Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция

Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в качестве иммуностимулирующих средств при лечении острых и хронических инфекций как бактериальной, так и вирусной природы. Сущность изобретения: продукт - метиловый эфир N-[2-циано-3 (1,4-дигидро-1-фенилиндено [1,2-с]-пиразол-3-ил) -3-оксо-пропаноил]-глицина, т.пл. 253 - 255^oС. Продукт - N-[2-циано-3-(1,4 -дигидро-1-фенил индено [1,2-с]-пиразол-3-ил) 3-оксо-пропаноил]-глицина, т.пл. 247 - 249^oС (разл.). 2 табл.

Изобретение относится к 3-оксо-пропаннитрильным производным конденсированного пиразола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения изобретения имеют общую формулу (I) где X представляет: а) , в которой R₄ является водородом, C₁-C₆-алкилом, или группой , в которой каждый из R' и R'' независимо является C₁-C₆-алкилом или R' и R'', взятые вместе с атомом азота, с которым они связываются, образуют гетероциклический цикл, который выбирается из N-пирролидинила, N-пиперазинила, гексагидроазепин-1-ила, тиоморфолина, морфолина и пиперидина и который является незамещенным или замещенным C₁-C₆-алкильной группой; или б) атом кислорода или -S(O)_n - группу, в которой n является нулем, 1 или 2; R₁ - C₁-C₆-алкил, пиридил или фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, трифторметила, C₁-C₆-алкила, С₁-C₆-алкокси-, нитро-, амино-, формиламино- и C₂-C₈-алканоиламино-группы; каждый из R₂ и R₃ является независимо: а') водородом, галогеном, C₁-C₆-алкилом или трифторметилом; б') окси-, C₁-C₆-алкокси- или C₃-, или C₄-алкенилокси-группой; в') нитро-, амино-, формиламино- или C₂-C₈-алканоиламино-группой; г') ди-(C₁-C₆-алкил)-амино- или группой, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; д') CH₂OH, CHO, COOH или C₂-C₇-алкоксикарбонилом; е') группой, в которой R_d является водородом или C₁-C₆-алкилом, а R_c является водородом, фенилом или боковой цепью -аминокислоты; ж') группой, в которой R_c является таким, как это определено выше; з') -CH₂OCO(CH₂)_nCOOR или -NHCO(CH₂)_nCOOR группой, в которой n является таким, как это определено выше, а R является водородом или C₁-C₆-алкилом; и') -CH= N-OR'₁ группой, в которой R'₁ является водородом или -CH₂COOH группой; к') -CH= N-NH-R'₂ группой, в которой R'₂ является водородом, -CH₂CH₂OH, C₂- или C₃-алкоксикарбонилом или группой -(CH₂)_p-R'₃, в которой p является 1 или 2, а R'₃ является COOH или C₂-C₇-алкоксикарбонилом; л') группой, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; или м') группой, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; или и') C₂C₇-алкоксикарбонильной группой, замещенной группой , в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; и Q представляет водород, карбокси-, C₂-C₇-алкоксикарбонильную или группу, в которой R_a представляет водород или C₁-C₂₀-алкил, а R_b представляет C₁-C₂₀-алкил, группу , в которой R и R_c являются такими, как это определено выше, или группу -(A)_m-R₅, в которой m является нулем или 1, a является C₁-C₆-алкиленовой цепь; R₅ является: а'') C₅-C₈-циклоалкилом; б'') пиридилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-алкокси; в'') фенилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, CF₃, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, амино-, нитро-, формиламино-, С₂-C₈-алканоиламино, ди-(C₁-C₆-алкил)-амино-, окси-, CH₂OH, COOH, C₂-C₇-алкоксикарбонила, формилокси-, C₂-C₈-алканоилокси- и группы, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; г'') 2-тиенилом, 2-фурилом или 1-(C₁-C₆-алкил)-пиррол-2-илом; или д'') гетероциклическим циклом, который выбирается из 2-пиримидила, 2-тиазолила и 3-изоксазолила и который является незамещенным или замещенным C₁-C₆-алкилом; и фармацевтически приемлемые их соли.

