Производные имидазола и фармацевтическая композиция

Производные имидазола и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Новые производные имидазола формулы обладающие активностью антагониста ангиотензина П, и фармацевтическая композиция, включающая помимо обычных целевых добавок эффективное количество активного соединения вышеуказанной формулы. Наиболее предпочтительны (R)-1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-IH-имидазол -1-ил] октил] -4-цис(4-карбоксиметилфенокси)-L-пролин и (R)-1-(1-оксо-2-[4-2-сульфобензоил)амино-IH-имидазол-1-ил] октил) -4-цис-[(4-метиленфосфоновая кислота)-фенокси] -L- пролин. 2 с. и 5 з. п. ф-лы. 2 табл.

Изобретение касается производных имидазола.

Гормон ангиотензин II считается одним из наиболее сильных вазопрессорных веществ, вызывающих гипертензию у млекопитающих. Действие фермента на белковый субстрат плазмы ангиотензиноген приводит к образованию неактивного декапептида, ангиотензина I, который под действием неизбирательного избирательного ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) дает ангиотензин II, активный гормон (Regolli et al., Pharm. Rev., 26, 69, 1974).

Ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию и стимулирует секрецию альдостерона (надпочечниками), что приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления. Следовательно, ингибиторы ангиотензина II полезны для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, связанной с диабетической или гипертонической нефропатией, и глаукомы (Garrison et al., in the Pharmacological Basis of Therapeufics, 8th Edinion, Eds. A.G.dilman, E.S.Goodman, T.W.Rall, A. S.Nies, P.Taylor, Pergamon Press, New York, 1990: p. 761-762; and Dzau V.J., The New York Eng J. Med. 324: 1124 - 1130, 1991).

Ангиотензин II также может действовать на другие органы, такие как головной мозг (Fitzsimmons, Rev. Physiol. Biochem. Pharmocol. 87, 117, 1980). Антагонисты ангиотензина II, следовательно, полезны для улучшения умственной работы у больных, страдающих такими заболеваниями, как возрастное слабоумие или болезнь Альцгеймера, и для лечения таких нарушений психики, как тревожные состояния (Dennis et al., Brit. J. Pharmacol., 105: 88 p., april 1992; Barnes J.M., et al., FASEB J., 5:678, march, 1991).

К тому же ангиотензин II действует на различные железы, включая почки, печень и яичники. Антагонисты ангиотензина II применяются для лечения состояний, нарушений или заболеваний этих тканей, связанных с избытком или неконтролируемой активностью ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина II применяются также при лечении повреждения почек нестероидными противовоспалительными средствами.

Ангиотензин II играет роль в регуляции скорости роста и дифференцировки клеток. Ингибиторы ангиотензина II, следовательно, полезны для лечения нарушений, отмеченных чрезмерной полиферацией клеток, таких как рестеноз (Naftilan et al. , J. Clin. Invest., 83:1419, 1989; Kauffman et al., Lafe sciences, 49:223-228, 1191; Jackson et al., Nature, 335, 437, 1988).

Некоторые антигипертензивные свойства действуют как ингибиторы АСЕ, блокируя образование ангиотензина II и препятствуя связанному с ним повышению артериального давления. Недавно были обнаружены рецепторы пептидных и непептидных антагонистов ангиотензина II (см., например, публикацию патентной заявки EPO 253310 и включенные в нее ссылки и Clin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 250, 867, 1989). Хотя пептидные ангатонисты играют важную роль в раскрытии физиологического действия ангиотензина II, их терапевтическое применение было ограничено либо частичным активированием агонистов, либо метаболической нестабильностью, либо ими вместе (Ashurth R.W. Birkhauser Verlag 26, 1982).

Изобретение представляет новые сильные и эффективные соединения, которые являются антагонистами ангиотензина II на уровне рецепторов в организме и поэтому полезны для лечения состояний, связанных с избыточной или нерегулируемой активностью ангиотензина II, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, нарушения умственной деятельности, почечная недостаточность, связанная с диабетической или гипертонической нефропатией, глаукома, повреждение почек нестероидными противовоспалительными препаратами и рестеноз.

