Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения

Реферат

 

Новые производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы (I), в которой R обозначает атом водорода или алкильный радикал и Hal обозначает атом галогена, также как их соли, когда они существуют, их получение и их использование в качестве промежуточных продуктов синтеза. 3 с.п.ф-лы.

Изобретение относится к производным фторхинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы (I): в которой P1 обозначает атом водорода или алкильный радикал и Hal обозначает атом галогена, а также к их солям.

В патенте США 4970213 описаны 6-фтор-хинолин-карбоновые кислоты структуры: в которой Hal обозначает атом фтора или хлора, пригодные в качестве промежуточных соединений для получения 1,8-бензонафтиридинов, обладающих антимикробной активностью.

Известно получение конденсированных пиримидинов с использованием в качестве промежуточного соединения 2-амино-3-хинолинкарбоксамида (или сложного эфира соответствующей кислоты) или согласно другому варианту алкил-2-хлор-3-хинолин-карбоксилата [1].

В европейской заявке 236140 описываются производные карбостирила, замещенные азидо-группой или азотсодержащей группой и алкильным, алкилокси-, гидроксильным, галоидным радикалами и т.д. радикалами.

Новые производные хинолина согласно изобретению также пригодны для получения эффективных антимикробных производных 1,8-бензонафтиридина, но позволяет достигать лучших выходов и избегают стадий, связанных с получением промежуточных нестабильных продуктов.

В общей форме (I), когда R обозначает алкильный радикал, последний является линейным или разветвленным и содержит 1-4 C-атома, кроме того, символ Hal предпочтительно выбирается среди хлора или фтора.

Согласно изобретению новые производные хинолина общей формулы (I) можно получать путем циклизации в кислой восстановительной среде нитропроизводного общей формулы (II): в которой Hal имеет вышеуказанное значение, R1 имеет указанное для R значение за исключением значения атома водорода и R2 имеет значение COOR1 или обозначает карбамоильный или циано-радикал в некоторых случаях с последующим высвобождением кислотной функции для получения производного хинолина, в котором R обозначает атом водорода.

Обработку в кислой среде осуществляют в присутствии железа при 0-130oC с помощью любой органической или неорганической кислоты, которая не затрагивает остальной части молекулы. В качестве примера, работают с помощью уксусной кислоты или муравьиной кислоты, также можно работать с помощью разбавленной соляной кислоты или разбавленной серной кислоты в водно-спиртовой среде. Выбор кислоты зависит от целевого продукта. В случае, когда хотят получить кислоту общей формулы (I), предпочтительно работать в более сильной кислоте. В условиях, когда одновременно осуществляется гидролиз сложного эфира, также предпочтительно осуществление способа исходя из продукта общей формулы (II), в которой R2 обозначает циано-группу. Причем в случае, когда получают сложный эфир и хотят получить кислоту общей формулы (I), в которой R обозначает атом водорода, гидролиз сложного эфира может быть осуществлен после реакции циклизации любым способом, известным для получения кислоты из сложного эфира, не затрагивая остальной части молекулы.

В случае необходимости гидролиз сложного эфира осуществляют в кислой среде, например, в присутствии соляной кислоты, серной кислоты или матенсульфокислоты. Его также можно осуществлять в основной водно-спиртовой среде (например, раствор гидроксида натрия, гидроксида калия).

Нитропроизводное общей формулы (II) можно получать путем воздействия производного малоновой кислоты общей формулы (III): R22 -CH2-COOR1 в которой R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, на производное нитробензальдегида общей формулы (IV): в которой Hal имеет вышеуказанное значение.

Реакцию обычно осуществляют в основной среде (например, в присутствии бикарбоната щелочного металла (бикарбонат натрия), гидрида (гидрид натрия) или алкоголята при 0-150oC, в органическом растворителе, таком, как ангидрид (например, уксусной ангидрид) или таком, как амид (например, диметилформамид, N-метилпирролидон), работая в присутствии молекулярных сит или любого другого осушающего агента, или в смеси растворителей, например в смеси полярного апротонного растворителя с уксусным ангидридом (например, диметилформамид/уксусный ангидрид, N-метилпирролидон/уксусной ангидрид). Также можно работать в двухфазной среде. Нет необходимости выделять продукт общей формулы (II) для использования в последующей реакции.