Изобретение включает в пределы своего объема все возможные изомеры, стереоизомеры и оптические изомеры и их смеси, и метаболиты (продукты обмена веществ) и метаболические предшественники или биопредшественники соединений формулы (I). Должно быть отмечено, что соединения формулы (I) могут быть представлены также в таутомерной структуре, а именно в енольной структуре формулы (Ia) где X, R₁, R₂, R₃ и Q являются такими, как это определено выше.

Однако соединения формулы (Ia), которые подпадают в пределы объема изобретения,также описываются в описании изобретения, как соединения формулы (I).

Атом галогена является предпочтительно хлором или фтором. Алкил, алкилен, алканоилокси-, алкокси- и алканоиламино-группы могут быть разветвлено- или линейно-цепными группами. C₁-C₂₀-алкильная группа является предпочтительно C₁-C₆-алкильной группой.

C₁-C₆-алкильная группа является, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или трет-бутилом, более предпочтительно она является метилом, этилом или трет-бутилом. C₃- или C₄-алкиленоксигруппа является предпочтительно аллиокси-группой.

C₁-C₆-алкоксигруппа является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- или трет-бутоксигруппой, предпочтительно она является метокси-, этокси- или пропоксигруппой.

C₅-C₈-циклоалкильная группа является предпочтительно циклопентилом или циклогексилом.

C₂-C₈-алканоиламиногруппа является предпочтительно ацетиламино- или пропиониламиногруппой.

C₂-C₈-алканоилоксигруппа является предпочтительно ацетокси или пропионилоксигруппой.

C₂-C₇-алкоксикарбонильная группа является предпочтительно C₂-C₅-алкоксикарбонильной группой, в частности C₂- или C₃-алкоксикарбонильной группой.

C₁-C₆-алкиленовая цепь является предпочтительно C₁-C₃-алкиленовой цепью, такой как -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, или цепь.

Ди-(C₁-C₆-алкил)-амино является предпочтительно ди-(C₁-C₄)-алкил)-аминогруппой, в частности ди-(C₁- или C₂-алкил)-аминогруппой. В группе, в которой R является таким, как это определено выше и R_c является таким, как это определено выше, за исключением водорода; асимметрический атом углерода, к которому -R_c и -COOR присоединяются, может иметь либо R, либо S-конфигурацию. Боковая цепь -аминокислоты является в особенности остатком, полученным из -аминокислоты путем удаления амино- и карбоксигрупп вместе с -углеродным атомом, с которым они связываются. Боковая цепь -аминокислоты, как это определено выше, является предпочтительно боковой цепью, полученной из встречающейся в природе аминокислоты.

Примерами таких аминокислот являются аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, пролин, оксипролин, серин, треонин, цистеин, цистин, метионин, триптофан, тирозин, аспарагин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, гистидин и фенилсерин.

Предпочтительными примерами боковых цепей упомянутых аминокислот являются -CH₃ (происходящая от аланина), -CH₂-CH(CH₃)₂ (происходящая от лейцина) и -CH₂-C₆H₅ (происходящая от фенилаланина).

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются либо таковые с неорганическими основаниями, такими как гидроокиси натрия, калия, кальция и алюминия, либо таковые с органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, N-метил-глутамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-этил-гексил)-амино, пиперидин, N-этилпиперидин, N,N-диэтиламиноэтиламин, N-этилморфолин- -фенилэтиламин-, N-бензил- -фенетиламин, N-бензил-n,N-диметиламин и другие приемлемые органические амины, такие как соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородной, азотной, бромистоводородной и серной кислотами, и с органическими кислотами, например лимонной, винной, малеиновой, яблочной, фумаровой, метансульфоновой и этансульфоновой кислотами. Предпочтительными солями соединений формулы (I) являются их натриевые и калиевые соли.

Изобретение включает также в пределы своего объема фармацевтически приемлемые биопредшественники (обычно известные как пролекарства) соединений формулы (I), т. е. соединения, которые имеют формулу, отличную от формулы (I), но которые тем не менее при введении людям превращаются прямо или косвенно ин виво в соединение формулы (I).

