Производные бензолалкановой кислоты и фармацевтическая композиция

Производные бензолалкановой кислоты и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Сущность изобретения: предлагаются соединения формулы (I) в которой R¹ представляет собой фенил, не обязательно замещенный атомом галогена, CF³ или нафтил; R² - H, C₁ - C₄-алкоксигруппу, галоген или S(O)_n(C₁ - C₄ - алкил); Х представляет собой -CH₂-, -CHCH₃-, -CH(OH)-, -CO- или -O-; n равно 2, и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединения формулы (I). 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к некоторым дизамещенным бензолалкановым кислотам.

Такие соединения способны селективно противодействовать действию тромбоксана A₂(TXA)₂ и его предшественника простагландина H₂(PGH₂) у рецептора тромбоксана. Эти соединения, таким образом, пригодны в качестве терапевтических средств, их можно применять или отдельно, или (что предпочтительно) в комбинации с ингибитором тромбоксан-синтетазы, например, для лечения атеросклероза и нестабильной стенокардии и для предотвращения реокклюзии (как острой, так и хронической) после чрескожной пластической операции на коронарных и бедренных сосудах.

Комбинация может найти также клиническое применение в других видах патологических состояний, в которых участвует тромбоксан A₂, например при лечении инфаркта миокарда, удара, сердечной аритмии, переходящего нарушения мозгового кровообращения, опухолевых метастаз, периферического сосудистого заболевания, бронхиальной астмы, заболевания почек, индуцированной циклоспорином непротоксичности, отторжения почечного трансплантата, сосудистых осложнений диабета и эндотоксинового шока, травмы преэклампсии и в обходном шунтировании коронарных артерий и гемодиализе.

В EP-A-0031954 описаны некоторые сульфамидозамещенные бензолалкановые кислоты, применяемые в качестве ингредиентов агрегирования тромбоцитов.

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям и боилабильным эфирам, где R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный атомам галогена, CF₃ или нафтил; R² - H, C₁-C₄-алкоксигруппу, галоген, CN или S(O)_n (C₁-C₄-алкил); X - CH₂-, -CHCH₃-, CH(OH)-, -CO- или -O-; n = 2.

В указанном выше определении галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Соединения, содержащие асимметрические центры, могут существовать как энантиомеры и диастереомеры, и настоящее изобретение включает выделенные индивидуальные изомеры, а также смеси изомеров.

В изобретении включены также меченные радиоактивными изотопами производные соединений формулы (I), которые пригодны для биологических исследований.

Термин биолабильный эфир в указанном выше определении обозначает фармацевтически пригодный, биологически разрушаемый эфир соединения формулы (I), являющейся пролекарством, которое при введении животному или человеку превращается в организме в соединение формулы (I). В случае соединений формулы (I) такие биолабильные эфирные пролекарственные производные, в частности, удобные для образования соединений формулы (I), пригодны для перорального введения. Пригодность любой конкретной эфирообразующей группы можно оценить путем изучения in vivo (животные) или in vitro ферментативного гидролиза Таким образом, для получения оптимального эффекта желательно, чтобы эфир гидролизовался только после завершения поглощения. В соответствии с этим эфир должен быть устойчив к преждевременному гидролизу пищеварительными ферментами до поглощения, но должен продуктивно гидролизоваться, например, ферментами стенок кишечника, плазмы или печени. Таким путем активная кислота высвобождается в ток крови после пероральной абсорбции пролекарственного производного.

Пригодные биолабильные эфиры могут включать алкиловые, алканоилоксиалкиловые, циклоалканоилоксиалкиловые, ароилоксиалкиловые и алкоксикарбонилоксиалкиловые эфиры, включая их циклоалкил- и арилзамещенные производные, ариловые эфиры и циклоалкиловые эфиры, у которых алкилы, алканоилы и алкоксигруппы могут содержать 1 - 8 атомов углерода и имеют нормальное или разветвленное строение, причем циклоалкилы могут содержать 3 - 7 атомов углерода и циклоалканоилы содержат 4 - 8 атомов углерода, и те и другие могут быть бензоконденсированы. Арилы и ароилы включают замещенные фениловые, нафтиловые или инданиловые циклические системы. Предпочтительно биолабильные эфиры изобретения являются C₁-C₄-алкиловыми эфирами. Более предпочтительно они являются метиловыми, этиловыми и трет-бутиловыми эфирами.

