Производные галантамина и фармацевтическая композиция

Производные галантамина и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются производные галантамина как ингибиторы ацетилхолинэстеразы. В частности, описываются соединения формулы I в которой R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше, для лечения нарушения памяти, характеризующегося пониженной холинэргической функцией, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы получения и применения этих соединений. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы где R¹ - водород, (C₁C₁₂) алкилкарбонил, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил, R² - (C₁-C₁₂) алкилкарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси-, гидрокси-, (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси- или гидрокси (C₁-C₁₀) алкокси- и фенилкарбонилоксигруппа, где фенильный фрагмент является незамещенным или замещенным C₁-C₆ алкилом или трифторметилом.

R³ - водород, галоген, или их фармацетически приемлемой аддитивной соли; при условии, что когда R² является гидроксильной группой, R¹ и R³ оба не являются водородом; которые полезны для лечения различных нарушений памяти, характеризующихся понижением холинэргической функции, таких, как болезнь Альцгеймера.

Изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, полезную для улучшения различных расстройств памяти, характеризующихся понижением холинэргической функции, которая включает соединение данного изобретения в количестве, достаточном для воздействия на холинэргическую функцию, и фармацевтически приемлемый носитель.

Если не указано другого определения, то в описании и прилагаемой формуле изобретения будут употребляться следующие термины.

Термин "алкил" означает прямую или разветвленную алкильную группу с указанным числом атомов углерода. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также с прямыми или разветвленными цепочками пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил или пентадецил.

Термин "галоген" или "галоид" означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин "арил" означает фенил, имеющий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (C₁-C₆), алкила, (C₁-C₆) алкилкарбонила, галогена или трифторметила.

Согласно одному из воплощений изобретения предоставляются соединения формулы II где R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкикарбонил, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил, R² - (C₁-C₁₂) алкилкарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси-, гидрокси-, (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси- или гидрокси (C₁-C₁₂) алкокси- и фенилкарбонилоксигруппа, где фенильный фрагмент является незамещенным или замещенным C₁-C₆ алкилом или трифторметилом.

R³ - водород, галоген, или их фармацетически приемлемые аддитивные соли, при условии, что когда R² представляет собой гидроксильную группу, R¹ и R³ оба не являются водородом.

Предпочтительное воплощение охватывает соединения формулы II, где R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкилкарбонил или (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил; R²-(C₁-C₁₂) алкилкарбонилокси- фенилкарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси- или гидрокси (C₁-C₆) алкокси группа, и R³ - водород из галоген.

Более предпочтительно R¹- водород, (C₁-C₆) алкилкарбонил или (C₁-C₆) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₁₀) алкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси; и R³ - водород или бром.

Наиболее предпочтительно R¹ - водород, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, т-бутилкарбонил или н-гептилкарбонил; R² - метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, н-гептилкарбонилокси или фенилкарбонилокси; R³ - водород или бром.

Другой тип соединений этого воплощения охватывает соединения формулы II, где R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкилкарбонил или (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси; и R³ - водород или бром.

Более предпочтительно R¹ - водород (C₁-C₆) алкилкарбонил или (C₁-C₆) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₆) алкоксикарбонилокси; R³ - водород или бром.

Наиболее предпочтительно R¹ - водород, метилкарбонил или трет-бутоксикарбонил, R² - метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси или трет-бутоксикарбонилокси; и R³ - водород.

Еще один тип соединений этого воплощения охватывает соединения формулы II, где R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкилкарбонил или (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси или гидрокси (C₁-C₁₀) алкокси; и R³- водород или бром.

Соединение данного изобретения получают из подходящего оптического изомера галантамина, как более подробно представлено на схеме.

.

Промежуточный 6-деметилгалантамин формулы IV - известное соединение получалось согласно новому способу с помощью обработки галантамина формулы III солью щелочного металла и этантиола, такой, как, например, EtSLi, EtSNa или EtSK. Реакция обычно осуществляется в полярном непротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон, или протонном растворителе, таком, как бутанол или пентанол, при температуре приблизительно от 80 до 135^oC, предпочтительно приблизительно от 90 до 125^oC.

