Самоклеящаяся чрескожная матричная система и способ ее получения

Самоклеящаяся чрескожная матричная система и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, а именно к чрескожной матричной системе для чрескожного введения гормона, при этом матричная система имеет подложку и самоклеящуюся матрицу, которая включает матрицу, содержащую 20 - 42 мас. ч. трехблочного сополимера поли (стирол-изопрен-стирола), 35 - 55 мас.ч. смолы, повышающей клейкость, 5 - 25 мас.ч. пластификатора, выбранного из группы, состоящей из олеинового спирта, пегликоль-5-олеата, пропиленгликольлаурата или полипропоксилового эфира цетилового спирта, 5 - 15 мас.ч. по крайней мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из кротаматона и N-замещенных 2-пирролидонов формулы I где R представляет (C₁ - C₁₅)-алкильную, циклогексильную или 2-гидроксиэтильную группу, 0,01 - 1 мас.ч. стабилизатора и 0,1 - 5 мас.ч. гормона, выбранного из группы, состоящей из эстрогеновых компонентов, прогестогеновых компонентов и их смесей. Способ получения упомянутой системы включает смешение компонентов, затем гомогенизацию полученной смеси, с последующим вводом активного вещества - полового гормона. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл.

Объектом изобретения является новое приспособление или чрескожная матричная система для длительного выделения эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента, при этом упомянутое приспособление состоит из подложки с самоприлипающей матрицей, которая содержит трехблочный сополимер с A-B-A звеньями типа поли(стирол-изопрен-стирол), сокращенно SIS, в котором растворен упомянутый экстрогеновый компонент и(или) упомянутый прогестогеновый компонент, в сочетании с парой пластификатор/промотор. Изобретение также касается способа получения упомянутой матричной системы.

Известно, что уже предлагались многочисленные чрескожные системы для выделения экстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента. Они обычно включают так называемые "резервуарные" системы, в которых активный ингредиент растворен в растворителе, который служит в качестве транспортного вектора по отношению к коже через микропористую мембрану.

Это является случаем использования приспособлений, основанных на (i) 17- -экстрадиоле и (ii) 17 - -эстрадиоле в сочетании с норэтистеронацетатом, продаваемых компанией CIBA - GEIGY под соответственно торговыми названиями ESTRADERM TTS и ESTRAGEST TTS.

Кроме того, существуют так называемые матричные системы, в которых активные ингредиенты растворены или диспергированы в клейкой матрице, основанной на полимерах, например, на сополимерах EVA (этилена и винилацетата), акрил, поли(стирол-изопрен-стирола).

Для того, чтобы получить терапевтически эффективный конечный продукт, существенно, чтобы все эти системы сохраняли уровень введения активных ингредиентов в течение продолжительного периода времени при скорости, достаточной для получения уровней плазмы, которые применимы для потребностей терапии. Для хорошего восприятия пациентом они должны быть относительно небольшого размера с оптимальными адгезионными и когезионными свойствами, с тем, чтобы они были практичными при использовании и не причиняли ущерб одежде вследствие деформации массы матрицы во время использования.

Однако специалистам в данной области известно, что эстрогеновые компоненты и прогестогеновые компоненты являются продуктами (i), которые малорастворимы в полимерах, используемых для чрескожных систем и (ii) что они с трудностями переходят через кожный барьер.

Следовательно, выделенные количества этих активных ингредиентов для получения желательного терапевтического эффекта являются обычно низкими по сравнению с исходными количествами, присутствующими в чрескожных приспособлениях, вследствие этого выход является низким. Это приводит к неизбежному использованию гораздо большего количества гормона(ов), чем то количество, которое фактически потребляется.

В этом случае трудно достигнуть компромисса между эффективной скоростью чрескожного введения одного или нескольких гормонов и соответствующими физическими или эргономичными свойствами систем.

Хотя многочисленные составы, основанные на трехблочном сополимере SIS, известны из EP-A-0439180, EP-A-0285181 или EP-A-0483370, ни в одной их этих публикаций не обнаружены и не предложены конкретные составы изобретения.