Фармацевтически пригодные соли соединений формулы (I) образованы основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры их включают соли щелочных и щелочноземельных металлов, например натрия, калия или кальция, и соли с аминами, например диэтиламином.

Предпочтительна группа соединений формулы (I), у которых каждый X представляет собой CH₂, CH(CH₃), CO или O. R¹ предпочтительно является фенилом, замещенным галогеном или CF₃, наиболее предпочтительно 4-хлорфенилом. R² предпочтительно является H, F, OCH₃, SO₂CH₃ или CN.

В частности, предпочтительные соединения включают 3-[4-фторфенил)метил] -5-[2-[(4-трифторметилфенил)- сульфониламино]этил] бензолпропановую кислоту; 3-[2-[(4-хлорфенил)сульфониламино]этил]-5-[1-(4- фторфенил)этил]бензолпропановую кислоту; 3-[2-[(4-хлорфенил)сульфониламино] этил]-5-[(4-фторфенил)метил] бензолпропановую кислоту; 3-[2-[(4-хлорфенил)сульфониламино] этил] -5-(4-фторфенокси) бензолпропановую кислоту; 3-[2-[(4-хлорфенил)сульфониламино] этил]-5-(4-метоксибензоил) бензолпропановую кислоту и 3-[2-[(4-хлорфенил)сульфониламино] этил]-5-(4-цианобензоил) бензолпропановую кислоту.

Соединение формулы (I) изобретения получают гидролизом являющихся их предшественниками низших алкиловых эфиров формулы (II) в которой R¹, R² и X имеют значения, указанные выше для формулы (I) и R³ представляет собой C₁-C₄-алкил, предпочтительно метил, этил или трет-бутил.

Реакцию можно проводить в основных или кислотных условиях, например, с применением избытка водной щелочи, предпочтительно раствора едкого натра, или избытка соляной кислоты соответственно, возможно с подходящим сорастворителем, например C₁-C₄-алканалом, предпочтительно метанолом, при температуре от около 20^o до температуры кипения реакционной среды.

Некоторые соединения формулы (I) можно также превратить в другие соединения формулы (I) стандартными взаимными превращениями функциональных групп. Например, соединения формулы (I), у которых R³ является 2F, 2-Cl, 4-F или 4-Cl и X является CO, можно превратить в соответствующие соединения, у которых R² является 2-(C₁-C₄)алкокси- или 4-(C₁-C₄)алкоксигруппой, обработкой алкоксидом щелочного металла в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде или избытке (C₁-C₄)алканола, при температурах, вплоть до точки кипения растворителя. Такие же взаимопревращения можно также проводить нагреванием фтор- или хлорсоединения с избытком C₁-C₄-алканола в присутствии основания, например карбоната натрия или калия.

Соединения формулы (I), у которых X представляет собой CO и R² представляет собой 2- или 4-(C₁-C₄)алкилтиогруппу, можно также получить из соответствующих соединений, у которых R² представляет собой 2-F, 2-Cl, 4-F или 4-Cl, обработкой (C₁-C₄)алкилтиолатом (солью) щелочного металла в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при 50 - 150^oC. Аналогично, с примерами (C₁-C₄)алкилсульфината щелочного металла в растворителе, например N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при 50 - 150^oC получают соответствующее соединение формулы (I), у которого R² является (C₁-C₄)алкилсульфонилом.

Соединения формулы (I), у которых R² является группой SO₂ (C₁-C₄)алкил, можно также получить окислением соответствующего соединения, у которого R² является S(C₁-C₄)алкилом, при помощи, например, пероксида водорода в подходящем растворителе, например уксусной кислоте. Регулируемое окисление при помощи, например, стехиометрического количества пероксида водорода в уксусной кислоте или метаиодата натрия в водном метаноле позволяет получить соответствующие соединения формулы (I), у которых R² является группой SO₂ (C₁-C₄)алкил.