Фторнитробензальдегид общей формулы (IV) получают путем нитрования фторбензальдегида общей формулы (V): в которой Hal имеет вышеуказанное значение. Реакцию предпочтительно осуществляют с помощью концентрированной азотной кислоты в виде смеси азотной и серной кислот (нитрующей смеси) или смеси азотной кислоты с уксусной кислотой при 0-90oC.

4-Хлор-3-фтор-бензальдегид может быть получен согласно способу, описанному в европейской заявке EP 289942.

Согласно изобретению новые производные фторхинолина общей формулы (I) пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения производных 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (VI): в которой либо R3 (который обозначает алкильный, фторалкильный, циклоалкильный с 3-6- C-атомами, алкилокси- или алкиламино-радикал) и Het (который обозначает азотсодержащий гетероциклильный радикал) является такими, как они определены для заместителей в положениях 1 и 8 в европейской заявке EP 431991 и патенте США 5004745, либо R3 обозначает атом водорода или алкильный, фторалкильный, карбоксиалкильный, C3-C6-циклоалкильный, фторфенильный, дифторфенильный, алкилокси- или алкиламино-радикал, и Het обозначает замещенный азетидин-1-ильный радикал замещенный в положении 3 радикалом R4, который может представлять собой атом водорода или гидроксильный радикал, амино-радикал, алкиламино-радикал, алкильная часть которого в известных случаях замещена амино- или гидроксильным радикалом, или может обозначать диалкиламино-радикал, алкильные части которого в известных случаях вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в известных случаях другой гетероатом, выбираемый среди азота, кислорода или серы, или может обозначать 3-6-членный циклоалкиламино-радикал, или алканоил-амино-, N-алкил-N-алканоиламино- или аминоалилфениламино-радикал, и замещенный в положениях 2 и 3 радикал R5 и R6, одинаковыми или разными, которые обозначают атомы водорода, алкильный, C2-C4-алкенильный, фенильный радикалы, фенильный радикал, замещенный атомом галогена, или алкильным, алкилокси-, гидроксильным, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или галогеналкильным радикалом, или замещенный в положении 2 радикалами R5 и R6, которые обозначают алкильные радикалы], имея в виду, что вышеуказанные алкильные и алканоильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержит 1-4 C-атома.

Эти производные бензонафтиридина пригодны в качестве антимикробных средств.

Производные хинолина согласно изобретению также пригодны для получения промежуточных продуктов общей формулы (XI), указанных ниже, которые являются предшественниками производных бензонафтиридина общей формулы (VI).

1,8-бензо/б/нафтиридины общей формулы (VI) можно получать из продуктов согласно изобретению, поступая следующим образом.

Получают сложный фторхлор-эфир общей формулы (VII): в которой Hal и R имеют вышеуказанное значение, путем хлорирования производного фторхинолинкарбоновой кислоты общей формулы (I), в случае необходимости кислотная функция которого предварительно защищена, когда R обозначает атом водорода.

Хлорирование осуществляют с помощью известных хлорирующих агентов, которые не затрагивают остальной части молекулы. Особенно работают путем воздействия фосфорилхлорида, сульфурилхлорида или пентахлорида фосфора при 0 - 150oC.

Когда хотят получить кислоту общей формулы (VII), в которой R обозначает атом водорода, осуществляют гидролиз полученного сложного эфира любым известными способом, который не затрагивают остальной части молекулы. Защиту и удаление защитного радикала можно осуществлять с помощью любой совместимой группы и введение и удаление которой не затрагивают остальной части молекулы. Особенно работают согласно способам, описанным T.W. GREEN, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication, (1981) или Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.

Производное бензонафтиридина общей формулы (VI) может быть получено из хлорфторхинолинкарбоновой кислоты общей формулы (VII), в которой R обозначает атом водорода, согласно или по аналогии со способом, описанным в европейской заявке EP 431991 и патенте США 5004745 или патенте США 4970213.

Производное бензонафтиридина общей формулы (VI) также можно получать из сложного эфира общей формулы (VII), работая следующим образом.