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой X является: а'') , в которой R'₄ является водородом, С₁-C₄-алкилом или группой, в которой каждый из R''' и R^IV независимо является C₁- или C₂-алкилом, или R''' и R^IV, взятых вместе с атомом азота, с которым они связываются, образуют гетероциклический цикл, который выбирается из N-пирролидинила, N-пиперазинила, морфолино- и пиперидино- и который является незамещенным или замещенным метильной группой; или б''') кислородом или -S(O)_n-группой, в которой n является таким, как это определено выше; R₁ представляет незамещенный пиридин; или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, трифторметила, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси-, нитро-, амино- и С₂-C₈-алканоиламиногруппы; R₂ и R₃ каждый независимо является: a⁰)водородом, галогеном, оксигруппой, COOH, CHO, CH₂OH, CF₃, C₂-C₇-алкоксикарбонилом, нитро-, амино-, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси- или - группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше; б⁰) группой, в которой R_d является водородом или C₁-C₆-алкилом, а R_c является водородом, фенилом или боковой цепью - аминокислоты, как это определено выше; в⁰ - группой, в которой R_c является таким, как это определено выше; г⁰) -CH₂OCO(CH₂)_nCOOR_d или -NHCO(CH₂)_nCOOR_d группой, в которой n и R_d являются такими, как это определено выше; д⁰) -CH= N-OR'₁ группой, в которой R'₁ является водородом или -CH₂COOH группой; е⁰) группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше; ж⁰) C₂-C₄-алкоксикарбонильной группой, замещенной группой , в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше; Q представляет собой водород, C₂-C₅-алкоксикарбонил или группу -CONR'_aR'_b, в которой R'_a является водородом или C₁-C₆-алкилом, а R'_b является C₁-C₆-алкилом, - группой, в которой R₉ является водородом или C₁-C₄-алкилом, а R_c является таким, как это определено выше, или группой -(A')_m-R'₅, в которой m является нулем или 1, A' является C₁-C₃-алкиленовой цепью, а R'₅ является: а^IV) незамещенным пиридилом или фенилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, CF₃, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси-, нитро-, CH₂OH, COOH, ди-(C₁-C₄-алкил)-амино-, окси-, формилокси-, C₂-C₆-алканоилокси- и группы, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше; б^IV) 2-тиенилом или 2-фурилом; или в^IV) гетероциклическим циклом, который выбирается из 2-тиазолила или 3-изоксазолила и который является незамещенным или замещенным метильной группой; и фармацевтически приемлемые их соли.

Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой X является кислородом, серой или , в которой R^II₄ является водородом, метилом или группой , в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше; R₁ представляет фенил, незамещенный или замещенный заместителем, выбираемым из нитро-, галогена, CF₃, C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-алкоксигруппы; каждый из R₂ и R₃ независимо является: а⁰⁰) водородом, галогеном, COOH, CHO, CH₂OH, C₂-C₅-алкоксикарбонилом, CF₃, нитро-, амино-, окси-, C₁-C₄алкилом, C₁-C₄-алкокси- или группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше; б⁰⁰) группой, в которой R'_d является водородом или C₁-C₄-алкилом, а R_c является таким, как это определено выше; в⁰⁰) группой, в которой R_c является такими, как это определено выше; г⁰⁰) - CH₂OCO(CH₂)_nCOOR'_d или -NHCO(CH₂)_nCOOR'_d группой, в которой n и R'_d являются такими, как определено выше; д⁰⁰) группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше; е⁰⁰) C₂-C₄-алкоксикарбонильной группой, замещенной группой , в которой R'' и R_IV являются такими, как это определено выше; Q представляет водород, С₂- или C₃-алкоксикарбонил или -CONR''_aR''_в группу, в которой R''_a является водородом или C₁-C₄-алкилом, а R''_в является C₁-C₄-алкилом, - группой, в которой R₉ и R_c являются такими, как это определено выше, или группой или -(CH₂)_p-R''₅, в которой p является нулем, 1 или 2, а R''₅ является: а^V) незамещенным пиридином; или фенилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо от нитро-, галогена, CF₃, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси-, CH₂OH, COOH, ди-(C₁- или С₂=алкил)-амино-, окси-, формилокси-, C₂-C₆-алканоилокси- и группы, в которой R^II' и R^IV являются такими, как определено выше; б^V) 2-тиенилом или 2-фурилом; или в^V) гетероциклическим циклом, который выбирается из 2-тиазолила или 3-изоксазолила и который является незамещенным или замещенным метильной группой; и фармацевтически приемлемые соли их.