Соединение формулы V, где R⁴ - алкил или арилалкил, получают реакцией соединения формулы IV или IVa с одним эквивалентом соответствующего ангидрида в присутствии основания такого, как 4-диметиламинопиридин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен. Реакция обычно осуществляется в непротонном органическом растворителе, таком как, например, хлороформ или дихлорметан при температуре приблизительно от 0 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 15 до 30^oC.

Соединение формулы V, где R⁴ - алкокси группа, получают реакцией соединения формулы IV или IVa с подходящим хлорформиатом или карбонатом. Реакция обычно осуществляется в инертном органическом растворителе таком, как дихлорметан, при температуре приблизительно от 0 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 15 до 30^oC.

В случае, когда R⁵ является алкилом или арилом, соединение формулы V обычно подвергается реакции с подходящим ангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как 4-диметиламин (DMAP), или с хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания такого, как 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен (DBU). Реакции обычно осуществляются в непротонном растворителе таком, как, например, хлороформ, при температуре приблизительно от 0 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 15 до 30^oC.

В случае, когда R⁵ является алкокси-группой, соединение вводится в реакцию с проходящим хлорформиатом в присутствии амина такого, как триэтиламин; или с подходящим карбонатом в присутствии амина такого, как DMAP. Реакции обычно осуществляют в инертном органическом растворителе таком, как хлористый метилен, при температуре приблизительно от -10 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 0 до 30^oC.

Соединение формулы VI можно получать из соединения формулы V. В том случае, когда R⁶ является алкиламино- или ариламино-группой, раствор подходящего изоцианата и соединения в непротонном растворителе таком, как тетрагидрофуран, выдерживают в запаянной трубке при температуре приблизительно от 55 до 85^oC в течение примерно от 24 до 120 ч, предпочтительно при температуре приблизительно от 60 до 70^oC в течение приблизительно от 60 до 80 ч. Альтернативно, когда NR⁴R⁵ и R⁸ идентичны, соединения получают из соединения формулы 1 с использованием более двух молей подходящего изоцианата в запаянной трубке, как описано выше.

Если X - Br, соединение формулы IV обрабатывают бромом в присутствии амина, такого как трет-бутиламин, с получением бромированного соединения. Бром сначала добавляют к трет-бутиламину при температуре приблизительно от -20 до -30^oC, затем смесь охлаждают до температуры приблизительно от -70 до -78^oC, после чего добавляют галантаминовое производное и оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 6 - 10 ч, предпочтительно в течение приблизительно 8 ч.

Соединения формулы I изобретения могут использоваться для лечения различных расстройств памяти, характеризующихся снижением холинэргической функции, таких, как болезнь Альцгеймера. Соединения изобретения являются благоприятными для использования благодаря меньшей токсичности и большей специфичности в отношении ацетилхолинэстеразы головного мозга, чем разработанные ранее соединения.

Эта полезность обеспечивается способностью данных соединений ингибировать фермент ацетилхолинэстеразу и, таким образом, повышать уровень ацетилхолина в головном мозге.

Способность ингибировать ацетилхолинэстеразу была определена фотометрическим методом (Ellman et al, Biochem Pharmacol, 7,88 (1961)). Результаты ингибирования ацетилхолинэстеразы для некоторых соединений изобретения представлены в табл. 1.

Полезность соединений изобретения может быть также установлена определением способности данных соединений восстанавливать холинэргически недостаточную память в опыте по избеганию темноты. В этом опыте мышей испытывают на способность запоминать неприятное воздействие на период 24 ч. Мышь помещают в камеру, которая содержит темный отсек; свет большой мощности от лампы гонит ее в темный отсек, в который через металлические пластины на полу пропускается электрический ток. Животных удаляют из тестового аппарата, а затем спустя 24 ч снова подвергают испытанию на способность запомнить электрический удар.