В области введения эстрогенового компонента и(или) прогестогенового компонента чрескожным путем, желательно иметь новый технический раствор, который использует матричную систему, в которой матрица содержит трехблочный сополимер SIS, с которым может быть достигнут желательный компромисс без вышеупомянутых недостатков и, кроме того, превосходный выход.

В соответствии с первым аспектом изобретения предлагается обеспечение чрескожной матричной системы, в которой матрица содержит SIS материал для введения эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента.

В соответствии с вторым аспектом изобретения предлагается обеспечение способа получения такой системы.

Вышеупомянутые цели достигаются при использовании нового технического раствора, согласно которому матрица в матричной системе, которая содержит эстрогеновый компонент и/или прогестогеновый компонент, по существу выполнена из SIS материала и пары пластификатор/промотор.

В соответствии с изобретением, во-первых, обеспечивается в качестве нового промышленного продукта чрескожная матричная система для чрескожного введения гормона, при этом упомянутая матричная система, которая содержит подложку и самоприлипающую матрицу, отличается тем, что упомянутая матрица содержит: (a) 20 - 42 мас.ч. трехблочного сополимера поли(стирол-изопрен-стирола), (b) 35 - 55 мас.ч. смолы, повышающей клейкость, (c) 5 - 25 мас.ч. пластификатора, выбранного из группы, состоящей из олеинового спирта, пегликоль-5-олеата, пропиленгликольлаурата или полипропоксилового эфира цетилового спирта, (d) 5 - 15 мас.ч. по крайней мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из: кротамитона и N-замещенных 2-пирролидонов формулы (I) в которой: R представляет (C₁ - C₁₅)-алкильную, циклогексильную или 2-гидроксиэтильную группу, (e) 0,01 - 1 мас.ч. стабилизатора, и (f) 0,1 - 5 мас.ч. гормона, выбранного из группы, состоящей из эстрогеновых компонентов, прогестогеновых компонентов и их смесей.

Во-вторых, предлагается способ получения упомянутой чрескожной матричной системы, который отличается тем, что он включает следующие стадии, которые состоят из: () смешивание SIS полимера, стабилизатора и смолы, повышающей клейкость, при температуре выше 110^oC и затем гомогенизации полученной смеси; () включения в гомогенную смесь, полученную таким образом, промотора или промоторов и пластификатора при 80 - 110^oC, и затем гомогенизации полученной смеси; () включения в гомогенную смесь, полученную таким образом, гормона, выбранного из группы, состоящей из эстрагеновых компонентов, прогестогеновых компонентов и их смесей, и затем гомогенизации полученной смеси; () нанесения гомогенной смеси, полученной таким образом, при 80 - 130^oC на временную неклейкую подложку таким образом, чтобы получить покрытие на упомянутой подложке 50 - 300 г/м², и () переноса упомянутого покрытия на конечную подложку; или из: () смешивание SIS полимера, стабилизатора, затем смолы, повышающей клейкость, в растворителе упомянутого SIS полимера при температуре ниже температуры кипения упомянутого растворителя, затем гомогенизации полученной смеси; () включения в смесь, полученную таким образом, промотора или промоторов и пластификатора, затем гомогенизацию полученной смеси; () включения в гомогенную смесь, полученную таким образом, гормона, выбранного из группы, состоящей из эстрогеновых компонентов, прогестогеновых компонентов и их смесей, затем гомогенизации полученной смеси; () нанесения гомогенной смеси, полученной таким образом, при комнатной температуре на временную неклейкую подложку таким образом, чтобы получить покрытие на упомянутой подложке 50 - 300 г/м²; (e) выпаривания растворителя путем нагрева упомянутого покрытия до температуры выше температуры выкипания упомянутого растворителя, затем переноса упомянутого покрытия на конечную подложку.

На приложенных фиг. 1 и 5 представляют количество (Q), выраженное в г/см², выделенного 17- -эстрадиола, в виде функции времени (t), выраженного в часах; фиг. 2 - 4 и 6 представляют выход (R), выраженный в %, 17- - эстрадиола или NETA (норэтистеронацетата) в виде функции времени (t), выраженного в часах.

