13-замещенные производные милбемицина, акарицидная и инсектицидная композиция и способ защиты растений от повреждения паразитами

13-замещенные производные милбемицина, акарицидная и инсектицидная композиция и способ защиты растений от повреждения паразитами

Реферат

 

13 - Замещенные производные милбемицина, имеющие формулу I где R¹ - метил, этил, изопропил или втор-бутил; R² - водород и алкил; X - ( - гидроксиимино- или -алкоксиимино-замещенный)-арилметил или ( -гидроксиимино- или -алкоксиимино-замещенный)-гетероциклилметил, N-замещенный аминофенил или N-замещенную аминофеноксигруппу; m равен 0 или 1, и n равен 0 или 1, являются пригодными как антигельминтные, акарицидные и инсектицидные средства для сельского хозяйства и садоводства. 3 с. и 20 з.п. ф-лы, 12 табл., 7 ил.

Изобретение относится к ряду новых производных соединений, известных как "милбемицины", которые являются производными, замещенными в положении 13. Изобретение также предлагает новые способы и композиции для применения этих соединений в сельском хозяйстве и садоводстве, а также способы их получения.

Существует несколько классов известных соединений со структурой на основе 16-членного макролидного кольца, которые получают ферментацией различными микроорганизмами или получают полусинтетически путем химической обработки продуктов такой природной ферментации и которые проявляют акарицидное, инсектицидное, противогельминтное и противопаразитическое действие. Милбемицины и авермектины являются примерами двух классов таких известных соединений, но существуют также различные другие соединения, которые идентифицируются в технике различными наименованиями или кодовыми числами. Названия этих различных макролидных соединений обычно образуют от названий или кодовых чисел микроорганизмов, которые продуцируют встречающиеся в природе соединения каждого класса, и эти названия затем расширяют, чтобы охватить химические производные того же класса, в результате чего, как правило, отсутствует стандартизированная системная номенклатура для таких соединений.

Чтобы избежать путаницы, здесь будет использована стандартизированная система номенклатуры, которая придерживается обычных правил наименования производных органических соединений, которые рекомендуются Международным союзом теоретической и прикладной химии (ИЮПАК). Отдел органической химии. Комиссия по номенклатуре в органической химии, которая основана, прежде всего, на гипотетическом родоначальном соединении, определяемом здесь как "милбемицин", и изображаемом формулой A , где R^a и R_b - оба атомы водорода.

Во избежание сомнений в формуле A также указываются нумерации положений в системе макролидного кольца, наиболее относящиеся к соединениям предложенного изобретения и соединениям известного уровня техники.

Милбемицины, продуцированные естественным путем, представляют собой ряд макролидных соединений, известных своим антигельминтным, акарицидным и инсектицидным действием. Милбемицин D раскрывается в патенте США 4346171, где он называется "соединение V-41D", и милбемицины A₃ и A₄ раскрываются в патенте США 3950360. Эти соединения могут быть изображены приведенной выше формулой A, в которой R^a в положении 13 представляет собой атом водорода, и R^b в положении 25 представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу, причем эти соединения называются как милбемицин A₃, милбемицин A и милбемицин D соответственно. Аналоги милбемицина, содержащие атом водорода в положении 13 и замещенные в положении 25 втор-бутильной или изопропильной группой, раскрываются, соответственно, в патенте США 4173571 как "агликон 13-дезокси-22,23-дигидроавермектина B_1a" и "агликон 13-дезокси-22,23-дигидроавермектина B_1b"; и соответствующие 13-гидроксилированные соединения известны как "22,23-дигидро-авермектин B_1a" и "22,23-дигидро-авермектин B_1b".

Впоследствии получены различные производные исходных милбемицинов и авермектинов и исследована их активность. Например, милбемицины, эстерифицированные в положении 5, раскрываются в патентах США 4199569, 4201861, 4206205, 4173571, 4171314, 4203976, 4289760, 4457920, 4579864 и 4547491, в публикациях европейских патентов 8184, 102721, 115930, 180539 и 184989 и в заявках на патент Японии Kokai (т.е. с открытой выкладкой) 57-120589 и 59-16894.

Производные 13-гидрокси-5-кетомилбемицина раскрываются в патенте США 4423209. Производные милбемицин-5-оксима раскрываются в патенте США 4547520 и в публикации европейского патента 203832. Производные милбемицин-23-оксима раскрываются в публикации европейского патента 259779; и производные милбемицина, содержащие оксиминовый заместитель в положении 13, раскрываются в публикациях европейских патентов 165029 и 341972 и в публикации РСТ ВОИС 93/18041.