Если перед первоначальной выдержкой животных в камере для испытаний им вводится скополамин (scopolamine), являющийся антихолинэргическим средством, о котором известно, что оно вызывает ухудшение памяти, животные после помещения их в камеру для испытания спустя 24 ч вскоре повторно входят в темный отсек. Такое действие скополамина блокируется активными испытываемыми соединениями изобретения, приводя в результате к увеличению временного интервала до повторного захода животных в темный отсек.

Результаты опыта выражаются в виде процентного количества животных, у которых блокируется действие скополамина, что приводит к увеличению временного интервала между помещением в тестовую камеру и повторным входом в темный отсек. Результаты такого опыта для некоторых соединений изобретения представлены в табл. 2 в сравнении с известным соединением.

Эффективные количества соединений изобретения могут быть введены пациенту любым из различных методов, например, перорально в виде капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Конечные продукты в виде свободного основания, которые сами являются эффективными, могут вводиться в состав композиции и применяться в форме их кислотно-аддитивных солей с целью улучшения стабильности, удобства кристаллизации и повышения растворимости и т.д.

Кислоты, пригодные для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты такие, как соляная, бромводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная, а также органические кислоты такие, как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая.

Активные соединения изобретения могут вводиться перорально, например, с инертным разбавителем или съедобным носителем, или они могут помещаться в желатиновые капсулы или прессоваться в таблетки. Для перорального терапевтического назначения активные вещества изобретения могут вводиться с другими компонентами и использоваться в форме таблеток, драже, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т.п. Эти композиции должны содержать по меньшей мере 0,5% активного ингредиента, при этом содержание активного ингредиента может варьировать в зависимости от конкретной формы и составлять примерно от 5 до 70% веса единичной дозы. Предпочтительные композиции и препараты изобретения приготавливаются таким образом, чтобы пероральная единичная доза композиции содержала от 0,1 до 200 мг активного ингредиента.

Таблетки, пилюли, капсулы, драже и т.д. могут содержать также следующие ингредиенты: связующий агент такой, как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель такой, как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, кукурузный крахмал, примогель; смазывающий агент такой, как стеарат магния и стеротекс; агент скольжения такой, как коллоидная двуокись кремния; может добавляться подслащивающий агент такой, как сахароза или сахарин, или вкусовой агент такой, как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый вкусовой агент. Когда форма единичной дозы изготовлена в виде капсулы, она может содержать кроме вышеуказанных материалов жидкий носитель такой, как алифатическое масло. Формы других единичных доз могут содержать другие материалы, которые модифицируют физическую форму единичной дозы, например, покрытия. Так, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими покрытиями.

Строп может содержать в дополнение к активным ингредиентам сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые консерванты, красители и вкусовые вещества. Материалы, используемые при приготовлении различных композиций, должна быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.

Для парентерального терапевтического назначения активные соединения изобретения могут быть внесены в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения, но при этом содержание активного ингредиента может варьировать от 0,5 до приблизительно 30% их веса. Количество активного ингредиента в таких композициях является таким, чтобы была получена подходящая доза.

Предпочтительные композиции и препараты согласно изобретению изготавливаются таким образом, что единичная доза для парентерального введения содержит от 0,5 до 100 мг активного ингредиента.

Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода, для инъекций, солевой раствор, фиксированные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; противоокислительные агенты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферирующие агенты, такие как ацетаты; цитраты или фосфаты и агенты, регулирующие тоничность, такие как хлорид натрия или декстроза. Емкость для многократных доз для парентерального введения может изготавливаться из стекла или пластика.

Представленные ниже табл. 3 и примеры будут иллюстрировать изобретение без какого бы то ни было ограничения. В табл.3 представлены типичные соединения данного изобретения. Приведенные температуры плавления относятся к гидрохлоридам, если нет другого указания.

Пример 1. 6-O-Деметилгалантамин.