Соединения формулы (I), у которых R² является CONH₂, предпочтительно получают из соответствующего соединения, у которого R² является CN, обработкой пероксидом водорода и водным основанием (например, едким натром), обычно при температуре около 50^oC. В качестве сорастворителя можно добавить этанол. Амидный продукт можно превратить в соответствующее соединение, у которого R² является NH₂, при помощи реакции Гофмана, т.е. обработкой гипохлоритом натрия в водных щелочных условиях. Аминосоединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для некоторых других соединений формулы (I). Например, диазотированием с последующей обработкой хлористой медью (1) или бромистой медью (1) получают соответствующие продукты, у которых R² представляет собой Cl или Br соответственно. Альтернативно, обработкой диазониевого соединения иодидом (солью), например, иодидом калия, получают соответствующий продукт формулы (I), у которого R² является I. Предпочтительны соединения формулы (I), у которых R² является Br или I, поскольку последние заместители будут реагировать в нескольких промежуточных стадиях, описанных ниже, образуя другие соединения формулы (I).

Соединения формулы (I), в которых X является CO и R² является 2-CN или 4-CN, можно получить обработкой соответствующего соединения, у которого R² является 2F, 2-Cl, 4-F или 4-Cl, цианидом щелочного металла в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при 50 - 150^o.

Соединения формулы (I), у которых X является CH₂ и R⁷ имеет указанные выше значения, можно также получить восстановлением соответствующего соединения, у которого X представляет собой CO или CH(OH), с применением триэтилсилана в трифторуксусной кислоте. Кроме того, соединения формулы (I), у которых X является CHOH и R⁷ имеет указанные выше значения, можно также получить восстановлением соответствующего соединения, у которого X является CO, при помощи боргидрида натрия в подходящем растворителе, например метаноле или этаноле.

Соединения формулы (I), у которых X является CO, можно также получить окислением соответствующего соединения, у которого X является CHOH. Окисление можно проводить при помощи, например, хлористого оксалила и диметилсульфоксида в дихлорметане (окисление Сверна).

Соединения формулы (II) также можно получить сульфонилированием или ацилированием соответствующего амина формулы (III) в которой R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (II). Сульфонилирование можно проводить реакцией амина формулы (III) с ангидридом сульфокислоты формулы (R¹SO₂)₂O или сульфонилгалогенидом (предпочтительно хлоридом) формулы R¹SO₂ галоген, где галоген и R¹ имеют указанные выше значения. Для ацилирования применяют соответствующий ангидрид кислоты формулы (R¹CO)₂ или ацилгалогенид (предпочтительно хлорид) формулы R¹CO галоген, где галоген и R¹ имеют указанные выше значения. Эти реакции обычно проводят в присутствии избытка третичного амина, например триэтиламина, 4-диметиламинопиридина (DMAP) или пиридина, который действует в качестве акцептора кислоты, возможно в присутствии DMAP в качестве катализатора, если его не применяют в качестве акцептора кислоты, в подходящем растворителе, например дихлорметане, при температуре от около -75 до около 40^oC. Альтернативно пиридин можно применять как в качестве акцептора кислоты, так и в качестве растворителя.

Ацилирование можно также проводить с применением ацилимидазолида в растворителе, например тетрагидрофуране или диоксане. Альтернативно можно применять стандартную методику пептидного взаимодействия. В типичной методике смесь амина формулы (III) и карбоновой кислоты формулы R¹CO₂H обрабатывают гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 1-гидроксибензотриазолом и основанием, например N,N-диэтилизопропиламином, в подходящем растворителе, например дихлорметане.

Соединения общей формулы (II), у которых R¹, R², R³ и X имеют указанные выше значения, можно также получить этерификацией соединения общей формулы (I) спиртом формулы R³OH в присутствии кислотного катализатора, например хлористого водорода или серной кислоты.

Соединения общей формулы (II) можно также получить с применением реакций взаимопревращения функциональных групп, как описано выше для получения соединений формулы (I). Например соединения, у которых X является CO, можно восстановить в соединения, у которых X является CHOH или CH₂, и соединения, у которых X является CHOH, можно окислить в соединения, у которых X является CO. В случае, когда X является CO, можно также проводить нуклеофильное замещение группы 2-F, 2-Cl, 4-F или 4-Cl для получения, например, соответствующего соединения, у которого R² является 2-CN или 4-CN, как описано ранее.