Фиг. 1 дает сравнение (в системе Q/t) между кривыми 4 и A, относящимися к выделению 17- -эстрадиола, полученного с продуктом примера 4 в соответствии с изобретением и со сравнительным продуктом CP4; Фиг. 2 дает сравнение (в системе R/t) между кривыми 10, 11, 12, и E2, относящимися к выходу выделенного 17- -эстрадиола, соответственно полученного с продуктами примеров 10, 11 и 12 в соответствии с изобретением и известным чрескожным продуктом, известным под торговым названием ESTRAGEST , продаваемым компанией CIBA - GEIGY.

Фиг. 3 дает сравнение (в системе R/t) между кривыми 10, 11, 12 и E₃, относящимися к выходу выделенного NETA, соответственно полученного с продуктами примеров 10, 11 и 12 в соответствии с изобретением и упомянутым ESTRAGESTом. Фиг. 4 дает сравнение (в системе R/t) между кривыми 5 и E₄, относящимися к выходу выделенного 17- -эстрадиола, полученного соответственно с продуктом примера 5 в соответствии с изобретением и упомянутым ESTRAGESTом .

Фиг. 5 дает сравнение (в системе Q/t) между кривыми 8 и 9 и E₅, относящимися к выделению 17- -эстрадиола, полученного соответственно с продуктами примеров 8 и 9 в соответствии с изобретением и упомянутым ESTRAGESTом .

Фиг. 6 дает сравнение (в системе R/t) между кривыми 8, 9 и E₆, относящимися к выходу выделенного NETA, полученного соответственно с продуктами примеров 8 и 9 в соответствии с изобретением и упомянутым ESTRAGESTом .

Трехблочный сополимер поли(A-B-A) типа поли(стиролизопренстирол) означает здесь SIS материал с содержанием стирола от 14 до 50 мас.% относительно веса упомянутого SIS. Предпочтение отдается SIS, содержащему от 17 до 47 мас.% стирола. Можно также использовать смеси этих SIS.

Среди смол, повышающих клейкость, которые являются подходящими в соответствии с изобретением, можно упомянуть такие смолы, которые обычно используются специалистами в области клеев, например, политерпеновые смолы или модифицированные терпеновые смолы, гидрированные или полимеризованные канифольные смолы, смолы этерифицированной канифоли.

Особое предпочтение отдается углеводородным смолам, например, таким, которые продаются компанией EXXON CHEMICAL под торговым названием ESCORES -385. С этими смолами, используемыми вместе с предпочтительным SIS изобретения, можно получить оптимальные адгезионные свойства.

"Активный" ингредиент или "гормон" означает здесь любой эстрогеновый компонент, любой прогестогеновый компонент или любую смесь эстрогенового компонента/прогестогенового компонента, которая может быть применена чрескожным путем.

Среди эстрогеновых компонентов, которые являются подходящими в соответствии с изобретением, следует в особенности упомянуть 17- -эстрадиол и производные эстрадиола, особенно моно- и диэфиры эстрадиола, например эстрадиол-17-ацетат, эстрадиол-3,17-диацетат, эстрадиол-3-бензоат, эстрадиол-17-ундеканоат, алкилпроизводные эстрадиола в 17-положении, например, этинилэстрадиол, этинилэстрадиол-3-изопропилсульфонат, метилэстрадиол, хинестрол, местранол и, если являются подходящими, их смеси.

Среди прогестогеновых компонентов, которые являются подходящими в соответствии с изобретением, следует в особенности упомянуть прогестерон, медрогестерон и их производные (главным образом 17-гидроксипрогестеронацетат, медроксипрогестеронацетат), норэтистерон и его производные, в особенности 17-норэтистеронацетат.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является использование 17- -эстрадиола для эстрогенового компонента и норэтистерона (NETA) для прогестогенового компонента. В соответствии с вариантом осуществления изобретения чрескожная матричная система в соответствии с изобретением может одновременно содержать эстрогеновый компонент и прогестогеновый компонент.

Среди стабилизаторов, используемых в соответствии с изобретением, можно упомянуть антиоксиданты, широко используемые специалистами в данной области, например, продукты, продаваемые компанией CIBA-GEIGY под торговым названием IRGANOX 565 или IRGANOX B215.