К 20 мл безводного ДМФА с температурой -40^oC при перемешивании под атмосферой азота добавляют 0,57 мл (0,48 г) этанола. Смесь перемешивают в течение нескольких минут при температуре -40^oC ^oC -30^oC, после чего медленно добавляют при помощи шприца 2,84 мл 2,5 М раствора бутиллития в гексане при температуре -40^oC ^oC -50^oC. Раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин, нагревают его до 50^oC под вакуумом и снова охлаждают до 30^oC. К полученному раствору добавляют раствор 0,57 г галантамина в 5,7 мл безводного ДМФА. Раствор перемешивают при 95 - 100^oC в течение 2 ч, а затем при 100 - 105^oC в течение 3 ч дают ему охладиться до комнатной температуры и упаривают до масла. Масло растворяют в хлороформе, смешивают на вибраторе с NH₄Cl, подщелачивают водным NaCO₃ и экстрагируют четыре раза хлороформом. После этого pH водного слоя доводят до 9 - 10 при помощи NH₄OH и снова экстрагируют четыре раза хлороформом. Соединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают до масла. Масло растворяют в дегазированном 5%-ном растворе метанола в хлороформе и хроматографируют методом быстрой (флэш) хроматографии на силикагеле, элюируя этой же системой, а затем 10%-ной смесью метанол/хлороформ с получением твердого вещества. Продукт растворяют в ацетоне и оставляют кристаллизоваться на ночь, в результате чего получают 0,298 г (6-O-деметил)галантамина, т.пл. 225 - 229^oC.

Результаты анализа для C₁₆H₁₉NO₃: Вычислено, %: 70,31 C; 7,01 H; 5,12 N Найдено, %: 70,14 C; 7,29 H; 4,96 N Пример 2. 6-O-Деметил 3-0,6-O-бис(метилэтил)карбонил галантамин гидрохлорид гидрат.

К холодному раствору 6-O-деметилгалантамина (0,5 г) в 125 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (1,2 г) с последующим добавлением раствора ангидрида изомасляной кислоты (1,0 мл) в 5 мл дихлорметана. После перемешивания при 0^oC в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч раствор упаривают до масла, которое растворяют в этилацетате, промывают водой, раствором натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворители упаривают до масла (0,7 г), которое элюируют в колонке с силикагелем 10%-ной смесью метанол/дихлорметан по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖХ) с получением густого масла желтого цвета (0,5 г), которое растворяют в эфире и доводят pH раствора до 1 с помощью эфирной соляной кислоты. Полученный осадок собирают, сушат с получением твердого вещества белого цвета, которое перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир (1 : 10), в результате чего получают 0,35 г продукта, т.пл. 225^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₄H₃NO₅ HCl H₂O: Вычислено, %: 61,59 C; 7,32 H; 2,99 N Найдено, %: 61,53 C; 7,34 H; 2,97 N Пример 3. 6-O-Деметил-6-O-(третбутилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1,0 г 6-O-деметилгалантамина в 6,5 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0,74 мл (0,69 г) ангидрида триметилуксусной кислоты, а затем 45 мг 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор переносят в колонку для быстрой хроматографии, заполненную 3%-ным раствором метанола в хлороформе и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, собирают и упаривают с получением твердого вещества белого цвета (количественный выход). Продукт перекристаллизовывают из циклогексана, фильтруют, сушат, растворяют и высаживают гидрохлорид добавлением эфирной соляной кислоты. Соль выделяют фильтрацией и сушат с получением 0,421 г гидрохлорида 6-O-деметил-6-O-(третбутилкарбонил)галантамина, т. пл. 250 - 251^oC.