Амин общей формулы (VIII): R3 - NH - CH2-CH2-R7, (VIII) в которой R3 имеет вышеуказанное значение и R7 обозначает алкилоксикарбонил, циано-группу, карбамоил, алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, диалкиламиноэтилкарбамоил или диалкилкарбамоил, алкильные части которых в известных случаях вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в известных случаях другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, и в известных случаях замещенный на азоте алкильным радикалом, причем алкильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат 1 - 4 C-атома, ч конденсируют с хлорфторхинолином общей формулы (VII), в которой R обозначает алкильный радикал, для получения сложного фторсодержащего эфира общей формулы (IX): в которой Hal, R, R3 и R7 имеют вышеуказанное значение.

Конденсацию осуществляют в основной среде в органическом растворителе, таком, как ароматический углеводород (например, толуол), амид (например, диметилформамид, N-метилпирролидон), простой эфир (например, тетрагирдофуран), сульфоксид (например, диметилсульфоксид), хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол) или спирт при температуре от -10 до 120oC.

В качестве примера, используемые основания могут быть выбраны среди карбонатов щелочных металлов (карбонат натрия или калия), алкоголятов или гидрида щелочного металла (гидрид натрия).

Имеется в виду то, что в альтернативе, где символ R3 обозначает карбоксиалкильный радикал, последний защищают до реакции. Удаление защитного радикала предпочтительно осуществляют после реакции окисления, у производного бензодиазепина нижепредставленной общей формулы (XI). Защиту и высвобождение кислотной функции осуществляют обычными способами, которые не затрагивают остальной части молекулы, особенно согласно указанным способом.

Фторхинолин общей формулы (IX) циклизуют в основной среде для получения 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (X): в которой Hal, R3 и R7 имеют вышеуказанное значение.

Реакцию осуществляют при температуре от -70 до 120oC, в присутствии основания, такого, как алкоголят щелочного металла (например, этилат натрия, метилат натрия, трет. -бутилат калия), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия) или гидроксид щелочного металла, работая путем переноса фаз. Предпочтительно работают в апротонном полярном растворителе (например, диметилформамид, тетрагидрофуран) или в спирте (например, этанол, метанол), в глиме или в гликоле (например, этиленгликоль). Когда осуществляют реакцию путем переноса фазы, предпочтительно работают в хлорированном растворителе, таким, как метиленхлорид, причем основание растворяется в водной фазе.

1,2,3,4-Тетрагидро-1,8-бензо/б//нафтиридин общей формулы (X) окисляют до получения 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (XI): в которой Hal, R3 и R7 имеют вышеуказанное значение.

Окисление осуществляют с помощью пероксида водорода, в известных случаях в присутствии иодида калия в органическом растворителе, таком, как спирт (например, этанол), при 0 - 120oC. Также можно работать в двухфазной среде и смеси воды с хлорированным растворителем (дихлорметаном, дихлорэтаном).

Гетероцикл Het конденсируют с 1,8-бензо/б/нафтиридином общей формулы (XI) или с соответствующей кислотой для получения производного бензонафтиридина общей формулы (VI), работая согласно или по аналогии со способами, описанными в европейской заявке EP 493991 и патенте США 5004745, затем, в случае необходимости, путем превращения полученного сложного эфира, амида или нитрила в кислоту общей формулы (VI). Производные бензонафтиридина общей формулы (VI) являются антимикробными средствами, активности которых описаны в вышеуказанных европейской патентной заявке и патенте США. Производные бензонафтиридина общей формулы (VI), в которых Het обозначает азетидинильный радикал, также обладают антибактериальными свойствами. Они обладают замечательной активностью ин витро и ин виво в отношении грамположительных микробов и также в отношении грамотрицательных микробов. Ин витро эффективны в концентрации 0,06 - 4 мкг/см3 в отношении Staphylococcus aureus IP 8203 и в концентрации 0,25 - 20 мкг/см3 в отношении Escherichia coli штамма HIN J JC2. Ин виво эффективны против экспериментальных инфекций у мыши, наведенной с помощью Staphylococcus aureus IP 8203, в дозах 10 - 200 мг/кг перорально.

Новые продукты согласно изобретению также, как продукты, с помощью которых их получают, в известных случаях могут быть очищены физическими методами, такими, как кристаллизация или хроматография.