Примерами особенно предпочтительных соединений изобретения являются: 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо- N-фенил-пропанамид; 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо- N-фенил-пропанамид; 2-циано-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3- оксо-N-фенил-пропанамид; 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено- -[1,2-c]-пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид; 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-7-метил-1-фенил-индено- -[1,2c] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид; N-(3хлор-фенил)-2-циано-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено- -[1,2-c] -пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид; 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - -пиразол-3-ил)3-оксо-пропанамид; N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - -пиразол-4-ил)-3-оксо-пропанамид; 2-циано-3-(1,4-дигидро-4-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- -3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид; 2-циано-3-(1,4-дигидро-7-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- -3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид; метиловый эфир N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропаноил]-глицина; N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индино-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- -3-оксо-пропаноил]-глицин; 2-циано-3-оксо-3-(1-фенил-1H-бензотиено-[3,2-c-] -пиразол-3-ил)- -N-фенил-пропанамид; 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-3-(1-фенил-1H-бензотиено- -[3,2-c]-пиразол-3-ил)-пропанамид; 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1H-бензотиено- [3,2-c]-пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид; 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено- -[1,2-c] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид; 3-(7-амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- -2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид; 2-циано-3-(5-этокс икарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]- -пиразол-3-ил)-3-оксно-N-фенил-пропанамид; метиловый эфир N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил -цианоацетил)-индено-[1,2-c]-пиразол-7-ил]-карбонил-глицина; 2-циано-3-(6-этоксалиламино-1,4-дигидро-1-фенил-индено- -[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид; 2-циано-3-(1,4-дигидро-7-N, N-диметиламиноэтоксикарбонил-1- -фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид; 39(7-трет-бутил-1,4-дигидро-1-фенил-индино-[1,2-c] -пиразол- -3-ил]-2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид; 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-7-трифторметил -индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид; и фармацевтически приемлемые соли их, в частности натриевые и калиевые соли.

Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены по способу, включающему: а) реакцию взаимодействия соединения формулы (II) где X, R₁, R₂ и R₃ являются такими, как это определено выше, а J является карбоксигруппой или реакционноспособным производным карбоксигруппы, с соединением формулы (III) где Q' является таким же, что и определенное выше для Q, за исключением карбоксигруппы, получая таким образом соединение формулы (I), в которой Q является таким, как это определено выше, за исключением карбоксигруппы; или б) реакцию взаимодействия соединения формулы (IV) где X, R₁, R₃ и R₂ является такими, как это определено выше, с соединением формулы (V) R_в - N= C = 0 (Y) где R_в является таким, как это определено выше, получая таким образом соединение формулы (I), в которой Q является группой -CONHR_в, в которой R_в является таким, как это определено выше; или в) реакцию взаимодействия соединения формулы (VI) где X, R₁, R₂ и R₃ является такими, как это определено выше, а является реакционно-способным производным карбоксигруппы, с соединением формулы (VII) где R_а и R_в является такими, как это определено выше, получая таким образом соединение формулы (I), в которой Q является группой, в которой R_а и R_в являются такими, как это определено выше; или г) гидролиз соединения формулы (I), в которой Q является C₂-C₇-алкоксикарбонилом или группой, в которой R_а и R_с является такими, как это определено выше, а R является C₁-C₆-алкилом, с тем, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), в которой Q является свободной карбоксигруппой или группой, в которой R_a и R_c является такими, как это определено выше; и, если это необходимо, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если это необходимо, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль и/или, если это необходимо, превращение соли в свободное соединение, и/или, если это необходимо, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры. Когда Y является реакционно-способными производным карбоксигруппы, она является, например, галогенкарбонильной группой, предпочтительно хлоркарбонильной группой, или C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, предпочтительно C₂-C₃-алкоксикарбонильной группой.