Некоторые соединения, в которых 13-гидроксигруппа эстерифицирована, раскрываются в патенте США 4959386, в котором описываются эфиры различных карбоновых кислот. Ни одна из частей карбоновых кислот в положении 13 в этих соединениях известного уровня техники не имеет гетероциклических заместителей. Производные 13-ацетоксимилбемицина, в которых ацетоксигруппа может содержать различные гетероциклилтиогруппы как заместители, раскрываются в публикации европейского патента 549273. Публикация европейского патента 246739 раскрывает 13-алканэфирные милбемицины, которые могут быть замещены в -положении алканоильной группы различными заместителями, включая арилметил, гетероциклилметил, феноксигруппу и гетероциклилоксигруппу.

Ни одна из групп карбоновых кислот в положении 13 в этих соединениях известного уровня техники не содержит алкоксииминового заместителя, или не содержит арильный или гетероциклильный заместитель с заместителями, содержащими аминозамещенное кольцо.

Раскрыты некоторые милбемицины, содержащие в положении 13 простую эфирную группу. Милбемицины, содержащие в положении 13 фенилалкоксигруппу, раскрыты в публикациях европейских патентов 448243, 444964, 357460 и 594291.

На известном уровне техники не раскрываются милбемицины с простой эфирной группой в положении 13, в которых алкоксигруппа содержит арилоксииминный или гетероциклилоксииминный заместитель.

Разные классы родственных милбемицину макролидных соединений, относящихся к упомянутым выше соединениям, все раскрываются как средства, обладающие одним или несколькими типами активности, т.е. как антибиотики, антигельминтные средства, эктопаразитицидные, акарицидные или иные пестицидные средства. Однако все еще существует необходимость в обеспечении такими средствами с повышенной активностью по отношению к одному или нескольким классам сельскохозяйственных или садовых вредителей.

Теперь обнаружено, что активность таких родственных милбемицину производных может быть усилена путем соответствующего подбора сочетания заместителей для системы макролидного кольца, особенно заместителей в положении 13. В частности, найдено, что активность соединений может быть улучшена за счет соответствующего подбора некоторых весьма характерных сложноэфирных групп и групп простых эфиров в положении 13, как будет описано ниже. Вообще, соединения настоящего изобретения имеют склонность обладать более высокой пестицидной активностью, чем соединения известного уровня техники, а многие соединения предлагаемого изобретения имеют значительно более высокую активность.

Целью изобретения является предложить макролидные соединения, обладающие повышенной активностью. Другая цель изобретения состоит в том, чтобы предложить способы получения таких соединений. И еще одной целью изобретения является предложить пестицидные композиции и способы применения упомянутых соединений.