Соединения формулы (II), у которых X является CHCH₃, можно получить восстановлением соответствующего соединения формулы (II), у которого X является C = CH₂. Такое восстановление может быть осуществлено каталитическим гидрированием с применением в качестве катализатора палладия на угле в подходящем растворителе, например этаноле. Соединения формулы (II), у которых X представляет собой группу C = CH₂, можно, в свою очередь, синтезировать дегидратацией соответствующего соединения формулы (II), у которого X представляет собой C(OH)CH₃, обработкой этого третичного спирта кислотой, например трифторуксусной кислотой, при температуре около 50^oC.

Указанные выше соединения формул (II) и (III) также являются частью настоящего изобретения. Первые могут быть активными in vivo благодаря медиированному эстеразой гидролизу с выделением соответствующей кислоты формулы (I), тогда как последние являются ключевыми промежуточными продуктами.

В альтернативном способе получения соединения формулы (I), у которых R¹, R² и X имеют указанные выше значения и можно также получить из соединений формулы (IV) способом "в единой реакционной смеси", в которой амид расщепляют по Гофману в присутствии гипохлорита натрия и водного основания (например, едкого натра) в растворителе, например диоксане или тетрагидрофуране. Полученный амин затем обрабатывают (без выделения) подходящим сульфонирующим или ацилирующим агентом, как указано выше. Избыток основания обеспечивает как акцептирование кислоты в процессе сульфонилирования или ацилирования, так и вызывает in situ гидролиз эфира в соответствующую кислоту формулы (I) Соединения формулы (III), у которых R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (III), можно получить из соответствующих карбаматов формулы (V) в которой R⁴ является группой, которую можно селективно удалить в присутствии R³, например бензилом или трет-бутилом, R¹, R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (III). Когда R⁴ является бензилом, удаление защитного радикала амина предпочтительно проводят каталитическим переносным гидрированием субстрата при помощи формиата аммония и палладия на угле в качестве катализатора в подходящем растворителе, например смеси метанолтетрагидрофуране, при температуре кипения реакционной среды. Альтернативно, когда R⁴ является трет-бутилом, можно применять хлористый водород или трифторуксусную кислоту в подходящем растворителе, например дихлорметане, при температуре от около 0 до около 20^oC для требуемого удаления защитной группы.

Соединения формулы (V), у которых R², R³, R⁴ и X имеют значения, указанные выше для формулы (V), можно также синтезировать непосредственно способом "в одной реакционной смеси" из карбоновых кислот формулы (VIa) в которой R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (V). Реакцию проводят нагреванием при кипячении раствора соединения формулы (VIa), "реагента-переносчика азида", например дифенилфосфорилазида, третичного амина, например триэтиламина, и избытка требуемого спирта формулы R⁴OH, например бензилового спирта или трет-бутанола, в инертном растворителе, например 1,4-диоксане; альтернативно, в качестве подходящего растворителя можно применять избыток спирта. В первой фазе реакции образуется производное ацилазида (VIa), которое в условиях реакции подвергается перегруппировке Курциуса, генерируя промежуточный вариант. Последний затем улавливается in situ присутствующим бензиловым спиртом или трет-бутанолом, в результате чего образуется бензил- или трет-бутилкарбамат соответственно формулы (V).

Соединения формулы (IV), у которых R², R³ имеют значения, указанные выше для формулы (II), можно синтезировать из карбоновых кислот формулы (IVa) превращением их в активированную форму, например хлорангидрид, обработкой, например, хлористым оксалилом, хлористым тионилом или пятихлористым фосфором, с последующей реакцией с аммиаком в подходящем растворителе, например диэтиловом эфире или ацетоне.

Альтернативно соединения формулы (IV) можно синтезировать гидрированием соединения формулы (VII) Гидрирование проводят в присутствии катализатора, например палладия на угле, в подходящем растворителе, например этаноле, этилацетате или уксусной кислоте, при давлении 1 - 10 атмосфер и температуре 20 - 100^oC. Альтернативно можно применять каталитическое переносное гидрирование и проводить его в условиях, описанных для превращения (V) в (III).