Результаты анализа для C₂₁H₂₇NO₄ HCl: Вычислено, %: 64,03 C; 7,16 H; 3,56 N Найдено, %: 63,99 C; 7,21 H; 3,44 N Пример 4. 6-O-Деметил-[3-0,6-O-бис(этилкарбонил)]галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-O-деметилгалантамина (1,5 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (3,5 г) с последующим медленным добавлением раствора ангидрида пропионовой кислоты (2,4 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь упаривают до масла, которое растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, раствором карбоната натрия, насыщенным сульфатом магния. После фильтрации растворители упаривают до желтого масла (2 г), которое элюируют на колонке с силикагелем по методу быстрой хроматографии 5%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до получения густого желтого масла, 1,8 г. Это масло растворяют в эфире и доводят pH раствора до 1 при помощи эфирной соляной кислоты. Образующийся осадок белого цвета выделяют, сушат, в результате чего получают 1,8 г продукта, т.пл. 170 - 172^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₂H₂₇NO₅ HCl Вычислено, %: 62,62 C; 6,69 H; 3,32 N Найдено, %: 62,19 C; 6,65 H; 3,16 N Пример 5. 6-0-Деметил-6-0-бис-(ацетил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1,02 г 6-0-деметилгалантамина в 6,0 мл хлороформа при перемешивании добавляют шприцем 0,35 мл ангидрида уксусной кислоты, а затем 45,5 мг DMAP, растворенного в 0,5 мл хлороформа. Суспензию перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем с 5%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют той же самой системой растворителей. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до желтого масла, которое кристаллизуют из этилового эфира с получением 0,44 г твердого вещества белого цвета. Это вещество растворяют в хлороформе, разбавляют раствор этиловым эфиром и высаживают из раствора гидрохлорид добавлением эфирной соляной кислоты с получением 0,47 г 6-0-деметил-6-0-(ацетил)галантамина гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 244-246^oC (разл.).

Результаты анализа для C₁₈H₂₁NO₄HCl: Вычислено,%: 61.45 C; 6.30 H; 3.98 N Найдено,%: 60.97 C; 6.34 H; 3.86 N Пример 6. 6-0-Деметил-3-0,6-0-бис-(ацетил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (2.0 г) в 75 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин 4.6 г) с последующим добавлением раствора ангидрида уксусной кислоты (2.3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч смесь элюируют методом ВЖХ на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением густого масла желтого цвета (2.1 г). Часть этого масла (0.5 г) растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой, затем разбавляют эфиром. Полученный осадок белого цвета выделяют и сушат, в результате чего получают 0.4 г продукта, т.пл. 142^oC (разл. ).

Результаты анализа для C₂₀H₂₃NO₅HCl: Вычислено,%: 60.99 C; 6.14 H; 3.56 N Найдено,%: 60.78 C; 6.08 H; 3.48 N Пример 7. 6-0-Деметил-3-0-(ацетил)галантамин гидрохлорид.

К раствору 6-0-деметил-3-0,6-бис-(ацетил)галантамина (пример 6) (1.5 г) в 30 мл метанола добавляют 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь выливают в 100 мл воды, перемешивают 5 мин, а затем экстрагируют дихлорметаном. Слой дихлорметана промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации раствор упаривают до темно-коричневого твердого остатка, 1.35 г, т.пл. 215^oC (разл.). Этот продукт растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой, разбавляют раствор эфиром, выделенный осадок сушат с получением 1.0 г вещества с т.пл. 162^oC.