В соответствии с поставленными целями изобретение предлагает 13-замещенные производные милбемицина общей формулы I где R¹ - метильная, этильная, изопропильная или втор-бутильная группа; R² - атом водорода или алкильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода; X - (a) группа формулы II где R³ - атом водорода или алкильная группа, содержащая 1 - 4 атома углерода; и Y - фенильная группа или 5 - 6 членная гетероциклильная группа с 1-м или двумя гетероатомами в кольце, выбранными из азота, кислорода или серы, причем указанные фенильная и гетероциклильная группы являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями (которые могут быть одинаковыми или разными), выбранными из нижеперечисленных заместителей A; или X - (b) группа, имеющая формулу III , где p = 0 или 1; Z - алканоильная группа, содержащая 2 - 3 атома углерода; алкилсулфонильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода; алкоксикарбонильная группа, содержащая 2 - 5 атомов углерода; аминоалканоильная группа, содержащая 2 - 7 атомов углерода причем аминофрагмент упомянутой аминоалканоильной группы замещен 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и которые выбирают из перечисленных ниже заместителей B, алканоильный фрагмент упомянутой аминоалканоильной группы не замещен или замещен фенильной группой или алкилтиогруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода); насыщенный 5- или 6-членный гетероциклил карбонильная группа, содержащая в кольце атом азота или содержащая в кольце атомы азота и серы, в которой упомянутый атом азота кольца может быть незамещенным либо замещенным алкоксикарбонилом, имеющим 2 - 5 атомов углерода, и в которой карбонильная группа присоединения к атому, иному, чем упомянутый атом азота кольца; 5- или 6-членный лактам карбонильная группа, в которой карбонильная группа присоединена к атому, иному, чем атом азота лактама; -алкоксиимино- -гетероциклилацетоксигруппа, в которой алкоксильный фрагмент содержит 1 - 3 атома углерода, и гетероциклильный фрагмент является 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей один или два кольцевых гетероатома, выбираемых из азота или серы, которые могут быть не замещены или замещены алкоксикарбониламиногруппой, имеющей 2 - 5 атомов углерода или галоалканоиламиногруппой, имеющей 2 - 3 атома углерода; к числу заместителей A относятся: атом галогена; нитрогруппа; гидроксильная группа; алкоксигруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода; аралкилоксигруппа, содержащая 7 - 11 атомов углерода; аминогруппа; алканоиламиногруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода; галогеналканоиламиногруппа, содержащая 2 - 4 атома углерода; алкилсульфониламиногруппа, содержащая 1 - 3 атома углерода; алкоксикарбониламиногруппа, содержащая 2 - 5 атомов углерода; галогеналкоксикарбониламиногруппа, содержащая 3 - 5 атомов углерода; аминоалканоиламиногруппа, содержащая 2 - 7 атомов углерода, в которой аминогруппа в аминоалканоильном фрагменте может не содержать заместителей или содержать один или два заместителя (которые могут быть одинаковыми или разными), выбираемых из алкоксикарбонильных групп, имеющих 2 - 5 атомов углерода и алканоильных групп, имеющих 2 - 3 атома углерода; и (насыщенный 5- или 6-членный гетероциклил) карбониламиногруппа, содержащая в кольце атом азота, в которой упомянутый атом азота может быть не замещен или замещен алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 - 5 атомов углерода, и в которой карбониламиногруппа присоединена к атому, иному, чем упомянутый атом азота кольца; к заместителям В относятся алкильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода; алканоильная группа, содержащая 2 - 3 атома углерода; алкоксикарбонильная группа; содержащая 2 - 5 атомов углерода; фенилкарбонильная группа, содержащая 7 - 11 атомов углерода; аралкилоксикарбонильная группа, содержащая 8 - 10 атомов углерода; алкоксикарбониламиноалкильная группа, содержащая 1 - 4 атома углерода в своей алкоксильной части и 2 - 3 атома углерода в алканоильной части; и алкоксикарбониламинофенилкарбонильная группа, содержащая 1 - 4 атома углерода в алкоксильной части; m = 0 или 1; и n = 0 или 1; при условии, что когда Х - группа упомянутой выше формулы (II), R² - атом водорода, и m и n - оба - не могут быть равными нулю; и при условии, что когда X - группа упомянутой выше формулы III, R² - алкильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода, и m и n - оба - равны 1.

Предпочтительны соединения 1, где X - группа, имеющая упомянутую выше формулу II; и заместители А выбирают из атома галогена, нитрогруппы, гидроксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1 - 4 атома углерода, аралкилоксигруппы, содержащей 7 - 11 атомов углерода, аминогруппы, алканоиламиногруппы, содержащей 1 - 4 атома углерода, и галогеналканоиламинногруппы, содержащей 2 - 4 атома углерода, а также соединения, в которых X - группа, имеющая упомянутую формулу III, в которой заместитель Z-NH-присоединен в параположении фенильного кольца.

Еще одну группу предпочтительных соединений составляют соединения, где Х - группа, имеющая упомянутую формулу II; и Y - фенильная группа, которая замещена в параположении: 1) алкилсульфониламиногруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода, 2) алкоксикарбониламиногруппой, содержащей 2 - 5 атомов углерода, 3) галогеналкоксикарбониламиногруппой, содержащей 3 - 5 атомов углерода, 4) аминоалканоиламиногруппой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, в которой аминогруппа аминоалканоильной части может быть не замещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из алкоксикарбонильной группы, имеющей 2 - 5 атомов углерода и алканоильной группы, имеющей 2 или 3 атома углерода, или Y - (насыщенный 5- или 6-членный гетероциклил) карбониламиногруппа, содержащая в кольце атом азота (где упомянутый атом азота может не иметь заместителей или может быть замещен алкоксикарбонилом, имеющим 2 - 5 атомов углерода, и в которой карбониламиногруппа присоединена к атому, иному, чем упомянутый атом азота кольца); а также соединения 1, в которых Х - группа, имеющая упомянутую формулу II; R¹ - метильная, этильная, изопропильная или втор-бутильная группа; R³ - атом водорода или метильная или этильная группа; Y - фенильная, пиридильная, фурильная, тиенильная, оксазолильная или тиазолильная группа, которая может не иметь заместителей, или иметь 1 или 2 заместителя, выбираемых из заместителей A¹, определенных ниже.