Это изобретение представляет соединения формулы 1: где R₁ - CO₂H, SO₃H или 5-тетразолил; R₂ - H или -OH; R₃ - неразветвленная цепь алкила C₄-C₉, неразветвленная цепь трифторалкила C₄-C₉; R₄ - -CONH(C₁-C₄)алкил, -CONH(C₁-C₄)трифторалкил, -CONH-гидрокси-(C₁-C₄)-алкил; CONH-пиридил-2, N-оксо-пролин, где R₉ - кислород или сера; R₁₀ - представляет водород, C₁-C₄-алкил, 3-пиридил, изоксазолил, хинолил, бензофуранил, возможно замещенный C₁-C₄-алкилом или карбоксигруппой, дибензофуранил, бензотиофенил, нафтил, возможно замещенный C₁-C₄-алкоксигруппой, тетрагидронафтил, инданил, бензодиоксоланил, ди-C₁-C₄-алкоксифенил, фенил, возможно замещенный в положении 4 C₁-C₄-алкилом, или C₃-C₆-циклоалкилом, или галогеном, или трифтор-(C₁-C₄)алкилом, или фенилом, или гидроксилом, или C₁-C₄-алкоксигруппой, гидрокси-(C₁-C₄)алкилом, или карбокси-(C₁-C₄)-алкилом, или тио(C₁-C₄)-алкилом, или S(O)_n(C₁-C₄)-алкилом, где n - 1, 2, или карбоксигруппой, или аминокарбонилом, или нитрилом, или N-содержащим пятичленным гетероциклом, или группой SO₂NCH₃, R₁₁ - представляет гидрокси или карбоксигруппу.

Это изобретение также представляет способ лечения гипертензии, который заключается во введении млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, антигипертензивного количества соединения формулы 1.

Это изобретение далее предоставляет способы лечения застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, связанной с гипертонической или диабетической нефропатией, рестеноза, почки, поврежденной нестероидными противовоспалительными препаратами, тревожных состояний и глаукомы, которые заключаются во введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы 1.

Дальнейшим аспектом изобретения является способ повышения умственной работоспособности, который заключается во введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения формулы 1.

Также предоставляются фармацевтические прописи, включающие соединение формулы 1 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.

Дополнительным аспектом этого изобретения является процесс получения предпочтительного стереизомера формулы 1, включающий сочетание соединения формулы (XXI) где R₃ - алкил с неразветвленной цепью C₄-C₉, трифторалкил с неразветвленной цепью C₄-C₉; с соединением формулы где значения R₉, R₁₀ и R₁₁ такие же, как указано ранее; восстановление нитро-группы соединения формулы (XXI) для того, чтобы получить аминоимидазол; сочетание аминоимидазола с соединением формулы где значения R₂ и R₁ такие же, как указано ранее; R₁₈ - SO₂ или C=O.

Как отмечено выше, это изобретение представляет соединения формулы I, которые являются антагонистами ангиотензина II на уровне рецепторов в организме. Предпочтительными соединениями этого изобретения являются те, у которых в формуле I R₄ представлен Особенно предпочтительными соединениями этого изобретения являются соединения формулы Ia где R₃ - алкил с неразветвленной цепью C₄-C₉; значения R₁₀, как определено выше.

Примеры предпочтительных соединений включают следующие: 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(4-карбоксифенокси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(4-карбоксиметилфенокси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(4-трет-бутилоксифенокси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(4-метилсульфонилокси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(5-бензофуранокси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(2-нафтокси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(4-карбоксиметоксифенокси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-(2-карбоксибензофуран-5-ил-окси)-L-пролин; 1-[1-оксо-2-[4-(2-сульфобензоил)амино-1H-имидазол-1-ил] октил] - 4-цис-[(4-метиленфосфоновая кислота)-фенокси]-L-пролин.

В силу наличия кислотных группировок соединения формулы 1 включают основные сложные соли. Такие соли включают соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как аммоний и гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и т.п., а также соли, образованные с основными органическими аминами, такими как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, гидроксиалкамины и т. п. Такие основания, пригодные для приготовления солей этого изобретения, таким образом, включают гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексамин, этаноламин и т.п. Соли калия и натрия являются особенно предпочтительными.