Реакция между соединением формулы (II), в которой Y является карбоксигруппой, и соединением формулы (III) может быть проведена, например, в присутствии конденсирующего реагента, такого как диэтил-цианофосфонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 50^oC. Реакция между соединением формулы (II), в которой Y является реакционно-сопобным производным карбоксигруппы, и соединением формулы (III) может быть проведена, например, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид таллия, в инертном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Реакция между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) может быть проведена, например, в присутствии основания. Такого как гидрид натрия или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

В соединениях формулы (VI) Z является, например, галогенкарбонильной группой, предпочтительно хлоркарбонильной группой, или C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, предпочтительно C₂-C₃-алкоксикарбонильной группой.

Реакция между соединением формулы (VI), в которой Z является галогенкарбонильной группой, и соединением формулы (VII) может быть проведена, например, в инертном растворителе, таком как дихлорэтан, диоксан, диметилформамид, в присутствии пиридина или триэтиламина в качестве акцептора кислоты, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC. Реакция между соединением формулы (VI), в которой Z является C₁-C₆-алкиловым сложным эфиром, и соединением формулы (VII) может быть проведена, например, путем нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в ароматическом углеводороде, таком как толуол или ксилол, предпочтительно отгоняя медленно вместе с разбавителем свободный C₁-C₆-алкиловый спирт, генерируемый во время реакции. Гидролиз соединения формулы (I), в которой Q является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой или -группой, в которой R_a и R_c являются такими, как это определено выше, а R является C₁-C₆-алкилом, согласно способу по указанному варианту г), может быть осуществлен путем селективного основного гидролиза, используя, например, водную гидроокись натрия или калия в растворителе, таком как диоксан, этанол или диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 80^oC.

Соединение формулы (I) может быть превращено, как сказано выше, в другое соединение формулы (I) по известным методам, например, в соединении формулы (I) нитро-группа может быть превращена в амино-группу путем обработки, например, двухлористым оловом в концентрированной соляной кислоте, используя, если это необходимо, органический сорастворитель, такой как уксусная кислота, диоксан, тетрагидрофуран, при температуре, варьируемой между комнатной температурой и примерно 100^oC. Кроме того, например, амино-группа может быть превращена в формиламино- или C₂-C₈-алканоиламиногруппу, например, путем взаимодействия с муравьиной кислотой или с соответствующим C₂-C₈-алканоил-ангидридом без какого-либо растворителя или в органическом растворителе, таком как диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран, обычно в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, при температуре, варьируемой между 0^oC и примерно 100^oC. Кроме того, например, -NH₂ или -CH=N-NH₂ группа может быть превращена в или в группу, в которой R' и R" являются такими, как это определено выше, соответственно путем реакции взаимодействия с четвертичным азотистым соединением формулы (VIIa) в которой R^' и R^" являются такими, как определено выше, в инертном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, бензол или толуол, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, при температуре, варьируемой между примерно -20^oC и комнатной температурой, согласно экспериментальной методике, описанной в описании изобретения к патенту Англии 1293590 и в патенте 4447432. Кроме того, например, аминогруппа может быть превращена в группу, в которой R_cявляется таким, как определено выше, путем реакции взаимодействия с соответствующим образом защищенной аминокислотой формулы , в которой R_c является таким, как определено выше, а W является защитной группой, такой как бензилоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, в качестве конденсирующего реагента, в инертном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и комнатной температурой, с тем, чтобы получить группу, в которой R_c W являются такими, как определено выше, которая в свою очередь освобождается от защитной группы, используя хорошо известные методы в органической химии. Кроме того, например, карбоксигруппа может быть превращена в группу, в которой R_c является таким, как определено выше, путем реакции взаимодействия с этерифицированной - аминокислотой формулы в которой R является C₁-C₆-алкилом, а R_c является таким, как определено выше, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в качестве конденсирующего реагента, в инертном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и комнатной температурой, с тем, чтобы получить этерифицированную - группу, в которой R_c и R являются такими, как определено выше, которая в свою очередь гидролизуется, чтобы получить - группу, в которой R_c является таким, как определено выше, следуя методам, хорошо известным в данной области, например методам, описанным для способа по указанному варианту г). Кроме того, например, алкоксикарбонильная группа, - группа, CH₂OCO(CH₂)_nCOOR-группа или -NHCO(CH₂)_nCOOR - группа, в которой n является таким, как определено выше, а R является C₁-C₆-алкилом, может быть превращена в соответствующую -COOH, , -CH₂OCO(CH₂)_nCOOH и -NHCO(CH₂)_nCOOH группу соответственно, в которой n является таким, как определено выше, путем обработки водной гидроокисью натрия или калия в растворе, таком как диоксан, метанол, этанол или диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 80^oC.