Новые промежуточные соединения общей формулы (I), в которых R обозначает атом водорода, могут быть превращены в соли металлов или соли присоединения азотсодержащих оснований само по себе известными способами. Эти соли можно получать путем воздействия основания металла, например щелочного или щелочноземельного металла аммиака или амина на продукт согласно изобретению в соответствующем растворителе, таком, как спирт, простой эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшаяся соль осаждается после возможного концентрирования ее раствора, ее отделяют путем отфильтровывания, декантации или лиофилизации.

В качестве примеров солей можно назвать соли со щелочными металлами (натрий, калий, литий) или со щелочноземельными металлами (магний, кальций), соль аммония, соли азотсодержащих оснований (этаноламин, диэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, метиламин, пропиламин, диизопропиламин, N-N-диметилэтаноламин, бензиламин, дициклогексиламин, N-бензил-фенетиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дифенилендиамин, бензгидриламин, хинин, холин, аргинин, лизин, лейцин, дибензиламин), также, как соли присоединения неорганических кислот (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или органических кислот (сукцинаты, фумараты, малеаты, метансульфонаты, n-толуолсульфонаты, изэтионаты).

Пример. К раствору 56,5 г 3,4-дифтор-6-нитро-бензальдегида в 92 см3 уксусного ангидрида при перемешивании и в течение 10 мин добавляют 62,8 г этилмалоната и 51 г бикарбоната натрия. Суспензию выдерживают 1 ч. примерно при 20oC, затем в течение 3ч нагревают при температуре около 75oC. При этой температуре в течение 30 мин приливают 400 см3 ледяной уксусной кислоты, затем 65 см3 волы. Оставляют температуру стабилизироваться примерно при 50oC и перемешивают еще 30 мин при этой температуре. Добавляют 39 г железа в виде порошка порциями в течение 2ч к реакционной смеси. Температура повышается примерно до 85oC. Суспензию выдерживают дополнительно в течение 1 ч. при этой температуре. Образовавшиеся соли железа отсасывают при температуре около 80oC, затем промывают 2 раза по 1503 ледяной уксусной кислотой. Фильтрат и кислые фазы от промывки объединяют и вносят в 700 см3 воды. Образовавшийся осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 3 раза 500 см3 воды. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 53,5 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-карбостирола в виде твердого вещества кремового цвета с т.пл. 242oC.

3,4-Дифтор-6-нитро-бензальдегид получают следующим образом.

При перемешивании к 520 см3 серной кислоты охлажденной до 0oC, в течение 30 мин добавляют 60 см3 дымящей азотной кислоты. К полученному раствору в течение 30 мин и при температуре около 0oC добавляют 100 г 3,4-дифтор-бензальдегида. Оставляют температуру повышаться до 20oC и перемешивают еще 3 ч. при этой температуре. После охлаждения примерно до 5oC реакционную смесь в течение 30 мин и при интенсивном перемешивании выливают на 1200 г пиленого льда. Оставляют температуру примерно до 20oC и экстрагируют 2 раза по 600 см3 толуолом. Объединенные органические экстракты промывают 3 раза по 1000 см3 воды и концентрируют при пониженном давлении (20 кПв) при 59oC. Получают 113 г 3,4-дифтор-6-нитро-бензальдегида в виде масла коричневого цвета, которое используют таким, какое есть, в последующих синтезах. Очищенный образец 3,4-дифтор-6-нитро-бензальдегида имеет следующие характеристики: т. кип. 46oC/6,66 Па, ЯМР-спектр /400 мГц, DMCO, T=298oK/: 10,20 м.д. /1H, с/, 8,5 м.д. /1H,к. /, 8,05 м.д. /1H, к./.

Продукты согласно изобретению могут быть использованы следующим образом.

Пример использования 1. К 200см3 фосфорилхлорида в течение 10 мин при перемешивании и при 20oC добавляют 50 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-карбостирола. Суспензию нагревают до температуры около 70oC и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения примерно до 10oC полученный раствор при перемешивании выливают в смесь 1000 см3 воды и 1000 г пиленого льда. Оставляют температуру повышаться примерно до 20oC и экстрагируют 2 раза до 500 см3 дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 1000 см3 воды, 1000 см3 воды, к которой добавлен бикарбонат натрия до pH 7, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 40oC. Получают 45,6г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 108oC, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях. 2-Хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолин превращают в 2-хлор-6,7-дифтор-хинолин-3-карбоновую кислоту обычными способами. Таким образом можно получать производные 1,8-бензо/б/-нафтиридина, описанные в патенте США 4970213.