Из-за наличия гетероциклической части соединения формулы 1 могут также существовать в виде фармацевтически приемлемых кислых сложных солей. Кислоты, обычно применяемые для образования таких солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, пара-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислота и родственные неорганические и органические кислоты. Такие фармацевтические приемлемые соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, припиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, 2-бутен-1,4-диоат, 3-гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гиппурат, - гидроксибутират, гликолат, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и тому подобные соли.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1 могут также существовать в виде различных сольватов, таких как образующиеся с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Можно также готовить смеси таких сольватов. Источником такого сольвата может быть растворитель кристаллизации, растворитель, использующийся для приготовления или кристаллизации или сопутствующий такому растворителю.

Выяснено, что существуют разные стереизомерические формы соединений формулы 1, например хиральный атом углерода, который присоединяется к имидазолу, R₄ и R₅. Это изобретение не ограничивается каким-либо отдельным стереоизомером, но включают все возможные отдельные изомеры и их смеси.

Синтез и применение 1,3-имидазолов в качестве антагонистов ангиотензина 11 описаны в патенте США N 5073566.

Тетразолильные части R₁ в формуле 1 (предпочтительно, чтобы R₁ был защищен в виде нитрила в ходе реакций сочетания) можно получить обработкой циано-промежуточных соединений азидом щелочного металла, таким как азид натрия, хлоридом аммония или гидрохлоридом триэтиламина и (факультативно) хлоридом лития в инертном растворителе с высокой температурой кипения, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), предпочтительно при температуре порядка 60 - 125^oC.

Предпочтительно, вместо азида щелочного металла, хлорида аммония, хлорида лития и ДМФ пользоваться азидом три-(н-бутил) олова или азидом тетраметилгуанадиния, в чистом виде или в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и т.п.

Карбоновые кислоты формулы 1 можно получить гидролизом цианопромежуточных соединений (R₁ защищен в виде нитрила во время реакций сочетания). Гидролиз происходит при нагревании циано-производного в водном алкоголе в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия. Соли карбоновой кислоты и конечный тетразоловый продукт производятся путем реакции свободной кислоты или тетразола с подходящим основанием по стандартным методикам.

Заданные продукты открытых реакций можно выделить общепринятыми средствами, предпочтительно хроматографией. Колоночная хроматография является предпочтительным способом. Колоночная хроматография высокого давления с силикагелем и обращенно-фазовая хроматография высокого давления дают самый эффективный способ очистки конечных продуктов. Альтернативно можно использовать кристаллизацию кислоты, тетразола или солей для очистки заданного конечного продукта.

Одним из способов получения соединений формулы 1 является алкилирование имидазола алкилирующим реагентом III, представленное на схеме 1.

.

Значение R₃ такое же, как установлено ранее. R₁₇ является защищенной карбокси группой, такой как эфир (Grune T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Yohn Wiley and Sons, New York., 1981).

Чтобы получить амиды формулы 1, R₁₇ должен быть защищенной карбокси.

L является легко удаляемой группой, такой как хлор-, бром-, йод-, мезил, тозил и т.п. L также может быть гидрокси или предшественником, который легко превращается в покидающую группу приемами, известными специалисту.

В этой реакции обычно принимают участие эквимолярные количества двух реагентов, хотя действенными являются и другие соотношения, особенно те, в которых алкилирующий реагент присутствует в избытке. Реакцию лучше всего проводить в полярном апротическом растворителе, когда соединение является солью щелочного металла или при других общепринятых условиях алкилирования. Если покидающая группа является бром- или хлор-, для ускорения реакции можно добавить каталитическое количество йодида, такого как йодид калия. Предпочтительные условия реакции включают следующее: бромид лития и диметилформамид, фторид калия на оксиде алюминия в ТГФ, бикарбонат в диметилформамиде, гидрид натрия в диметилформамиде, карбонат калия, йодид калия и либо метилэтилкетон, либо ацетон. Температура реакции предпочтительна от почти комнатной температуры до почти температуры кипения с обратным холодильником. Когда используются повышенные температуры, реакция обычно завершается за 1 - 4 ч.