Необязательная этерификация свободной карбоксигруппы, так же как и необязательное превращение карбоксильного сложного эфира в свободное карбокси-производное может быть проведено по известным в органической химии методам.

Описанные варианты б) и в) способа могут рассматриваться, как примеры превращения соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I). Кроме того, необязательно солеобразование соединения формулы (I), так же как и превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на отдельные изомеры могут быть проведены по стандартным методам. Например, разделение оптических изомеров может быть проведено путем солеобразования с оптически активным основанием или кислотой и путем последовательной фракционированной кристаллизации диастереоизомерных солей, за которым следует регенерация оптически активных изомерных кислот или соответственно оснований. Соединения формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, а X, являясь таким, как определено выше, является группой, отличной от группы, в которой R' и R" являются такими, как определено выше, могут быть получены, например, реакцией взаимодействия соединения формулы (VIII) где R₂ и R₃ являются такими, как определено, E является таким, как X, определенный выше, за исключением группы, в которой R'и R"являются такими, как определено выше, а R₆ является C₁-C₆-алкилом, предпочтительно C₁-C₂-алкилом, с соединением формулы (IX) R₁ - NHNH₂ (IX) где R₁ является таким, как определено выше.

Реакция между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX) может быть проведена, например, в растворителе, таком как C₁-C₆-алкиловый спирт, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, уксусная кислота, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 150^oC.

Соединения формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, а X является группой, в которой R'и R" являются такими, как определено выше, могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения формулы (II), в которой X является , с N-галогенсукцинимидом, предпочтительно N-бромсукцинимидом, в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод или хлороформ, при температуре, варьируемой от примерно 20^oC до температуры кипения с обратным холодильником, получая таким образом соответствующее промежуточное галогенпроизводное формулы (II), в которой X является CH-галоген группой, в частности CH-Br группой, которое в свою очередь подвергается реакции с соединением формулы , в которой R'и R"являются такими, как определено выше, в растворителе, таком как диметилформамид, ацетон, 2-бутанон, в присутствии карбоната натрия или карбоната калия, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Соединения формулы (II), в которой Y является карбоксигруппой, могут быть получены, например, гидролизом соответствующих соединений формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, согласно стандартным методам, хорошо известным в данной области, например, с помощью основного гидролиза, проводимого, например, путем обработки гидроокисью натрия или калия в растворителе, таком как вода, C₁-C₆-алкиловый спирт, диоксан, диметилформамид и их смеси, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 80^oC.