Результаты анализа для C₁₈H₂₁NO₄HCl: Вычислено,%: 61.44 C; 6.30 H; 3.98 N Найдено,%: 61.53 C; 6.56 H; 4.21 N Пример 8. 6-0-Деметил-[3-0,6-0-бис-(трет-бутилкарбонил) галантамин]гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (3.5 г) с последующим добавлением ангидрида триметилуксусной кислоты (3.8 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор упаривают до желтого масла. Раствор масла в этилацетате промывают водой, раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отгоняют с получением твердого остатка желтого цвета, который элюируют на колонке с силикагелем 2%-ным раствором метанола в дихлорметане методом быстрой хроматографии. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до получения твердого остатка белого цвета, 1.6 г, т.пл. 117-119^oC. pH раствора твердого вещества в эфире доводят до 1 эфирной соляной кислотой и полученный белый осадок выделяют и сушат с получением 1.4 г продукта, т.пл. 265^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₆H₃₅NO₅HCl: Вычислено,%: 65.33 C; 7.59 H; 2.93 N Найдено,%: 64.85 C; 7.67 H; 2.68 N Пример 9. 6-0-Деметил-6-0-(проп-2-ил-оксикарбонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 60 мл дихлорметана добавляют триэтиламин (0.8 мл) с последующим добавлением раствора изопропилхлорформиата (1.0 М раствора в толуоле, 5.5 мл). После перемешивания при 0^oC в течение 1 ч смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Смесь помещают в колонку с силикагелем для быстрой хроматографии и элюируют 10%-ным раствором метанола в хлорметане. Целевые фракции соединяют и упаривают до получения густого желтого масла, 0.5 г. Это масло растворяют в смеси метанол/эфир (1: 10) и затем подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой. Образующийся осадок белого цвета выделяют и сушат, в результате чего получают 0.4 г продукта, т.пл. 218^oC (разл.) Результаты анализа для C₂₀H₂₅NO₅HCl: Вычислено,%: 60.67 C; 6.62 H; 3.54 N Найдено,%: 61.15 C; 6.56 H; 3.44 N Пример 10. 6-0-Деметил-3-0-(проп-2-ил-карбонил)-6-0- (третбутилкарбонил)галантамин гидрат гидрохлорид.

К раствору 6-0-деметил-6-0-(третбутилкарбонил)галантиамина (пример 9) (2.6 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-демитиламинопиридин (0.9 г) с последующим добавлением раствора ангидрида изомасляной кислоты (1.2 мл в 10 мл дихлорметана). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь помещают в колонку для хроматографии с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до прозрачного густого масла (2.0 г). pH раствора масла в эфире доводят до 1 при помощи эфирной соляной кислоты. Образующийся белый осадок выделяют и сушат с получением 1.8 г продукта, т.пл. 248^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₅H₃₃NO₅HCl: Вычислено,%: 62.29 C; 7.53 H; 2.91 N Найдено,%: 62.42 C; 7.32 H; 2.76 N Пример 11. 6-0-Деметил-6-0-бензоил)галантамин.

К суспензии 0.8 г 6-0-деметилгалантамина, 8 мл хлороформа и 0.72 г ангидрида бензойной кислоты при перемешивании добавляют 0.44 мл 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ена. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. и затем помещают в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем в 3%-ном растворе метанола в хлороформе. Колонку элюируют этой же системой растворителей, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением масла, которое кристаллизуют в эфире с получением 0.45 г 6-0-деметил-6-0-бензоилгалантамина, т.пл. 144-145^oC.

Результаты анализа для C₂₃H₃₃NO₄: Вычислено,%: 73.19 C; 6.14 H; 3.71 N Найдено,%: 73.2 C; 6.11 H; 3.79 N Пример 12. 6-0-Деметил-6-0-(третбутилкарбонил)-3-0- (н-гептилкарбонил)галантамин полугидрат гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-Деметил-6-0-(третбутилкарбонил) галантамина (пример 11) (2.6 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (1.0 г) с последующим добавлением раствора н-октанового ангидрида (2.4 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч. смесь элюируют на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, упаривают с получением прозрачного густого масла, которое затвердевает, образуя белое вещество при охлаждении (3.0 г), т.пл. 27^oC. Это твердое вещество растворяют в метаноле и pH раствора доводят до 1 при помощи эфирной соляной кислоты, а затем разбавляют эфиром. Образующийся белый осадок собирают, сушат, в результате чего получают 2.0 г продукта, т.пл. 185-187^oC.