При получении амидов формулы 1 защищенная карбокси группа, R₁₇ легко превращается в карбоновую кислоту, а затем в галоидангидрид общеизвестными методами (Grune T.W., Protective groups in Organic Synthesis, p. 152). Превращение кислоты в соответствующий хлорангидрид, например, может происходить в результате обработки реагентом, таким как тионил хлорид или оксалил хлорид, факультативно, в присутствии апротонного инертного растворителя. Предпочтительные сочетания включают обработку тионил хлоридом с последующей реакцией амина с карбонатом калия в тетрагидрофуране или реакцию оксалил хлорида с карбоновой кислотой.

Галоидангидрид соединения IV может затем вступить в реакцию с нужным амином, чтобы обработать амиды (R₄ является амидом) настоящего изобретения. Эта реакция представлена на схеме 2.

R₃ имеет те же значения, что установлены ранее. Когда амин (соединение V) содержит карбонильную группу, предпочтительно чтобы карбонил был защищен во время реакции.

Какой амин использовать в этой схеме зависит от того, какой нужен амид формулы I. Например, для того чтобы получить производное, замещенное пролином, хлорангидрид соединения IV можно ввести в реакцию с метиловым эфиром, замещенным пролином (V). Подобным образом, для того, чтобы получить трифторпропиламид, галоидангидрид вводят в реакцию с трифторпропиламином.

Реакция сочетания между галоидангидридом соединения IV и амином может осуществляться любым из известных способов. Предпочтительным способом по этой схеме является реакция галоидангидрида, предпочтительно хлорангидрида, с амином непосредственно в ТГФ или метиленхлориде, в присутствии триэтиламина.

Образовавшийся амид можно превратить в соединения формулы 1 по известным методикам (Duncia et al., J. Org. Chem. 56 : 2395 - 2400, 1991).

Альтернативно, соединение III можно превратить в хлорангидрид и ввести в реакцию по схеме 2, для того чтобы образовать амид. Это промежуточное соединение можно затем алкилировать в соответствии с условиями, описанными в схеме I, для того чтобы образовать нитроимидазол.

Соединения этого изобретения, содержащие связь карбоксамидного типа, можно получить согласно схеме 3.

где значения R₁, R₂, R₃, R₄ и m такие же, как определено ранее.

Трансформация, изображенная на вышеприведенной схеме 3, может осуществляться любым из известных способов сочетания карбоновых кислот с аминами. Например, карбоновая кислота VII или XI может быть превращена в соответствующий галоидангидрид, особенно в хлорангидрид, и затем вступить в реакцию с соответствующим амином, для того чтобы получить амиды IX или XII, как обсуждалось ранее.

Альтернативно, можно использовать также другие реагенты, конденсирующие амид, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол или 1,3-дициклогексилкарбодиимид. Эти реагенты обычно применяются в инертном растворителе с высокой точкой кипения, таком как диметилформамид и, факультативно, в присутствии таких реагентов, как диизопропилэтиламин, гидроксибензотриазол и другие, для того, чтобы облегчить реакцию.

Если R₄ содержит карбокси, реакцию лучше всего проводить при защите карбокси группы в виде эфира. После завершения присоединения этот эфир легко превращается в кислоту известными специалисту способами. Например, эфир радикала можно подвергнуть гидролизу водным основанием, таким как 2 н. NaOH в метаноле. Добавлением 5 н. HCl pH снижается до 3,0. Кислый продукт можно затем извлечь общепринятыми средствами.

Кетон-содержащие соединения формулы I можно получить при реакции либо ангидрида (соединение XIII), либо хлорангидрида (соединение VII с соединением XIV) при условии, что соответствующие кетоны XV и XVI, соответственно, такие, как описано в схеме 4.

В схеме 4, приведенной выше, значения R₂, R₃, R₄ и m такие же, как определено ранее. R₁₈ является SO₂ или CO, R₁ - SO₃H или CO₂H.