Промотор, продукт (d), можно выбрать из группы, состоящей из кротамитона, N-алкил-2-пирролидоновых соединений, в которых алкильной группой является C₁-C₁₅, N-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидона, N-циклогексил-2-пирролидона и их смесей.

Среди N-(C₁-C₁₅)-алкил-2-пирролидонов, используемых в настоящем изобретении, предпочтение отдается N-метил-2-пирролидону, N-этил-2-пирролидону, N-октил-2-пирролидону, N-додецил-2-пирролидону, продаваемым компанией GAF CORPORATION под соответствующими торговыми названиями NMP, NEP, SURFADONE LP 100 и SURFADONE LP 300 и их смесями.

Когда пластификатором является полипропоксиловый эфир цетилового спирта, предпочтение отдается соединению, содержащему в частности 10 моль пропиленоксида на 1 моль цетилового спирта, например, такому продукту, который продается компанией CRODA FRANCE S.A. под торговым названием PROCETYL .

Подложкой, вмещающей матрицу, может быть любая подложка переменной толщины, которую обычно используют для чрескожных систем, которая является непроницаемой для составных частей матрицы. Предпочтение может быть отдано, например, подложке в полиэтиленовой полипропиленовой или полиэфирной пленке, комплексу (или композиту), состоящему из полиэтилена, и сополимеру винилацетата и этилена, или даже вспененным материалам.

Для практических целей поверхность матрицы, которая не прикреплена к подложке, можно покрыть защитным слоем или пленкой, которую можно отслоить перед использованием приспособления; упомянутое приспособление может быть само упаковано в герметичное средство, например, полиэтилен-алюминиевые комплексы.

Вследствие особенности композиции таких составов, которые могут образовывать матрицу, только матричная система в соответствии с изобретением предлагает многочисленные преимущества, которые описаны ниже.

Было найдено, что только состав, определенный выше, содержащий: (1) пару пластификатор/промотор, в которой (i) пластификатор представляет олеиновый спирт, пегликоль-5-олеат, пропиленгликольлаурат или полипропоксиловый эфир цетилового спирта и (ii) промотором является по крайней мере одно соединение, выбранное из N-замещенных 2-пирролидонов формулы I и кротамитона, и (2) SIS материал, позволяет достигнуть замечательного выхода и желательных адгезионных и когезионных свойств.

Идентичные результаты не могут быть получены с матрицей с другим типом сополимерной основы, например, сополимером этилена и винилацетата (EVA), используемым вместе с этой парой пластификатор/промотор.

Несомненно, что это может быть приписано (i) особенному синергетическому эффекту между природой трехблочных сополимеров поли(стирол-изопрен-стирола), которые имеют склонность "отталкивать" присутствующий гормон или гормоны, которые нерастворимы в последнем и (ii) роли, играемой конкретными пластификаторами, которые расширяют полимерные цепи SIS, представляя им более просторное движение, вследствие этого жесткость макромолекулярной полимерной сетки, что облегчает циркуляцию гормона или гормонов.

Эти пластификаторы, однако, которые получены из жирных веществ, если их используют в слишком большом количестве, могут ухудшить адгезионные и/или когезионные свойства матрицы. Поэтому существенно, чтобы их использовали вместе с одним или несколькими промоторами кожного проникновения различной природы, например, кротамитоном или N-замещенными 2-пирролидонами формулы I для получения желательных скоростей введения и достижения улучшенного выхода, при этом без потерь в адгезионных и когезионных свойствах.

Упомянутые кротамитон и N-замещенные 2-пирролидоны формулы I также обеспечивают улучшенную растворимость гормонов, используемых в матрице.

Эти конкретные составы приводят к самоприлипающим чрескожным системам с хорошими когезионными и адгезионными свойствами и обеспечивают выходы эстрогенового компонента за 24 или 48 ч в области 10 - 84 % и прогестогенового компонента в области 3,5 - 32 %. Возможность использования эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента в меньшем количестве при получении больших введенных количеств упрощает создание и производство составов, образующих матрицу приспособлений.