В варианте указанного выше способа гидрирование амида формулы (VII), у которого R² и R³ имеют указанные выше значения и X является группой CH(OCOR⁵), где R⁵ представляет собой C₁-C₄-алкил или фенил, приводит к одновременному гидрированию двойных связей и гидрогенолизу ацилокси-заместителя и образованию, следовательно, соответствующего соединения формулы (VI), у которого X является CH₂. Аналогично, гидрирование амида формулы (VII), у которого X является группой C = CH₂, приводит к одновременному восстановлению всех связей и образованию продукта формулы (IV), у которого X представляет собой CH(CH₃).

В случаях, когда, например, R³ является метилом или этилом, многокислотные промежуточные продукты формулы (VIa) можно получить из диэфиров формулы (VIIIa) в которой R⁶ является группой, например трет-бутилом, которую можно селективно удалить в присутствии R³ (R³ является метилом или этилом) и R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (VIa).

До такого селективного удаления защитной эфирной группы одновременно восстанавливают две алкенильные группы, предпочтительно каталитическим переносным гидрированием, которое можно проводить в условиях, описанных выше для превращения (V) в (III), когда R⁴ является бензилом, но предпочтительно при температуре около 60^oC. Альтернативно можно применять обычное гидрирование в подходящем растворителе, например этаноле, этилацетате или уксусной кислоте, в присутствии катализатора, например палладия на угле. После этой стадии проводят удаление трет-бутила (R⁶) при помощи, например, хлористого водорода или трифторуксусной кислоты при температуре от около 0 до около 20^oC в растворителе, например дихлорметане. Очевидно, что в случаях, когда R⁶ является бензилом, восстановление двух алкенильных групп и удаление R⁶ можно проводить в одну стадию, например в условиях каталитического переносного гидрирования.

В случаях, когда, например, R⁶ является трет-бутилом, (VIa) можно получить из (VIIIa) при гарантии, что R⁶ можно селективно удалить в присутствии R³, например, если R⁶ является метилом или этилом. Таким образом, после восстановления двух алкенильных групп проводят основной гидролиз в мягких условиях с применением, например, около одного эквивалента неорганического основания, например, едкого натра или едкого кали в водном 1,4-диоксане, применяемом в качестве растворителя при температуре от около 20 до около 100^oC.

В альтернативном способе соединения формулы (IV), у которых R², R³ и X имеют указанные выше значения, можно синтезировать также из монокислот формулы (VIb) в которой, R², R³ и X имеют значения выше значения, способами, аналогичными способам, описанным выше для превращения (VIa) в (IV).

Соединения формулы (V), у которых R², R³, R⁴ и X имеют значения, указанные выше для формулы (V), можно синтезировать из монокислот формулы ( VIb). Монокислоты формулы (VIb) получают также двухстадийным способом из симметричных ненасыщенных диэфиров формулы (VIIIb).

в которой R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (VIb), каталитическим переносным гидрированием или обычным гидрированием, как ранее описано, для образования соответствующего диэфира (IX) с последующим селективным удалением эфирной защитной группы, предпочтительно основным гидролизом с применением, например, около одного эквивалентного неорганического основания, например едкого натра или едкого кали, в водном растворе вместе с соответствующим сорастворителем при температуре от около 20^oC до температуры кипения реакционной среды.

В варианте указанного выше способа в результате гидрирования диэфира формулы VIIIb, у которого R² и R³ имеют значения, указанные выше, и X является группой CH(OCOR⁵), в которой R⁵ является C₁-C₄-алкилом или фенилом, происходит одновременно восстановление двойных связей и гидрогенолиз ацилоксизаместителя.

Соединения формулы (III), у которых R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (III), можно получить непосредственно восстановлением соединений формулы (VIIIc) в которой R², R³ и X имеют значения, указанные выше для формулы (III). Одностадийное восстановление нитрильной группы и обеих алкенильных групп соединений формулы (VIIIc) можно достичь медиированным кобальтом (II) (Cobalt (II)-mediated) способом, в котором смесь хлорида кобальта (II), борогидрида натрия и соединения формулы (VIIIc) в подходящем растворителе, например этаноле, выдерживают для реакции при температуре около 0^oC.