Пример использования 2. Получение 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-метил-N-б-этоксикарбонилэтил/амино-хинолина: К раствору 72 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина, полученного по примеру использования 1, и 45,1г N-метил-N-б-этоксикарбонилэтиламина в 750 см3 толуола, добавляют 56,2 карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают примерно 90oC, затем перемешивают в течение 4ч при этой температуре. Реакционную смесь затем охлаждают примерно до 20oC, после чего промывают 3 раза по 400 см3 воды. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 94г 3-этоксикарбонил -6,7-дифтор-2-/N-метил-N-б-этоксикарбонилэтил/-хинолина в виде масла, используемого без всякой другой очистки в последующих стадиях.

Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро- 1,8-бензо/б/нафтиридина.

К раствору 26,6г этилата натрия в 900 см3 абсолютного этанола, доведенному до температуры кипения с обратным холодильником, в течение 80 мин добавляют раствор 94 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-метил-N-б-этоксикарбонилэтил/-амино-хинолина в 300 см3 абсолютного этанола. Полученную суспензию, все время поддерживаемую. при кипении с обратным холодильником, перемешивают дополнительно в течение 15 мин. Затем в течение 30 мин приливают 30 см3 ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают дополнительно 15 мин, затем в течение 45 мин, все время поддерживая температуру кипения с обратным холодильником, приливают 500 см3 воды. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20oC. Осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 300 см3 водой. Влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 60oC. Выделяют 71,5г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8- бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т.пл. 188oC.

Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридина.

К суспензии 71г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4- оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в 1000 см3 этанола при перемешивании и при температуре около 203 добавляют раствор 3,78г иодида калия в 20 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 60 мин добавляют 30 см3 33 мас.%-ной перекиси водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин приливают раствор 11,4г тиосульфата натрия в 50 см3 воды. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 300 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 60oC. Выделяют 73г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре выше 270oC.

Пример использования 3.

Получение 3-этоксикарбонил-6,7дифтор-2-/N-этил-N-б- этоксикарбонил-этил/амино-хинолина.

К раствору 10г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина, полученного по примеру 1, и 9,7 г N-этил-N-б-этоксикарбонилэтил- амина в 120 см3 толуола добавляют 7,8 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают примерно до 90oC, затем перемешивают 4 ч. при этой температуре. Реакционную смесь затем охлаждают примерно до 20oC, после чего промывают 3 раза по 100 см3 водой. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 13 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-этил-N-б-этоксикарбонилэтил/ амино-хинолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,2,3,4- тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридина.

К раствору 16,1 г этилата натрия в 600 см3 абсолютного этанола, доведенного до температуры кипения с обратным холодильником, в течение 60 мин приливают раствор 68 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор- 2-/N-этил-N-б-этоксикарбонилэтил/амино-хинолина в 200 см3 абсолютного этанола. Полученную суспензию, все время поддерживаемую при кипении с обратным холодильником, перемешивают в течение дополнительных 60 мин. Затем в течение 30 мин приливают 20 см3 ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 15 мин, затем в течение 45 мин, все время поддерживая температуру кипения с обратным холодильником, приливают 400 см3 воды. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20oC. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 200 см3 водой. Влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 52,4 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8- бензо/б/нафтаридина в виде твердого вещества золотисто-желтого цвета с т.пл. 152oC.

Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина.

К суспензии 33 г 3-этоксикраббонил-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8- бензо/б/нафтиридина в 1000 см3 этанола при перемешивании и температуре примерно 20oC добавляют раствор 1,7 г иодида калия в 10 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 30 мин приливают 12,7 см3 33 мас.%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 30 мин, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин приливают раствор 6 г тиосульфата натрия в 20 см3 воды. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 150 см3 воды. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 28,7 3-этокси-7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4- дигидпро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества светло-желтого цвета с т.пл. 0oC.

Пример использования 4.

Получение 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-циклопропил-N-б- этоксикарбонилэтил/-амино-хинолина.

