одно из следующих производных.

A. Сахаропроизводное с тремя атомами углерода, имеющее общую структурную формулу вида CH₂OP^ICHOP^II-CH₂-, где P^I и P^II представляют собой водород или комбинацию из атома водорода и подходящей защитной группы (т.е. монозащищенный сахар) или комбинацию из двух таких защитных групп. Подходящими защитными группами являются простой алкильный или арильный эфир, сложный алкильный или арильный эфир, простой алкильный или арилсилильный эфир или циклическая защитная группа (т.е. группы P^I и P^II являются соединенными друг с другом), такая как сложный ацетальный, кетальный эфир, сложный ортоэфир или сложный циклический эфир. Сахар может находиться либо в D-конфигурации, либо в L-конфигурации, либо представлять собой рацемическую смесь обеих конфигураций.

Б. Сахаропроизводное с четырьмя атомами углерода, имеющее общую структурную формулу вида CH₂OP^I-CHOP^II-CHOP^III-CH₂, где группы P^I, P^II и P^III являются такими, какими они были определены выше. В круг рассматриваемых соединений входят также пятичленные (фураноза) циклические формы исходных альдоз, как это показано на рисунке, приведенном ниже. Эти сахара находятся в стереохимических конфигурациях, отвечающих структурам с названиями эритрит (эритроза) или треит (треоза), пребывая либо в D-, либо в L-, либо в рацемической формах. В случае циклических форм рассмотрению подвергаются как -, так и -аномеры.

.

В. Альдозное или кетозное производное сахара с пятью атомами углерода, находящееся в одной из следующих форм: I) надлежащим образом защищенная линейная форма соответствующих сахарных спиртов, аналогичная описанной в пункте Б; II) их пятичленные (фураноза) или шестичленные (пираноза; см. приведенный ниже пример) циклические формы, которые присоединяются к группе V либо через первичный, либо через вторичный атом углерода, и где защитными группами являются группы, описанные выше. Эти сахара находятся в D-, L- или рацемической формах (включая - и -аномеры, если они возможны) структур, отвечающих конфигурациям, описываемым под общими названиями рибоза, арабиноза, ксилоза и ликсоза (альдозы) или ксилулоза и рибулоза (кетозы). Кроме того, в круг рассматриваемых соединений входят отдельные дезоксиформы этих сахаров, у которых отсутствует одна из O-защитных групп и она заменена на водород или CH₃-группу Г. Альдоза или кетозное производное сахара с шестью атомами углерода, находящееся в любой из следующих форм: I) надлежащим образом защищенная линейная форма соответствующих сахарных спиртов, аналогичная описанной в пункте В; II) пятичленная (фураноза) или шестичленная (пираноза) циклические формы. Сахарная группа присоединяется к Y либо через первичный, либо через вторичный углерод, и защитными группами являются группы, описанные выше. Сахара находятся в D-, L- или рацемической формах (включая - и -аномеры, если они возможны) структур, отвечающих стереохимическим конфигурациям, описываемым под общими названиями аллоза, альтроза, глюкоза, гулоза, манноза, идоза, галактоза, талоза (альдогексозы) и фруктоза, сорбоза, псикоза и тагатоза (2-кетогексозы). Кроме того, рассмотрению подвергаются известные дезоксиформы упомянутых выше сахаров, как они были описаны в пункте В, которые отличаются от ранее упомянутых соединений.

Соединения с формулой (II), в которой Z - кислород и R^A - оксатиинильная, фуранильная, дитиинильная, диоксинильная, другая гетероциклическая группа, замещенная фенильной или алкильной группой, могут быть получены из надлежащих карбоновых кислот вида R^ACOOH и анилинового производного, т.е. из соединения посредством использования одного из обычных способов образования амидной связи. Например, карбоновая кислота может быть превращена в галогенангидрид кислоты, такой как хлорид кислоты R^ACOCl, который может быть затем приведен во взаимодействие с аналиновым производным, чтобы образовался амид (I). Реакцию образования амида проводят в надлежащем растворителе, таком как хлористый метилен, толуол, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, диметилформамид или ацетонитрил, при температуре примерно от 0 до 100^oC. Обычно реакцию предпочитают вести в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин. Могут быть использованы и другие реакционноспособные производные карбоновой кислоты, например ангидрид карбоновой кислоты или смешанный ангидрид, такой как алкоксикарбонилоксипроизводное, может быть приведен во взаимодействие с аналиновым производным. Или же карбоновая кислота и аналиновое производное могут быть приведены во взаимодействие в присутствии конденсирующего вещества, такого как дициклогексилкарбодиимид, чтобы образовался амид.

Производные анилина могут быть получены восстановлением соответствующих нитросоединений при использовании хорошо известных способов, например воздействием водорода в присутствии катализатора, такого как никель Ренея или платина, или металлокислотным воздействием, таким как воздействие при использовании железа или олова и хлористоводородной или уксусной кислоты. В том случае, когда группа R³ представляет собой COOR⁵-группу, группа R⁵ может быть введена этерификацией надлежащей аминобензойной кислоты или нитробензойной кислоты, проводимой обычными способами.

Другие соединения с формулой (II), в которой R^A представляет собой алкоксигруппу, могут быть получены взаимодействием подходящего анилинового производного с хлористым алкоксикарбонилом в условиях, в основном схожих с условиями, используемыми при проведении взаимодействия хлорангидрида кислоты с анилиновым производным. Они могут быть также получены взаимодействием подходящего изоцианатного производного со спиртом. Изоцианат может быть получен взаимодействием анилинового производного или надлежащей соли, такой как хлористоводородная соль, с фосгеном или фосгензамещенным