Заместители A¹ включают 1 атом фтора, 2 атом хлора, 3 атом брома, 4 нитрогруппу, 5 гидроксильную группу, 6 алкоксигруппу, содержащую 1 - 3 атома углерода, 7 аралкилоксигруппу, содержащую 7 - 10 атомов углерода, 8 аминогруппу, 9 алканоиламиногруппу, содержащую 1 или 2 атома углерода, фтор-, хлор- или 10 бромзамещенную алканоиламиногруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода, 11 алкилсульфониламиногруппу, содержащую 1 - 3 атома углерода, 12 алкоксикарбониламиногруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода, 13 аминоалканоиламиногруппу, содержащую 2 - 5 атомов углерода ( в которой аминогруппа аминоалканоильной части может быть незамещенной или замещенной группой, которую выбирают из алкоксикарбонила, имеющего 2 или 3 атома углерода, и алканоила, имеющего 2 или 3 атома углерода); или Y - (6-членный насыщенный гетероциклил) карбониламиногруппа, содержащая в кольце один атом азота ( в которой атом азота может не быть замещен или может быть замещен алкоксикарбонилом, имеющим 2 - 5 атомов углерода, а карбониламиногруппа замещает атом, иной, чем упомянутый атом азота кольца).

Из числа последних предпочтительны соединения, где R¹ - метильная или этильная группа; R³ - метильная или этильная группа; Y - фурильная, тиенильная, тиазолильная, пиридильная или фенильная группа, которая может быть незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, выбираемыми из заместителей А², определение которым дается ниже; заместители A² включают: атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, монохлорацетиламиногруппу, монобромацетиламиногруппу, трифторацетиламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, содержащую 1 или 2 атома углерода, аминоалканоиламиногруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода ( в которой аминогруппа упомянутой аминоалканоильной части может быть не замещена или замещена группой, которую выбирают из алканоильной группы, содержащей 2 или 3 атома углерода, и алкоксикарбонильной группы, содержащей 2 или 3 атома углерода), пирролидинкарбониламиногруппу (в которой гетероатом азота может не быть замещен или замещен алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 или 3 атома углерода, а корбониламиногруппа присоединена к любому другому атому, кроме атома азота), а также соединения, где Y - фенильная группа, которая может не содержать заместителей или содержать в параположении заместитель, выбираемый из атома фтора, атома хлора, атома брома, гидроксильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, бензилоксигруппы, аминогруппы, ацетиламиногруппы, монохлорацетиламиногруппы, монобромацетиламиногруппы, трифторацетиламиногруппы, алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1 или 2 атома углерода, ацетиламиноацетиламиногруппы, и алкоксикарбониламиноалканоиламиногруппы, содержащей 1 или 2 атома углерода в своей алкильной части, и 2 или 3 атома углерода в своей алканоиламино-части.

Предпочтительны также соединения, где R¹ - этильная группа; R³ - метильная группа; Y - фенильная группа или фенильная группа, замещенная в параположении метилсульфониламиногруппой или метоксикарбониламиноацетиламиногруппой; и m = 0, и n=1.