Таким образом, проблемы растворимости гормона в сополимерах SIS и также риск, связанный с физической несовместимостью с другими составляющими матрицы, могут быть уменьшены или устранены. Это также относится к проблемам, связанным с кристаллизацией гормона и неустойчивостью приспособлений со временем, при этом такое явление (неустойчивость) является нежелательным для одобрения и продажи продуктов, предназначенных для терапевтических целей, например чрескожных систем.

Последнее, но принимаемое в расчет преимущество, относится к себестоимости, которая в значительной степени уменьшена по сравнению с известными приспособлениями предшествующего уровня техники в данной области, благодаря использованию незначительного количества гормона, цена которого является высокой.

Чрезкожные матричные системы в соответствии с изобретением получают с применением методик, обычно используемых специалистами в данной области: либо покрытием (в фазе растворителя), либо при использовании так называемой методики "расплава" (т.е. без присутствия растворителя).

В любом случае для промышленных производственных целей большие площади поверхности покрывают и затем разрезают для получения приспособлений, размер которых в соответствии с количеством гормона(ов), присутствующего(их) на единице площади поверхности, приспособлен к выбранной дозе активного ингредиента, вводимого в течение данного времени.

Для так называемой методики в фазе растворителя обеспечен способ получения самоприлипающей чрескожной матричной системы в соответствии с изобретением, который включает следующие стадии: (1) в реактор, снабженный термостатом, содержащий растворитель полимера, нагретый до температуры, которая ниже температуры выкипания растворителя (например, 60^oC для этилацетата) добавляли при перемешивании SIS, стабилизатор и затем смолу, повышающую клейкость, до тех пор, пока смесь стала совершенного гомогенной; (2) при непрерывном перемешивании и нагреве до той же самой температуры ввели все жидкие компоненты, т.е. промотор или промоторы и пластификатор, при этом полученную смесь гомогенизировали; (3) активный ингредиент или ингредиенты или непосредственно в порошковой форме, или в растворе в растворителе эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента, например, такого как тетрагидрофуран, вводили в смесь, полученную на стадии (2), при продолжительном перемешивании и нагреве до той же самой температуры до полной гомогенизации; (4) гомогенную смесь, полученную на стадии (3), нанесли на временную неклейную подложку, например силиконовую полиэфирную пленку, для того, чтобы получить осадок от 50 до 300 г/м²; (5) осадок, полученный таким образом, нагрели для выпаривания растворителя при температуре, зависящей от точки кипения растворителя, между 40 и 110^oC, предпочтительно при 60 - 80^oC; и (6) полученную сухую матрицу перенесли на выбранную конечную подложку.

Для методики "расплава" обеспечен способ, который включает следующие стадии: (1а) в смеситель при температуре выше 110^oC, предпочтительно 130^oC, в SIS полимер/стабилизатор последовательными порциями, равными 10, 30 и 60 %, при перемешивании ввели смолу, повышающую клейкость, таким образом, что после каждой добавленной порции получали совершенно однородную смесь; (2а) в смесь, полученную на стадии (1а), постепенно ввели большую часть жидких продуктов состава, т.е. пластификатор и промотор или промоторы при непрерывном перемешивании и при температурах, которые обычно ниже, чем на стадии (1а), которая определяется термостойкостью продуктов; перемешивание продолжали до полной гомогенизации полученной смеси; (3а) в гомогенную смесь, полученную на стадии (2а), при температуре около 100^oC ввели активный ингредиент или ингредиенты и перемешивание продолжали до получения совершенно гомогенной смеси; (4а) гомогенную смесь, полученную таким образом, при 80 - 130^oC нанесли нам временную неклейкую подложку в частности, силиконовую полиэфирную пленку, для того, чтобы получить осадок 50 - 300 г/м²; и (5а) матрицу, полученную на стадии (4а), перенесли на выбранную конечную подложку, Чрезкожные системы в соответствии с изобретением в особенности пригодны для лечения симптомов менопаузы и возникающих сердечно сосудистых рисков, остеопороза и любой терапии, в которой используются чрезкожный способ применения лекарственного средства, требующий введения эстрогенов и/или прогестогенов.