Реакции, отображенные в схеме 4 общеизвестны как реакции Фриделя-Крафтса. В этих реакциях принимают участие приблизительно эквимолярные количества хлорангидрида соединения VII или ангидрида (XIII) и реагента XIV в присутствии кислоты Льюиса, такой же как хлорид алюминия, в инертном полярном растворителе, таком как диметилформамид или метиленхлорид.

Предпочтительные амид-содержащие соединения формулы I можно получить по схеме 5 По схеме 5 амин затем вводится в реакцию с подходящим ангидридом (XIII) путем смешивания двух реагентов в одном или нескольких инертных растворителях, таких как диметилформамид. Эта реакцию дает продукты, подобные тем, которые находятся в вышеприведенной схеме 3, частично являются предпочтительными соединениями формулы I. Альтернативно, ангидрид (XIII) может вступать в реакцию с одним эквивалентом алкоголя, давая моноэфир с одним кислым радикалом (соединение VII), который можно ввести в реакцию по схеме 3.

Соединения этого изобретения, содержащие аминосвязь (X- - NH-) можно получить по известным специалисту методикам. Например, можно проводить реакцию Ульмана с соединением формулы где R₁₉ является защитной группой имидазола, такой как бензиловая функциональность. Реакция проводится в присутствии медной бронзы или хлорида меди в пиридине или диметилформамиде. Образовавшийся продукт может подвергаться снятию защиты и алкилированию способом, аналогичным схеме I.

Защитные фенокси производные пролина можно легко получить по схеме 6.

В вышеприведенной схеме 6 R₂₁ является амино-защитной группой, предпочтительно карбобензилокси; R₂₀ - карбокси-защитная группа, предпочтительно C₁ - C₄ алкил, образующий эфир. Фенольное соединение XIX вступает в реакцию по этой схеме, чтобы получить соединения формулы I, где R₁₀ является замещенным фенилом, как определено ранее.

Изображенная реакция известна специалистам как реакция Мицунобу (Mitsunobu O., Synthesis. 1, 1981). Предпочтительно эта реакция проводится в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в апротическом растворителе, таком как ТГФ. При завершении реакций по этой схеме с соединения XX можно снять защиту, чтобы образовать амин и ввести его в дальнейшем в реакции по схеме 2.

Как отмечалось выше, соединения этого изобретения содержат по крайней мере один хиральный центр, которым является атом углерода, присоединенный к имидазолу, заместители R₃ и R₄. Хотя все вышеприведенные схемы относятся к реакциям рацемических реагентов и продуктов, каждую из реакций можно производить, пользуясь хиральным исходным материалом, для того чтобы получить отдельный энантиомер, представляющий интерес. Альтернативно, отдельные изомеры можно выделять из рацематов стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация, жидкостная хроматография высокого давления, оращенно-фазовая хроматография и т.п. Такое разделение можно осуществить либо в конечном продукте формулы I, либо в промежуточных соединениях на любых этапах синтеза, либо в производных конечного и промежуточного продуктов. Предпочтительно разделять соединение IV на энантиомеры до реакции соединения по схеме 2. Соединение IV разделяется оптическим разрешением при помощи (-)-синконидина в качестве разрешающего вещества.

Ясно, что соединение замещенной бензойной кислоты или замещенного ангидрида с имидазолилом по схеме 3 или 4 может происходить в любое время в течение синтеза. Предпочтительно, присоединение по схеме 2 происходит до реакций по схеме 3 или 4. Однако специалист должен признать, что порядок проведения реакций не является решающим, если только используются подходящие амино- и карбокси-защитные группы.

Во всех вышеприведенных схемах предпочтительно, чтобы реакции проводились, когда все R₁ группы защищены во время реакции сочетания с последующим снятием защиты. Например, если R₁ будет тетразолом, реакцию лучше всего проводить с циано-промежуточным соединением. Однако специалист согласится, что многие из этих реакций можно проводить со свободной кислотой или тетразолом, если пользоваться подходящими условиями реакций, блокирующими реагентами и т.п. Так как радикалы R₁ значительно отличаются чувствительностью к гидролизу, последовательность превращения промежуточных соединений формулы II до конечных продуктов, обладающих как кислотной, так и тетразольной группой, не является решающей.