Еще одной группой предпочтительных соединений формулы 1 являются соединения, где X - группа, имеющая упомянутую формулу III; Z - алканоильная группа, содержащая 2 или 3 атома углерода: алкилсульфонильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода: алкоксикарбонильная группа, содержащая 2 или 3 атома углерода; аминоалканоильная группа, содержащая 2 - 6 атомов углерода (в которой аминогруппа может быть незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из заместителей B¹, определение которым дается ниже, и алканоильная группа может быть не замещена или замещена фенильной группой или алкилтиогруппой, содержащей 1 или 2 атома углерода); (5 - или 6-членный гетероциклил) карбонильная группа, содержащая гетероатом азота (в которой гетероатом азота может быть не замещен или замещен алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 - 5 атомов углерода, и карбонильная группа присоединена к атому, иному, чем упомянутый атом азота); (5-членнуая - лактам) карбонильная группа, в которой карбонильная группа присоединена к атому в положении 5, и -алкоксиимино- -гетероциклилацетоксигруппа, в которой гетерциклильная составляющая представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая мжет быть не замещена или замещена алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 - 5 атомов углерода, или галоалканоиламиногруппой, имеющей 2 или 3 атома углерода, и в которой часть алкоксиимина содержит 1 или 2 атома углерода; и заместители B¹ включают алкильную группу, содержащую 1 - 3 атома углерода, алканоильную группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 - 5 атомов углерода, фенилкарбонильную группу, содержащую 7 - 11 атомов углерода, и алкоксикарбониламиноалканоильную группу, в которой алкоксикарбонильная составляющая содержит 2 - 5 атомов углерода, и алканоильная часть содержит 2 или 3 атома углерода.

а из них еще более предпочтительны соединения, где R¹ - метильная или этильная группа; Z - алканоильная группа, содержащая 2 или 3 атома углерода; алкилсульфонильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода; аминоалканоильная группа; содержащая 2 - 5 атомов углерода ( в которой аминогруппа может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из заместителей B², определение которым дается ниже, и алканоильная группа может не иметь заместителей или быть замещена метилтиогруппой), и (5- или 6-членный гетероциклил) карбонильная группа, содержащая гетероатом азота (в которой гетероатом азота может быть не замещен или замещен алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 - 5 атомов углерода); заместители B² включают алкильную группу, содержащую 1 - 3 атома углерода, алканоильную группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 - 5 атомов углерода, и фенилкарбонильную группу, содержащую 7 - 11 атомов углерода: и соединения, где заместитель Z-NH- находится в параположении фенильного кольца группы упомянутой формулы III, и Z - алкилсульфонильная группа, содержащая 2 или 3 атома углерода; аминоалканоильная группа, содержащая 2 - 4 атома углерода ( в которой аминогруппа необязательно может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми среди заместителей B², определение которым дается ниже), и (5-членный гетероциклил) карбонильная группа, содержащая гетероатом азота ( в которой гетероатом азота может быть не замещен или замещен алкоксикарбонильной группой, содержащей 2 - 5 атомов углерода); и заместители B² включают алкильную группу, содержащую 1 - 3 атома углерода, алканоильную группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 - 5 атомов углерода, и фенилкарбонильную группу, содержащую 7 - 11 атомов углерода.

Наиболее предпочтительны из вышеперечисленных, отличающиеся тем, что R¹ - этильная группа; R² - метильная группа; p равно 0; заместитель Z-NH- находится в параположении фенильного кольца; Z - аминоалканоильная группа, содержащая 2 или 3 атома углерода (в которой аминогруппа может не содержать заместителей или содержать заместитель, выбираемый из заместителей B³, определение которым дается ниже); или (насыщенный 5-членный гетероциклил) карбонильная группа, содержащая гетероатом азота ( в которой гетероатом азота может быть не замещен или замещен алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 или 3 атома углерода); и заместители B³ включают: алкильную группу, содержащую 1 - 3 атома углерода, алканоильную группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, и алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 или 3 атома углерода.

В группу наиболее предпочтительных соединений данного изобретения входят: 1) 13-( -метоксииминофенилацетокси)милбемицин A₄(изомер А); 2) 13-( -метоксииминофенилацетокси)милбемицин A₄(изометр B); 3) 13-[2-метоксиимино-2-(4-ацетиламиноацетиламинофенил)-этокси]- милбемицин A₄; 4) 13-[ -метоксиимино-(4-метансульфониламинофенил)ацетокси]- милбемицин A₄; 5) 13-[ -метоксиимино-(4-ацетиламиноацетиламинофенил)-ацетокси]- милбемицин A₄; 6) 13-[ -метоксиимино-(4-метоксикарбониламиноацетиламинофенил)- ацетокси]милбемицин A₃; 7) 13-[ / -метоксиимино-(4-метоксикарбониламиноацетиламинофенил)- ацетокси]милбемицин A₄; 8) 13-[2-(4-метоксикарбониламиноацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] милбемицин A₃; 9) 13-[2-(4-метоксикарбониламиноацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] милбемицин A₄; 10) 13-[2-(4-бензоиламиноацетиламинофенил)-2-метилпропионилокси] милбемицин A₄; 11) 13-[2-(4-(N-метил)метоксикарбониламиноацетиламинофенил)-2- метилпропионилокси]милбемицин A₄; 12) 13-[2-[4-{2-(метоксикарбониламино}пропиониламино)-фенил]-2- метилпропионилокси]милбемицин A₄; 13) 13-[2-[4-{2-(метоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино}- фенил]-2-метилпропионилокси]милбемицин A₄, и 14) 13-[2-[4-[(1-метоксикарбонилпирролидин-2-карбониламино]- фенил]-2-метилпропионилокси]милбемицин A₄.