К раствору 3,48 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина, полученного как описано в примере использования 1, и 3 г N-циклопропил-N-б-этоксикарбонилэтиламина в 10 см3 толуола, добавляют 3 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают в течение 15 ч. при этой температуре. Реакционную смесь затем охлаждают примерно до 20oC, после чего добавляют 30 см3 воды и 4,5 см3 уксусной кислоты. После декантации реакционную смесь промывают 2 раза по 10 см3 воды. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 3,3 г неочищенного 3-этоксикрабонил-6,7-дифтор-2- /N-циклопропил-N-б-этоксикарбонилэтил/амино-хинолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки в последующей стадии.

Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо- 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридина.

К раствору 1,6 г этилата натрия в 40 см3 абсолютного этанола, доведенному до температуры кипения с обратным холодильником, в течение 60 мин добавляют раствор 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2- /N-циклопропил-N-/б/-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-циклопропил-N- /б/-этоксикарбонилэтил/ амино-хинолина в 20 см3 абсолютного этанола. Полученный раствор перемешивают дополнительно 60 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Затем в течение 10 мин приливают 2,6 см3 ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин, затем в течение 5 мин, все время поддерживания кипения с обратным холодильником, добавляют 26 см3 воды. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20oC. Осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают два раза по 10 см3 водой. Влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 60oC, выделяют 1,25 г неочищенного 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро- 1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т.пл. 172oC.

Получение 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина.

К суспензии 1 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклоропил-4-оксо- 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в 14 см3 этанола при перемешивании и температуре примерно 20oC, добавляют раствор 0,053 г иодида калия в 0,5 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 5 мин приливают 0,5 см3 33 мас.%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 60 мин, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин приливают 1,06 см3 1 н. раствора тиосульфата натрия. Полученный осадок отсасывают при 20oC и промывают 2 раза по 10 см3 воды. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 60oC. Выделяют 0,7 г неочищенного 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества бело-охрового цвета с т.пл. 210oC.

Пример использования 5.

3-Этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-метил-N-б-цианоэтил-амино/- хинолин получают следующим образом.

К раствору 16,3 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина, полученного по примеру 1, и 10 г N-метил-N-б-цианоэтиламина в 160 см3 толуола добавляют 19,089 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 4 ч. при этой температуре. После этого реакционную смесь охлаждают примерно до 20oC, затем промывают 3 раза по 50 см3 водой. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Получают 19,17 г 30этоксикрабонил-6,7-дифтор-2-/N-метил-N-б-цианоэтил-амино/-хинолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

3-Циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8- бензо/б/нафтиридин получают следующим образом.

К раствору 8,74 г трет.-бутилата калия в 200 см3 тетрагидрофурана, охлажденному до -10oC, в течение 60 мин приливают раствор 19,17 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-/N-метил- N-б-цианоэтиламино/-хинолина в 50 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию, поддерживая все время температуру -10oC, перемешивают дополнительно в течение 30 мин. Затем приливают 4 см3 ледяной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (20 кПа). Неочищенную реакционную смесь обрабатывают с помощью 200 см3 водно-спиртовой смеси этанол/вода (7-0:30 по объему). Полученный осадок отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 см3 водой, затем сушат при пониженном давлении (20 кПа). Выделяют 16,1 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4- оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества золотисто-желтого цвета с т.пл. 144oC.

3-Циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридин получают следующим образом.

К суспензии 8,6 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4- тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в 350 см3 этанола при перемешивании и температуре в 350 см3 этанола при перемешивании и температуре около 20oC добавляют раствор 0,47 г иодида калия в 5 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 10 мин добавляют 4 см3 33 мас.%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 30 мин, затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин добавляют 10 см3 1н. раствора тиосульфата натрия. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 20 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 8 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества светло-желтого цвета с т.пл. 380oC.

3-Циано-7-фтор-1-метил-8-/4-метил-1-пиперазинил/-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают следующим образом.

Суспензию 2,1 г 3-циано-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо/б/нафтиридина в 100 см3 диметилсульфоксида нагревают до 80oC в присутствии 2 см3 N-метил-пиперазина. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 15 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 20 см3 водой и высушивают в вакууме (20 кПа) при 50oC. Получают 2,6 г 3-циано-7-фтор-1-метил-8-/4-метил- 1-пиперазинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде осадка желтого цвета с т.пл. 335oC.

7-Фтор-1-метил-8-/4-метил-1-пиперазинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают следующим образом.