Лучший вариант изобретения состоит в использовании чрезкожной матричной системы, матрица которой содержит на суммарные 100 мас.ч.: (a) 37,3 мас.ч. трехблочного сополимера (поли-(стирол-изопрен-стирола), (b) 38 мас.ч. смолы, повышающей клейкость, (c) 15 мас.ч. пропиленгликольлаурата, (d) 7 мас.ч. N-октил-2-пирролидона, (e) 0,2 мас.ч. стабилизатора, (f) 0,5 мас.ч. 17- -эстрадиола, и (g) 2 мас.ч. норэтистеронацетата.

Другие преимущества и особенности изобретения будут лучше поняты при прочтении следующего описания рабочих примеров и сравнительных анализов.

Эти примеры и анализы, очевидно, никоим образом не являются ограничительными и представлены с целью иллюстрации.

Ниже для практических целей используют следующие сокращения: NETA: норэтистеронацетат SIS: трехблочный сополимер поли(стирол-изопрен-стирола) EVA: сополимер этилена и винилацетата.

Пример 1. В 250 мл химический стакан добавили 13,9 VECTORa 4211 D (сополимера SIS, продаваемого компанией EXXON CHEMICAL), 23 г ECR 385 (смолы, повышающей клейкостью, продаваемой компанией EXXON CHEMICAL), 9 г PROCETYLa 10 (полипропоксилового эфира цетилового спирта, продаваемого CRODA FRANCE SA), 3 г SURFADONa LP 100 (N-октил-2-пирролидона, продаваемого компанией GAF CORPORATION), 0,1 г IRGANOXa 565 (антиксиданта) продаваемого компанией CIBA-GEICY) и 19,65 г этилацетата. Смесь перемешали при нагреве до 60^oC до полного растворения соединений. Затем добавили раствор 1 г NETA, предварительно растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Полученную таким образом смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин до полной гомогенизации. Ее оставили для охлаждения и дегазации до полного исчезновения пузырьков. Полученную массу нанесли на силиконовую полиэфирную пленку для получения осадка (110 10) г/м² при комнатной температуре (15 - 20^oC). Полученное таким образом покрытие нагрели до 50^oC в течение, по крайней мере, 30 мин и затем перенесли на несиликоновую полиэтиленовую подложку. Затем ее разрезали до соответствующего размера и упаковали в sachets.

Получили, систему в которой начальное количество NETA составило 231 г/см².

Пример 2. Методика была идентичной методике примера 1, но использовали 13,4 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 26,5 г ECR 385, 5 г олеинового спирта, 4,5 г кротамитона [N-этил-N-(2-метилфенил)-2-бутенамида, продаваемого компанией BOEHRINGER INGELHEIM], 20 г этилацетата и 0,5 г 17- -эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана.

Осуществили нанесение покрытия получения осадка (100 10) г/м².

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 94,5 г/см².

Пример 3. Методика была идентична методике примера 1, но использовали 13,9 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 27,5 г ECR 385,5 г олеинового спирта, 3 г SURFADONa LP 300, 20,8 г этилацетата и 0,5 г 17- -эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана. Осуществили нанесение покрытия для получения осадка (100 10) г/м².

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 91 г/см².

Пример 4. Методика была идентична методике примера 1, но использовали 7,25 г VECTORa 4211D, 0,07 г IRGANOXa 565, 11 г ECR 385, 3,75 г LABRAFILa 1944Cs (пегликоль-5-олеата, продаваемого компанией GATTEFOSSE), 2,5 г кротамитона, 10 г этилацетата и 0,5 г 17- -эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (90 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество эстрадиола составило 181,7 г/см².

Пример 5. Методика была подобна методике примера 4, но использовали 12,9 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 26 г ECR 385, 8 г LABRAFILa 1944Cs, 2,5 г SURFADONa LP 300, 19,4 г этилацетата и 0,5 г 17- -эстрадиола, растворенного в 2,5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество эстрадиола составило 87,1 г/см².

Пример 6. Методика была подобна методике примера 2, но использовали 13,16 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 26,5 г ECR 385, 5,08 г олеинового спирта, 4,53 г кротамитона, 19,8 г этилацетата и 0,75 г 17- -эстрадиола, растворенного в 3,75 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 159 г/см².