Другим аспектом данного изобретения является акарицидная и инсектицидная композиция, включающая активное вещество - производное милбемицина и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве указанного производного милбемицина она содержит [13-замещенное производное формулы I , где R¹ - метильная, этильная, изопропильная или втор-бутильная группа; R² - атом водорода или алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода; X - (а) группа формулы II , где R³ - атом водорода или алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода; и Y - фенильная группа или 5 - 6-членная гетероциклильная группа с 1-м или двумя гетероатомами в кольце, выбранными из азота, кислорода или серы, причем указанные фенильная и гетероциклильная группы являются незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями (которые могут быть одинаковыми или разными), выбранными из нижеперечисленных заместителей A; или X - (b) группа формулы III , где p = 0 или 1, и Z - алканоильная группа, содержащая 2 - 3 атома углерода; алкилсульфонильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода; алкоксикарбонильная группа, содержащая 2 - 5 атомов углерода; аминоалканоильная группа, содержащая 2 - 7 атомов углерода (причем амино часть упомянутой аминоалканоильной группы является замещенной 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, и которые выбирают из перечисленных ниже заместителей B, и алканоильная часть упомянутой аминоалканоильной группы является незамещенной или замещена фенильной группой или алкилтиогруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода); насыщенный 5- или 6-членный гетероциклилкарбонильная группа, содержащая в кольце атом азота, причем упомянутый атом азота кольца может быть не замещен либо замещен алкоксикарбонилом, имеющим 2 - 5 атомов углерода, и в которой карбонильная группа присоединена к атому, иному, чем упомянутый атом азота кольца; 5- или 6-членная лактамкарбонильная группа, в которой карбонильная группа присоединена к атому, иному, чем атом азота лактама; -алкоксиимино- -гетероциклилацетоксигруппа, в которой алкоксильная часть содержат 1 - 3 атома углерода, и гетероциклильная часть является 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей один или два кольцевых гетероатома, выбранных из азота или серы, которые могут быть не замещены или замещены алкоксикарбониламиногруппой, имеющей 2 - 5 атомов углерода: к числу заместителей A относятся: атом галогена; нитрогруппа; гидроксильная группа; алкоксигруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода; аралкилоксигруппа, содержащая 7 - 11 атомов углерода; аминогруппа; алканоиламиногруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода; алкилсульфониламино группа, содержащая 1 - 3 атома углерода; аминоалканоиламиногруппа, содержащая 2 - 7 атомов углерода, в которой аминогруппа в аминоалканоильном фрагменте может не содержать заместителей или содержать один или два заместителя (которые могут быть одинаковыми или разными), выбираемых из алкоксикарбонильных групп, имеющих 2 - 5 атомов углерода и алканоильных групп, имеющих 2 или 3 атома углерода; и (насыщенный 5- или 6-членный гетероциклил)карбониламиногруппа, содержащая в кольце атом азота, в которой упомянутый атом азота может быть не замещен или быть замещен алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 - 5 атомов углерода, и в которой карбониламиногруппа присоединена к атому, иному, чем упомянутый атом азота кольца.

К заместителям B относятся: алкильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода; алканоильная группа, содержащая 2 - 3 атома углерода; алкоксикарбонильная группа, содержащая 2 - 5 атомов углерода; фенилкарбонильная группа, содержащая 7 - 11 атомов углерода; аралкилоксикарбонильная группа, содержащая 8 - 10 атомов углерода; алкоксикарбониламиноалканоильная группа, содержащая 1 - 4 атома углерода в своей алкоксильной части и от 2 до 3 атомов углерода в алканоильной части; и алкоксикарбониламинофенилкарбонильная группа, содержащая 1 - 4 атома углерода в алкоксильной части; m = 0 или 1; и n = 0 или 1; при условии, что когда X - группа упомянутой выше формулы II, R² - атом водорода, и m, и n - оба - не равны нулю; и при условии, что когда X - группа упомянутой выше формулы III, R² - алкильная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода, и m, и n - оба - равны 1.