Соединения II, III, V, VII, X, XI, XIII, XIV, XVIII, XVIV и любые другие реагенты, требующиеся для их превращения, либо имеются в продаже и известны специалистам, либо их можно получить известными специалистам способами.

Следующие примеры и препараты представлены только для дальнейшей иллюстрации изобретения. Рамки изобретения не предназначены для включения только следующих примеров.

В следующих примерах и препаратах точка плавления, спектры ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия, жидкостная хроматография высокого давления с силикагелем, N,N-диметилформамид, палладий на угле, гидрид диизобутилалюминия и тетрагидрофуран обозначены аббревиатурами: Т. пл., ЯМР, МС, ЖХВД, ДМФ, Пд/У, ДИБАЛ и ТГФ соответственно. Термины ЯМР и МС указывают, что спектр соответствует заданной структуре.

Препарат 1 2-Карбокси-6-гидроксибензолсульфокислота Метил 2-гидрокси-3-метоксибензоат (0,027 моль, 5,0 г) добавляли к суспензии гидрида натрия (0,03 моль, 1,45 г, 50% в минеральном масле) в 50 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Диметилтиокарбамоил хлорид (0,03 моль, 3,73 г) в 40 мл ДМФ добавляли по каплям в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли этилацетат. Раствор тщательно промывали солевым раствором, осушали и выпаривали. Остаток очищали ЖХВД с силикагелем, элюировали 50% этилацетатом в гексане, чтобы получить 0,9 г O-(2-карбометокси-6-метоксифенил)-N,N-диметилтиокарбамата.

МС для C₁₂H₁₅NO₄S: Рассчитано, %: C 53,52; H 5,61 ; N 5,27.

Найдено, %: C 53,35; H 5,54; N 5,07.

O-(2-Карбометокси-6-метоксифенил)-N, N-диметилтиокарбамат карбамат (720 мг) нагревали при 220^oC в течение 100 мин и охлаждали, чтобы получить 700 мг S-(2-карбометокси-6-метоксифенил)- N,N-диметилтиокарбамата.

МС для C₁₂H₁₅NO₄S: Рассчитано, %: C 53,52; H 5,61; N 5,20.

Найдено, %: C 53,74; H 5,60; N 4,92.

S-(2-Карбометокси-6-метоксифенил)-N, N-диметилтиокарбамат (14,4 ммоль, 3,9 г) разводили в 66 мл муравьиной кислоты. По каплям добавляли перекись водорода (24 мл, 30% раствора), охлаждая по мере необходимости. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и выпаривали. К остатку добавляли толуол (100 мл). Раствор в толуоле сгущали. Сухой остаток размачивали эфиром и отфильтровывали, получая 3,0 г диметиламиновой соли 2-карбометокси-6-метоксибензолсульфокислоты.

Диметиламиновую соль 2-карбометокси-6-метоксибензолсульфокислоты (930 ммоль, 2,6 г) добавляли каплями при -20^oC к раствору трибромида бора (27 ммоль, 3,8 мл) в 50 мл метиленхлорида и перемешивали при -20^oC в течение 10 мин при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой. Доводили pH до 8,0 2 н. раствором NaOH. Водный раствор промывали метиленхлоридом. Доводили pH водного раствора до 1,0 2 н. раствором HCl. Промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и выпаривали. Сухой остаток растирали с этилацетатом и фильтровали получая 1,6 г 2-карбокси-6-гидроксибензолсульфокислоты.

Препарат 2 Метиловый эфир N-карбобензилокси-4-транс-гидрокси-L-пролина Раствор оксида серебра (I) (1,08 ммоль, 250 г) в 1500 мл ацетона охлаждали до -5 - 0^oC. Добавляли N-карбобензилокси-4-транс-гидрокси-L-пролин (0,5 ммоль, 132,6 г). Раствор перемешивали 25 мин. Добавляли метилйодид (1,2 ммоль, 170,4 г) при -6^oC в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, отфильтровывали и выпаривали. Промежуточное соединение растворяли в этилацетате, фильтровали через силикагель и выпаривали.