Соединения формулы (VIIIa) можно получить различными синтетическими способами, зависящими от природы X. Например, если X представляет собой CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃, CO или O и R², R³ и R⁶ имеют значения, указанные выше для формулы (VIIIa), их можно получить из алкеновых эфиров формулы (X) в которой X является CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃, CO или C и R² и R³ имеют значения, указанные выше для формулы (VIIIa), с использованием стандартной методики реакции Хека. Эта методика включает обработку соединения (X) избытком алкенового эфира формулы (XI) в которой R⁶ имеет значения, указанные выше для формулы (VIIIa), в присутствии ацетата палладия (II), три-о-толилфосфина и триэтиламина в подходящем растворителе, например ацетонитриле или диметилформамиде при температуре от около 80 до около 160^oC.

Соединения формулы (VII) можно получить из соединения формулы (X), у которого X представляет собой CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃, CO или O и R² и R³ имеют значения, указанные выше для формулы (VII), обработкой ненасыщенным амидом формулы (XII) в присутствии ацетата палладия (II), три-о-толилфосфина и триэтиламина в подходящем растворителе, например аценонитриле или диметилформамиде, при температуре от около 80 до около 160^oC. В условиях продолжительного нагревания (до 18 ч) продукт формулы (VII), у которого X представляет собой C(OH)CH₃, может дегидратироваться с образованием соответствующего продукта, у которого X является C = CH₂.

Алкеновый эфир формулы (X) можно синтезировать реакцией при температуре от около 20 до около 100^oC соответствующего альдегида или кетона формулы (XIII) в которой R² имеет значения, указанные выше для формулы (X), с фосфонатом формулы (XIV) в которой R⁷ является C₁-C₄-алкилом, предпочтительно метилом или этилом, R³ имеет значения, указанные выше для формулы (X). Промежуточный фосфористый илид образует in situ из (XIV), применяя основание, например гидрид натрия, в подходящем сухом растворителе, например тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане или диметилформамиде.

Соединения формулы (XIII), у которых X представляет собой CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃ или O, можно получить из соответствующих дибромареновых предшественников формулы (XV) в которой R² имеет значения, указанные выше для формулы (XIII), следующим образом: (i) обменом одного атома брома на литий при помощи н-бутиллития в сухой смеси простой эфир-гексан, применяемый в качестве растворителя, при температуре около -70^oC; (ii) реакцией полученного ариллития с соответствующим третичным амидом, например N,N-диметиламидом формулы RCON(CH₃)₂, при температуре от около -70 до около 0^oC.

Соединения формулы (XV) можно получить из 1,3,5-трибромбензола одной из нескольких различных методик. Например, если X является CH₂, их получают следующим образом: (i) обменом одного атома брома на литий при помощи н-бутиллития в сухой смеси простой эфир-гексан при температуре около -70^oC; (ii) реакцией образованного 3,5-дибромфениллития с подходящим ароматическим нитрилом при температуре от -78 до 0^oC; и (iii) быстрым прекращением реакции и гидролизом промежуточной соли литий-имин соляной кислотой при температуре от около 0 до около 100^oC. Эти три стадии дают возможность получить кетопредшественники соединений (XV), т.е. соединения формулы (XV), у которых X является CO и которые восстанавливают в обычных условиях реакции Вольфа-Кижнера (модификация Ханга-Минлона) обработкой гидразингидратом и затем едким кали при кипячении в этиленгликоле.

Альтернативно кетопредшественник можно получить обработкой 3,5-дибромбензонитрила ариллитием в тех же условиях с последующим гидролизом соли литий-имин.

Когда X представляет собой CH(OH) или C(OH)CH₃, соединения формулы (XV) можно синтезировать реакцией 3,5-дибромфениллития (получен как указано выше) с альдегидом или кетоном при температуре от около -78 до около 0^oC.

Альтернативно промежуточные продукты формулы (XV), у которых X представляет собой CH(OH) или C(OH)CH₃, можно синтезировать обработкой 3,5-дибромбензальдегида или 3,5-дибромацетофенона ариллитием в тех же условиях. Вместо ариллития можно применять арилмагнийгалогенид, в этом случае реакцию можно проводить в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или их смеси при температуре от 25^oC до температуры кипения растворителя.