Предпочтительной является композиция, где в соединении I X - группа, имеющая упомянутую выше формулу II; и заместители A выбирают из атома галогена, нитрогруппы, гидроксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1 - 4 атома углерода, аралкилоксигруппы, содержащей 7 - 11 атомов углерода, аминогруппы, алканоиламиногруппы, содержащей 1 - 4 атома углерода, а также композиция, где в соединении I X - группа, имеющая упомянутую формулу III, в которой заместитель Z-NH- присоединен в параположении фенильного кольца.

Еще более предпочтительная композиция, отличающаяся тем, что X - группа, имеющая упомянутую формулу II; и Y - фенильная группа, которая замещена в параположении: алкилсульфониламиногруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода, аминоалканоиламиногруппой, содержащей 2 - 7 атомов углерода (в которой аминогруппа аминоалканоильной части может быть не замещена или замещена алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 - 5 атомов углерода), или Y - 5- или (6-членный насыщенный гетероциклил)карбониламиногруппа, содержащая в кольце один атом азота (в которой у атома азота может не быть заместителя или может присутствовать заместитель, выбираемый из алкоксикарбонила, имеющего 2 - 5 атомов углерода, а карбониламиногруппа присоединена по атому, иному, чем упомянутый атом азота кольца).

Наиболее предпочтительны композиции, содержащие в качестве активного компонента вышеперечисленные соединения 1-14.

Следующим аспектом данного изобретения является способ защиты растений от повреждения паразитами, выбираемыми из группы, состоящей из клещей и насекомых путем обработки растений или локуса эффективным количеством активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют соединение общей формулы I.

В предпочтительном варианте его воплощения активным соединением является соединение, выбранное из вышеперечисленных соединений 1-14.

Соединения изобретения могут содержать в своих молекулах несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены здесь единой формулой, изобретение включает как отдельные, выделенные изомеры, так и их смеси, включая их рацематы. Когда используют методики стереоспецифического синтеза или используют в качестве исходных соединений оптически активные вещества, тогда можно непосредственно получить отдельные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, отдельные изомеры могут быть получены обычными методиками разделения. В частности, соединения изобретения могут существовать в - или -конфигурации, в отношении стереохимии в положении 13 скелета милбемицина. Хотя все такие изомеры и их смеси являются частью изобретения, предпочтительной конфигурацией является -конфигурация.

Милбемициновые производные, содержащие оксиминовый заместитель в положении 13, в соответствии с изобретением могут существовать в виде син- и антиизомеров относительно атома азота оксимной группы. Когда эти изомеры оксима разделяют колоночной хроматографией, милбемициновое производное с меньшей полярностью обозначают в экспериментах как изомер A, и более полярное производное обозначают как изомер B.

Конкретные примеры соединений изобретения приводятся ниже в табл. 1, 2 и 3.

Соединения в табл. 1 все являются соединениями, имеющими формулу I в соответствии с данным выше определением, в которых X - группа, имеющая упомянутую формулу II.

Соединения в табл. 2 все представляют собой соединения формулы I, в которых в соответствии с приведенным выше определением X - группа, имеющая упомянутую формулу II, при этом (a) для соединений со 2-1 по 2-96 включительно Y - группа 4-(A-NH)-фенил-, в которой A имеет значения, указанные для упомянутых соединений в табл. 2; (b) в соединениях со 2-97 по 2-106 включительно Y - группа A-NH-тиазол-4-ил-, в которой A имеет значения, указанные для упомянутых соединений в табл. 2; и (c) в соединениях со 2-107 по 2-114 включительно Y - группа A-NH-фенил-, в которой A имеет значения, установленные для этих соединений в табл. 2, и префиксная цифра перед каждой группой A указывает положение заместителя A-NH- в фенильном кольце.

Соединения в табл. 3 все являются соединениями формулы I, в соответствии с приведенным выше определением, в которых X - группа, имеющая формулу III, и предпочтительнее группа, имеющая формулу 4-(Z-NH)-C₆H₄-(O)_p-, в которой Z и p имеют установленные выше значения.