Результаты анализа для C₂₉H₄₁NO₅HCl0,5H₂O: Вычислено,%: 65.83 C; 8.19 H; 2.65 N Найдено,%: 65.98 C; 8.13 H; 2.65 N Пример 13. 6-0-Деметил-3-0,6-0-бис-(н-гептилкарбонил) галантамин полугидрат гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 75 мл дихлоридметана добавляют 4-диметиламинопиридин (93.5 г) с последующим добавлением раствора октанового ангидрида (5.6 мл) в 25 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь переносят в колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметан методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, а затем упаривают с получением густого масла желтого цвета (2.3 г). Это масло растворяют в метаноле и доводят pH раствора до 1 при помощи эфирной соляной кислоты, после чего разбавляют эфиром. Образующийся осадок белого цвета выделяют и сушат, в результате чего получают 2.0 г продукта, т.пл. 215^oC (разл.).

Результаты анализа для C₃₂H₄₇NO₅HCl0,5H₂O Вычислено,%: 68.28 C; 8.65 H; 2.45 N Найдено,%: 67.01 C; 8.91 H; 2.25 N Пример 14. 6-0-Деметил-3-0,6-0-бис-(трет-бутоксикарбонил)- галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.0 г в 50 мл дихлорметана) добавляют 4-диметиламинопиридин (2.3 г) с последующим добавлением раствора ди-третбутилдикарбоната 2.9 мл) в 20 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 ч смесь элюируют на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до густого желтого масла, 1.3 г. Масло растворяют в метаноле и доводят pH до 1 эфирной соляной кислотой, затем разбавляют эфиром. Образующийся белый осадок выделяют и сушат в результате чего получают 1.2 г продукта, т.пл. 154^oC.

Результаты анализа для C₂₆H₃₅NO₇HCl: Вычислено,%: 61.23 C; 7.12 H; 2.75 N Найдено,%: 60.83 C; 7.10 H; 2.72 N Пример 15. 7-Бром-6-0-деметилгалантамин.

К раствору 1.38 мл (0.966 г) трет-бутиламина в 36 мл азеотропно осушенного толуола при температуре от -20 до -30^oC при перемешивании по каплям добавляют 0.34 мл (1.05 г) брома так, чтобы температура оставалась в пределах от -20 до -30^oC. Затем раствор охлаждают до -70 ^oC -75^oC и к полученной смеси медленно добавляют раствор 3.0 г 6-деметилгалантамина в 15 мл ДМФА таким образом, чтобы температура не поднялась выше -70^oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре -70 ^oC -78^oC, после чего дают раствору медленно в течение 6 ч нагреться до комнатной температуры. Снова раствор охлаждают до 0^oC, выливают в смесь лед /NaHCO₃/ вода и экстрагируют хлороформом. Водные фракции насыщают хлоридом натрия и три раза экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла, которое очищают методом ВЖХ, используя аппарат Water Prep 500 Instrument и элюируя 3%-ным раствором метанола в хлороформе, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1,83 г (47% из расчета по 6-метилгалантамину, 78.9% из расчета по брому). После перекристаллизации из ацетона получают аналитически чистый 7-бром-6-0-деметилгалантамин, т.пл. 138-141^oC.

Результаты анализа для C₁₆H₁₈BrNO₃: Вычислено,%: 54.56 C; 5.15 H; 3.98 N Найдено,%: 54.62 C; 5.50 H; 3.61 N Пример 16. 7-Бром-6-0-деметил-6-0-(трет-бутилкарбонил) галантамин гидрохлорид.

К суспензии смеси приблизительно 0.528 г 7-бром-6-0-деметилгалантамина и 93.2 мг 6-0-деметилгалантамина в 4 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0.37 мл (0.34 г) триметилуксусного ангидрида с последующим добавлением 23 мг DMAP. Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Раствор выливают в колонку для быстрой хроматографии с 3%-ным раствором метанола в хлороформе. Продуктсодержащие фракции соединяют и упаривают до получения твердого вещества белого цвета. Этот продукт растворяют в эфире, декантируют и высаживают гидрохлорид добавлением эфирной соляной кислоты. Продукт отделяют фильтрацией, сушат при 80^oC под вакуумом с получением 0.325 г 7-бром-6-0-деметил-6-0-(трет-бутилкарбонил)галантамина, т.пл. 275-278^oC.