Пример 7. Методика была подобна методике примера 3, но использовали 0,75 г 17- -эстрадиола, растворенного 3,75 г тетрагидрофурана, 13,64 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 27,5 г ECR 385, 5 г олеинового спирта, 3 г SURFADONa LP 300 и 20,5 г этилацетата. Для получения осадка (100 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 162, 3 г/см².

Пример 8. Методика была подобна методике примера 1, но использовали 13,9 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 24 г ECR 385; 3,5 г SURFADONa LP300, 7,5 г LAUROGLYCOLa (смеси моно- и диэфира пропиленгликоля и лауриновой кислоты, продаваемой компанией GATTEFOSSE) вместо PROCETYLa 10, 19,9 г этилацетата, 0,25 г 17- -эстрадиола и 0,75 г NETA, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 48,6 г/см² и начальное количество NETA составило 145,3 г/см².

Пример 9. Методика была идентична методике примера 8, но использовали 15,9 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 21 г ECR 385, 7,5 г LAUROGLYCOLa , 4,5 г кротамитона (вместо SURFADONa LP 300), 21,15 г этилацетата, 0,25 г 17- -эстрадиола и 0,75 г NETA, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (70 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 33,1 г/см² и начальное количество NETA составило 99,4 г/см².

Пример 10. Методика была идентична методике примера 1, но использовали 14,9 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 23,25 г ECR 385, 7 г PROCETYLa 10, 3,56 г SURFADONa LP 100, 20,7г этилацетата, 0,25 г 17- -эстрадиола и 1 NETA, растворенного в 6,25 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (100 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 51 г/см² и начальное количество NETA составило 207,1 г/см².

Пример 11. Методика была идентична методике примера 10, но SURFADONa LP 100 заменили 3,5 г SURFADONa LP 300. Для получения осадка (120 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 60,5 г/см² и начальное количество NETA составило 242 г/см².

Пример 12. Методика была идентична методике примера 10, но использовали 14,65 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 21,75 г ECR 385, 7 г PROCETYLa 10,5 г кротамитона, 20,1 г этилацетата, 0,25 г 17- -эстрадиола и 1 г NETA, растворенного в 6,25 г тетрагидрофурана. Для получения осадка (120 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 60,5 г/см² и начальное количество NETA составило 235,4 г/см².

Пример 13. Методика была подобна методике примера 8, но использовали 18,65 г VECTORa 4211D, 0,1 г IRGANOXa 565, 19 г ECR 385, 3,5 гSURFADONa LP 100, 7,5 г LAUROGLYCOLa 23 г этилацетата, растворенного в 5 г тетрагидрофурана, 0,25 г 17- -эстрадиола и 0,75 г NETA. Для получения осадка (100 10) г/м² осуществили нанесение покрытия.

Получили систему, в которой начальное количество 17- -эстрадиола составило 47,3 г/см² и начальное количество NETA составило 190 г/см².

С целью сравнения получили следующие матрицы, основанные на EVA (сополимере этилена и винилацетата).

Сравнительный продукт CPI В 250 мл химический стакан добавили 29 г LEVAPRENa 450 P (сополимера этилена и винилацетата, продаваемого компанией BAYER), 15,5 г PROCETYLa 10, 3,5 г SURFADONa LP 100 и 67,7 г этилацетата. Их нагрели до 60^oC при перемешивании в течение 5 ч до полного растворения EVA.

Затем добавили 2 г NETA, предварительно растворенного в 10 г тетрагидрофурана. Полученную таким образом смесь перемешивали при нагревании в течение приблизительно 30 мин до полной гомогенизации.

Смесь, полученную таким образом, оставили для охлаждения и дегазации до полного устранения пузырьков. Полученную массу нанесли при комнатной температуре на силиконовую бумагу до толщины (120 10) г/м². Полученное таким образом покрытие нагрели до 70^oC в течение по крайней мере 30 мин, затем перенесли на конечную подложку в несиликоновом полиэтилене. Затем ее разрезали до соответствующих размеров и упаковали в Sachets.

Получили систему, в которой начальное количество NETA составило 488 г