В следующих далее таблицах используются аббревиатуры, имеющие следующие значения: Ac - ацетил, AcNH - ацетиламино, BAc - бромацетил, BAcNH - бромацетиламино, Bn - бензил, Bu - бутил, BuO - бутокси, BzO - бензилокси, CAc - хлорацетил, CAcNH - хлорацетиламино, Et - этил, EtO - этокси, Fo - формил, Fu - фурил, Hex - гексил, Lac - лактам, Me - метил, MeO - метокси, Oxa - оксазолил, Pen - пентил, Ph - фенил, PhenO - фенетилокси, Pip - пиперидил, Pr - пропил, PrO - пропокси, Pro - пропионил, ProNH - пропиониламино, Py - пиридил, Pyr - пирролидинил, TfAcNH - трифторацетиламино, Thd - тиазолидинил, Thi - тиенил, Thiz - тиазолил, c - цикло, i - изо, S - вторичный (втор. ), t - третичный (трет.).

Предпочтительными соединениями среди соединений, представленных в табл. 1, являются соединения NN 1-11, 1-12, 1-38, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-98, 1-100, 1-102, 1-107, 1-111, 1-114, 1-147 и 1-186. Более предпочтительными соединениями являются соединения NN 1-38, 1-72, 1-73, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-89, 1-92, 1-93 и 1-98. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения NN 1-72 и 1-73.

Предпочтительными соединениями среди соединений, представленных в табл. 2, являются соединения NN 2-7, 2-16, 2-22, 2-39, 2-43, 2-45, 2-60, 2-61, 2-62 и 2-65. Более предпочтительными соединениями являются соединения NN 2-7, 2-22, 2-39, 2-43 и 2-45.

Предпочтительными соединениями среди соединений, представленных в табл. 3, являются соединения NN 3-1, 3-11, 3-19, 3-26, 3-27, 3-33, 3-34, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-43, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-56, 3-58, 3-61, 3-64, 3-65, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-76, 3-77 и 3-78. Более предпочтительными соединениями являются соединения NN 3-11, 3-26, 3-27, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-47, 3-48, 3-56, 3-68, 3-69 и 3-71. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения NN 3-26, 3-27, 3-36, 3-37, 3-47, 3-56 и 3-69.

В соответствии с изобретением соединения формулы I могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (a) взаимодействие соединения формулы IV , (где R¹ имеет те же значения, которые установлены при определении формулы I), с соединением формулы V B-(CR²₂)_m-(C=O)_n-OH, , (где R², m и n имеют те же значения, что и в формуле I, и B - группа формулы II) в соответствии с приведенным выше определением (или группа формулы VI , где p имеет те же значения, что и в формуле I, с получением соединения формулы VII , (b) восстановление упомянутого соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII , и необязательные стадии, либо, (c¹) когда группа B в соединении формулы VIII представляет собой группу упомянутой формулы II (где Y - нитрозамещенная арильная группа, содержащая 6 - 10 атомов углерода, или нитрозамещенную гетероциклическую группу) или группу формулы VI, восстановление упомянутого соединения формулы VIII до соединения формулы IX , где R¹, R² m и n имеют те же значения, что и в формуле I и D группа формулы II (в соответствии с данным выше определением, в которой Y-аминозамещенная арильная группа, содержащая 6 - 10 атомов углерода, или аминозамещенная гетероциклическая группа), или группа формулы X , в которой p имеет значения, установленные для формулы I, либо, (c²) когда группа B в соединении формулы VIII представляет собой группу упомянутой формулы II (где Y - арильная группа, содержащая 6 - 10 атомов углерода, или гетероциклическая группа, причем упомянутые арильная или гетероциклическая группа содержит по крайней мере один алканоиламинозаместитель, содержащий 1-4 атома углерода, галогеналканоиламинозаместитель, содержащий 2-4 атома углерода, алкоксикарбониламинозаместитель, содержащий 2-6 атомов углерода, или галогеналкоксикарбониламинозаместитель, содержащий 3-5 атомов углерода), деацилирование упомянутого соединения формулы VIII до соединения упомянутой формулы IX, в котором Y - аминозамещенная арильная группа, содержащая 6-10 атомов углерода, или аминозамещенная гетероциклическая группа, и также необязательно (d) взаимодействие упомянутого соединения формулы IX с соединением формулы XI E