Результаты анализа для C₂₁H₂₇BrNO₄: Вычислено,%: 53.35 C; 5.76 H; 2.96 N Найдено,%: 53.37 C; 5.41 H; 2.79 N Пример 17. 6-0-Деметил-6-0-(этилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1.00 г 6-0-деметилгалантамина в 6.5 мл хлороформа добавляют 0.47 мл ангидрида пропионовой кислоты с последующим добавлением 45.2 мл DMAP, растворенного в 0.5 мл хлороформа. Суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре на ночь, фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метилового спирта в хлороформе, и элюируют сначала этим же раствором, а затем 5%-ным раствором метилового спирта в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают под вакуумом до остатка - твердого вещества желтого цвета. В результате перекристаллизации из циклогексана получают 0.70 г продукта. Для высаживания гидрохлорида используют эфирную соляную кислоту, после чего получают 0.74 г 6-0-деметил-6-0-(этилкарбонил)галантамина гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 221-223^oC.

Результаты анализа для C₁₉H₂₃NO₄HCl: Вычислено,%: 62.38 C; 6.61 H; 3.83 N Найдено,%: 62.32 C; 6.67 H; 3.89 N Пример 18. 6-0-Ацетил-7-бром-6-0-деметилгалантамин гидрохлорид.

К раствору 0.853 г 7-бром-6-деметилгалантамина в 2 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0.227 (0.245 г) ангидрида уксусной кислоты с последующим добавлением 29.6 мг 4-диметиламинопиридина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливают в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем в 3%-ном растворе метанола в хлороформе. Колонку элюируют сначала этим же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют, упаривают до масла и перекристаллизовывают из эфира с получением 0.455 г твердого вещества в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы растворяют в смеси хлороформ/эфир и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, после фильтрации и сушки получают 335 мг 6-0-ацетил-7-бром-6-0-деметилгалантамина гидрохлорида, т.пл. 236-238^oC.

Результаты анализа для C₁₈H₂₀BrNO₄: Вычислено,%: 50.19 C; 4.91 H; 3.25 N Найдено,%: 49.83 C; 4.65 H; 3.09 N Пример 19. 6-0-Деметил-6-0-(метоксикарбонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 60 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0.7 г) с последующим добавлением раствора диметилпирокарбоната (0.6 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор элюируют на колонке с силикагелем и 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, упаривают до получения густого прозрачного масла, 1.0 г. Это масло растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой с последующим разбавлением эфиром. Полученный белый осадок выделяют фильтрованием и сушат с получением 1.0 г продукта, т.пл. 195^oC (разл.).

Результаты анализа для C₁₈H₂₁NO₅HCl: Вычислено,%: 6.03 C; 6.03 H; 3.81 N Найдено,%: 58.54 C; 6.20 H; 3.74 N Пример 20. 6-0-Деметил-6-0-(этоксикрабонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5. г) в 60 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0.7 г) с последующим добавлением раствора диметилпирокарбоната (0.8 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч. раствор элюируют в колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, упаривают до белого твердого остатка, 178 г, т.пл. 139-141^oC. Этот продукт растворяют в метаноле, затем подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой с последующим разбавлением эфиром. Полученный белый осадок выделяют фильтрацией, сушат с получением 1.3 г вещества, т.пл. 208^oC.

Результаты анализа для C₁₉H₂₃NO₅HCl: Вычислено,%: 59.76 C; 6.33 H; 3.67 N Найдено,%: 59.74 C; 6.32 H; 3.44 N Пример 21. 6-0-Деметил-6-0-(трет-бутоксикрабонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 60 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0.7 г) с последующим добавлением раствора ди-трет-бутилкарбоната (1.3 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комна