Соединения формулы (II), в которой Y является галогенкарбонилом, предпочтительно хлоркарбонилом, могут быть получены, например, реакцией взаимодействия соответствующего соединения формулы (II), в которой Y является карбоксигруппой, с соответствующим галогенидом кислоты, например оксалилхлоридом (хлорангидридом щавелевой кислоты), хлористым тионилом, PCl₃, PBr₃, в инертном растворителе, таком как простой эфир, бензол, дихлорэтан, диоксан или без какого-либо растворителя, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Соединения формулы (III) являются в некоторых случаях коммерчески доступными продуктами или могут быть получены по методам, хорошо известным в данной области. Например соединение формулы (III) в которой Q является группой, в которой R_a и R^b являются такими, как определено выше, может быть получено реакцией взаимодействия цианоуксусной кислоты с соединением формулы (VII) в присутствии конденсирующего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол и тому подобные, в инертном органическом растворе, таком как бензол, диоксан, ацетонитрил, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 50^oC.

Соединения формулы (IV) являются соединениями общей формулы (I), в которой Q является водородом, и могут быть получены по способу a), представленному выше, например, реакцией взаимодействия соединения формулы (II), в которой Y является C₂-C₇- алкоксикарбонилом, с ацетонитрилом, в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, трет-бутоксида калия, в инертном органическом растворителе, таком как бензол, диоксан, тетрагидрофуран, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Соединения формулы (VI), в которой Z является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, являются соединениями общей формулы (I), в которой Q является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, и могут быть получены по указанному способу a), например, реакцией взаимодействия формулы (II) с соединением формулы (X) где R₇ является C₁-C₆-алкилом, используя те же экспериментальные условия, описанные для реакции между соединениями формулы (II) и соединением формулы (III).

Соединения формулы (VI), в которой Z является галогенкарбонилом, могут быть получены, например, с помощью основного гидролиза соединения формулы (VI), в которой Z является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, используя, например, те же экспериментальные условия, описанные выше для гидролиза соединений формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, для того, чтобы получить соответствующее карбоксипроизводное, которое в свою очередь может быть превращено в соединение формулы (VI), в которой Z является галогенкарбонилом, предпочтительно хлоркарбонилом, используя, например, те же экспериментальные условия, описанные для получения соединений формулы (II), в которой Y является галогенкарбонилом.

Соединение формулы (VIII) могут быть получены, например, реакцией взаимодействия соединения формулы (XI) где E, R₂ и R₃ являются такими, как определено выше, с соединением формулы (XII) где каждый из R₈ и R'₈, являясь одинаковыми или различными, является C₁-C₆-алкилом, предпочтительно метилом или этилом.

Реакция между соединением формулы (XI) и соединением формулы (XII) может быть проведена, например, согласно методам, описанным в J.C.S 101, 1731 (1912) и Ann., 405, 391 (1914).

Соединения формулы (XI) могут быть получены по методам синтеза, хорошо известным в данной области, например, согласно методам, описанным в D.A.C. . , 75, 1891 (1953) и Advances in Heterocyclic Chemistry, II, 225 (1970); там же 18, 432 (1975).

Соединения формулы (V), (VII), (IX), и (X) и (XII) являются известными соединениями и могут быть получены по стандартным методам: в некоторых случаях они являются коммерчески доступными веществами.

Когда в соединениях по изобретению и в промежуточных продуктах их присутствуют группы, такие как CHO, COOH, NH₂, и/или OH, которые нуждаются в проведении защиты перед тем, как подвергнуть их вышеуказанным реакциям, они могут быть защищены до осуществления реакций, а затем освобождены от защиты согласно хорошо известным в органической химии методам.

Соединения формулы (I) обладают иммуномодулирующей активностью и могут быть использованы, например, в качестве иммуностимулирующих средств, например, при лечении острых и хронических инфекций как бактериальной, так и вирусной природы, индивидуально или в сочетании с антибиотическими средствами, при лечении неопластических заболеваний, индивидуально или в сочетании с противоопухолевыми средствами, у млекопитающих.

Иммуномодулирующая активность соединений изобретения доказывается, например, тем фактом, что они являются эффективными в потенцировании цитотоксичной активности макрофаг по отношению к опухолевым клеткам ин витро.

Экспериментальная методика для оценки этой активности состоит в следующем: группы из 4 мышей обрабатываются внутрибрюшинно испытуемыми соединениями, а затем спустя семь дней перитонеальные клетки собираются и высеваются на чашку Петри в течение 2 ч при 37^oC. После этого периода времен