Альтернативно соединения формулы (XIII), у которых X является CH(OH) или C(OH)CH₃, можно получить способом "в одной реакционной массе" из 3,5-дибромфениллития (получен как указано выше) реакцией с альдегидом или кетоном при температуре около -70^oC. Через соответствующий отрезок времени (от 15 мин до 2 ч) добавляют другой эквивалент н-бутиллития и затем N,N-диметиламид, получая целевой альдегидный или кетонный промежуточный продукт. В варианте этого способа порядок добавления изменяют таким образом, что N,N-диметиламид добавляют после первой стадии введения лития и альдегид и кетон добавляют после второй стадии введения лития. Соединения формулы (XIII), у которых X является CO, можно также получить способом "в одной реакционной массе" из 3,5-дибромфениллития реакцией с N,N-диметиламидом при температуре от -78 до -50^oC. Через соответствующий отрезок времени (1-4 ч) добавляют другой эквивалент н-бутиллития, после чего ароматический нитрил, смесь перемешивают при температуре от -78 до 0^oC в течение до 4 ч и затем реакцию резко прекращают и промежуточный продукт гидролизуют для получения декетона формулы (XIII), у которого X является CO.

Когда X представляет собой 0, соединения формулы (XV) можно получить реакцией 1,3,5-трибромбензола с анионом фенола, генерированного при помощи основания, например гидрида натрия, в присутствии окиси меди (I) в подходящем растворителе, например коллидине, при температуре около 200^oC. Альтернативно соединения, у которых X является 0, можно получить из аниона 3,5-дибромфенола и производного галогенбензола, у которого галоген предпочтительно является бромом.

Альтернативно соединение (XIII) можно превратить в соединение (VIIIa) реакцией (реакция Хека) с соединением (XI) с последующим превращением полученного ациларилалкеноата реакцией Виттига-Хорнера с соединением (XIV).

Соединения формулы (VIIIb) можно также получить различными синтетическими способами, зависящими от природы X. Например, когда X представляет собой CH₂, CH(OH)CH₃ или O и R² имеет значения, ранее указанные для формулы (VIIIb), их можно получить из (XV) путем "двойной реакции Хека" с применением требуемого избытка алкеноата (XVI) в условиях, ранее описанных Соединения формулы (VIIIb), у которых R² и R³ имеют указанные выше значения, и X является группой CH(OCOR⁵), где R⁵ является C₁-C₄-алкилом или фенилом, можно получить обработкой соответствующего соединения, у которого X является CH(OH), ацилирующим агентом, например ангидридом кислоты формулы (R⁵CO)₂O или ацилгалогенидом (предпочтительно хлоридом) формулы R⁵COHal, где галоген и R⁵ имеет ранее указанные значения. Эти реакции обычно проводят в присутствии избытка третичного амина, например триэтиламина, 4-диметиламинопиридина (DMAP) или пиридина, который действует в качестве акцептора кислоты, в подходящем растворителе, например дихлорметане, при температуре от около -75 до 40^oC. Альтернативно пиридин можно применять как в качестве акцептора кислоты, так и в качестве растворителя.

Соединения формулы (VII), у которых R² и R³ имеют значения, указанные выше, и X является CH(OCOR⁵), где R⁵ является C₁-C₄-алкилом или фенилом, можно получить ацилированием соответствующего соединения, у которого X является группой CH(OH), методиками, аналогичными методиками, описанным выше для получения соединений формулы (VIIIb).

Соединение формулы (VIIIc) можно получить способами, полностью аналогичными способам, описанным для генерирования (VIIIa) и (VIIIb) применения соответствующий , -ненасыщенный нитрил для реакции Хека или соответствующий цианоалкилфосфат для реакции Виттига-Хорнера.

Несколько возможных превышений функциональных групп, включая заместитель R² и соединяющую группу X, описанные выше для соединений формулы (I), можно также проводить на промежуточных стадиях, при условии совместимости реакционных условий с другими функциональными группами, присутствующими в промежуточном продукте. Например, окислением формулы (IX), у которого X является CH(OH) и R² и R³ имеют указанные ранее значения, в условиях реакции Сверна получают соответствующее соединение, у которого X является CO.