Суспензию 2 г 3-циано-7-фтор-1-метил-8-/4-метил-1-пиперазинил/- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в 40 см3 12 н. соляной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 15 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат при пониженном давлении (20 кПа) при 50oC. Получают 1,5 г монохлоргидрата 7-фтор-1-метил-8-/4-метил-1-пирперазинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов с т.пл. 290oC (разложение).

Пример использования 6.

3-Этоксикарбонил-6,7-дифтор-2-[N-метил-N- б -/N', N'-диметиламинокарбонилэтил/амино]-хинолин получают следующим образом.

К раствору 26 г 2-хлор-3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-хинолина, полученного по примеру 1, и 25 г N-метил-N- б -N', N'-диметиламинокарбонилэтил/амина в 300 см3 толуола добавляют 31 г карбоната натрия. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 2,5 ч. при этой температуре. Реакционную смесь затем охлаждают примерно до 20oC, после чего промывают 3 раза по 100 см3 водой. Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50 oC. Получают 35 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2- [N-метил-N-/б/N', N'-диметиламинокарбонилэтил/амино] -хинолина в виде масла, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

N, N-Диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/-нафтиридин-3-карбоксамид получают следующим образом.

К раствору 15,7 г трет.-бутилата калия в 150 см3 тетрагидрофурана, охлажденному до 0oC, в течение 75 мин добавляют раствор 35 г 3-этоксикарбонил-6,7-дифтор-2- [N-метил-N-б-/N',N'-диметиламинокарбонилэтил/амино]-хинолина в 150 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию затем перемешивают при 0oC в течение дополнительных 30 мин, после чего добавляют 8 см3 ледяной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (20 кПа). Сырую реакционную смесь обрабатывают с помощью 200 см3 водно-спиртовой смеси этанол /вода (70:30 по объему). Полученный осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 100 см3 водой, затем высушивают в вакууме (20 кПа). Выделяют 25 г N, N-диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/-нафтиридин-3- карбоксамида в виде твердого вещества лимонно-желтого цвета с т.пл. 206oC.

N,N-Диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоксамид получают следующим образом.

К суспензии 25 г N,N-диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоксамида в 1000 см3 этанола при перемешивании и температуре около 20oC добавляют раствор 1,35 г иодида калия в 10 см3 воды. Суспензию нагревают до 77oC и при этой температуре в течение 20 мин приливают 25 см3 мас.%-ного пероксида водорода. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно 1,5 ч., затем охлаждают примерно до 20oC. При этой температуре в течение 5 мин приливают 30 см3 1н. раствора тиолсульфата натрия. Полученный осадок отсасывают примерно при 20oC и промывают 2 раза по 60 см3 водой. Полученный влажный продукт сушат при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 50oC. Выделяют 19,5 г N,N-диметил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета с т.пл. 324oC.

Суспензию 2,96 г 7,8-дифтор-N, N-диметил-4-оксо-1-метил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридин-3-карбоксамида, 1,12 г 1-метил-пиперазина и 1,55 г карбоната калия в 100 см3 диметилсульфоксида при перемешивании нагревают 5 ч. при температуре около 80oC. После охлаждения примерно до 20oC в реакционную смесь добавляют 100 см3воды, нерастворимый продукт отсасывают, промывают 2 раза по 30 см3 воды и 2 раза по 30 см3 этанола.

Получают 2,3 г N,N-диметил-7-фтор-1-метил-8-/4-метил-1-пиперазинил/-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо /б/нафтиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 275oC.

Раствор 0,5 г N,N-диметил-7-фтор-1-метил-8- [4-метил-1-пиперазанил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоксамида в 10 см3 6 н. водной соляной кислоты нагревают при перемешивании примерно при 95oC в течение 5 ч. После охлаждения примерно до 20oC нерастворимый продукт отсасывают, промывают 3 раза по 20 см3 водой и 2 раза по 10 см3 этанолом.

Полученный продукт суспендируют в 30 см3 воды, добавляют 0,6 см3 1 н. водного раствора карбоната калия и перемешивают 1 ч. примерно при 20oC. Нерастворимый продукт отсасывают, промывают 2 раза по 20 см3 водой и 2 раза по 10 см3 этанолом. После перекристаллизации из 15 см3 диметилформамида получают 0,15 г 7-фтор-1-метил-8-/4-метил-1-пиперизинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества ж