Алкеновые эфиры формул (XI) и (XVI), фосфонат формулы (XIV), ,- -ненасыщенные нитрилы или цианоалкилфосфаты, необходимые для получения соединений формулы (XIII), и сульфонилгалогениды, ацилгалогениды и ангидриды кислот, необходимые в ранее описанных способах получения, когда они коммерчески недоступны или потом не описаны, можно получить обычным синтетическими методиками в соответствии с предшествующей литературой или легко доступных исходных материалов, применяя соответствующие реагенты и условия реакции.

Специалисты, работающие в данной области, должны знать, что алкены, описанные ранее, можно получить в виде различных геометрических изомеров или смесей геометрических изомеров, они представлены в одной такой форме только в интересах ясности и удобства.

Биолабильные эфиры, отличающиеся от эфиров, представленных ранее формулой (II), можно получить из кислот формулы (I) стандартными реакциями. Например, ариловые и алкиловые эфиры можно синтезировать путем активирования карбоновой кислоты формулы (I) различными методиками, например образованием ацилхлорида, с последующей реакцией его с требуемым фенолом или спиртом. Альтернативно алкиловые эфиры можно получить алкилированием подходящего карбоксилата щелочного или щелочноземельного металла, образованного из карбоновой кислоты формулы (I).

Фармацевтически пригодные соли соединений формулы (I) можно также получить обычным способом. Например, раствор свободной кислоты обрабатывают соответствующим основанием (либо при нагревании, либо в соответствующем растворителе) и образованную соль выделяют фильтрованием или выпариванием растворителя при пониженном давлении.

Все указанные выше реакции вполне удобны в проведении, и необходимые реагенты и условия для их проведения можно легко установить по ссылкам на книги стандартных методик и по приведенным ниже примерам. Изменения и варианты должны быть также понятны специалистам, что дает возможность получить все соединения, определенные формулой (I).

Как указано выше, соединения изобретения являются антагонистами действия тромбоксана A₂ и простагландина H₂ у рецептора тромбоксана A₂.

Тромбоксан A₂ (TXA₂) является природным простаноидом, который, как известно, является сильным сосудосуживающим фактором и агентом, агрегирующим тромбоциты. Считается, что TXA₂ связан с рядом болезненных состояний, включающих атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, периферическое сосудистое заболевание и инфаркт миокарда. TXA₂ действует у рецептора тромбоксана A₂, у которого другие простаноиды, особенно простагландин H₂, могут также быть антагонистами.

Ингибиторы TXA₂-синтетазы предотвращают образование TXA₂ из предшественника PGH₂, который может быть отвлечен на продуцирование дополнительно сосудорасширяющего и антиагрегирующего PGI₂. Однако возможный недостаток этого типа агента состоит в том, что субстрат аккумулированного PGH₂ может активировать рецептор TXA₂, таким образом частично исключая или нейтрализуя пользу от подавления образования TXA₂. Кроме того, если ингибирование TXA₂-синтетазы неполное, то может быть доступно достаточное для некоторого индуцирования активирования тромбоцитов количество ТХА₂. Оба эти недостатка можно преодолеть, если присутствует антагонист рецептора ТХА₂, блокирующий действие ТХА₂ или субстрата аккумулированного PGI₂. Было показано, что комбинация антагониста ТХА₂ и ингибитора ТХА₂-синтетазы проявляют синергизм действия на агрегирование тромбоцитов in vitro (Watts et al., Brit. J. Pharmacol. , 102, 497, 1991). Кроме того, введение сулотроба (антагониста ТХА₂) и диазоксибена (ингибитора ТХА₂-синтетазы) добровольцам показало более сильное ингибирования тромбоцитов, чем при введении только одного такого агента (Gresele et al., J. Clin. Invest., 80, 1435, 1987).

Таким образом, соединения изобретения особенно ценны, когда их применяют в комбинации с селективным ингибитором фермента тромбоксан-синтетаза, и полученная комбинация найдет применение при лечении уже указанных болезненных состояний, а также болезненных состояний, в которые PGD₂ и PGF₂ могут быть вовлечены в качестве медиаторов, например диабета, бронхиальной астмы и других воспалительных состояний.

Поэтому в настоящее изобретение включен также фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного компонента новый антагон