МС для C₁₄H₁₇NO₅: Рассчитано, %: C 60,21; H 6,13; N 5,01.

Найдено, %: C 60,40; H 6,26; N 5,06.

Препарат 3 Метиловый эфир N-карбобензилокси-4-цис-фенокси-L-пролина Метиловый эфир N-карбобензилокси-4-транс-гидрокси-L-пролина (0,267 ммоль, 74,5 г), фенол (0,282 ммоль, 26,5 г) и трифенилфосфин (0,279 ммоль, 73,3 г) растворяли в 750 мл ТГФ и охлаждали до -3^oC. Диэтилазидодикарбоксилат (0,284 ммоль, 45 мл) добавляли каплями в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выпаривали. Остаток растворяли в эфире, фильтровали и выпаривали. Промежуточное соединение хроматографировали с силикагелем, элюируя градиентом 0 - 40% этилацетата в гексане, получая 41,0 г (ЯМР).

Препарат 4 4-Бром-трет-бутоксибензол 4-Бромфенол (57,8 ммоль, 10,0 г) добавляли к раствору изобутилена (40 мл) с метиленхлоридом (50 мл) с температурой -30^oC и затем охлаждали до -78^oC. Добавляли трифторметансульфокислоту (4 ммоль, 0,35 мл). Смесь выдерживали при -78^oC 4ч и затем давали ей согреться до комнатной температуры. Добавляли триэтиламин (0,5 мл) и растворитель удаляли. Остаток хроматографировали с силикагелем, элюируя 1% этилацетатом в гексане, получая 12,4 г.

МС для C₁₀H₁₃BrO Рассчитано, %: C 52,42; H 5,72.

Найдено, %: C 52,69; H 5,67.

Препарат 5 4-трет-Бутоксифенол Втор-бутиллитий (53,2 ммоль, 41 г, 1,3 М в гексане) добавляли каплями при -78^oC к 4-бром-трет-бутоксибензолу (53,2 ммоль, 12,2 г) в 200 мл ТГФ, перемешивали при -78^oC в течение 1 ч и добавляли медленно к раствору триизопропилбората (58,5 ммоль, 11,0 г) в 50 мл ТГФ при сохранении температуры ниже -60^oC. Смеси давали постепенно нагреться до -20^oC. Добавляли ледяную уксусную кислоту (80 ммоль, 9,6 мл). Поддерживая температуру ниже 0^oC, добавляли каплями в течение 15 мин перекись водорода (58,5 ммоль, 5,9 мл 30% раствора, разведенного 5 мл воды) После 10-минутного перемешивания раствор промывали раствором сульфата аммония, осушали и выпаривали. Осадок растирали с гексаном и фильтровали, получая 4,2 г 4-трет-бутоксифенола.

МС для C₁₀H₁₄O₂ Рассчитано, %: C 72,26; H 8,49.

Найдено, %: C 72,54; H 8,27.

Препарат 6 Диэтил-(4-гидрокси)-фенэтилфосфонат Раствор тетраэтилметилендифосфоната (6,22 г, 21,6 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ при -30^oC в атмосфере азота обрабатывали н-бутиллитием (15,0 мл, 1,6 М раствора в гексанах) каплями через шприц. Образовавшийся раствор нагревали до 0^oC за 30 мин и затем снова охлаждали до -30^oC. Затем вводили через канюлю бензилоксибензальдегид в виде раствора в 15 мл безводного ТГФ. После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 2 ч реакцию гасили вливанием в воду (200 мл). Воду экстрагировали этилацетатом (3 100 мл). Органическую часть осушали (сульфат натрия) и выпаривали в вакууме до образования масла. Неочищенный продукт хроматографировали (силикагель, 25% гексан/этилацетат), получая 6,1 г (82%) ненасыщенного фосфоната в виде светло-желтого масла, затвердевающего при стоянии.

МС для C₁₉H₂₃O₄P: Рассчитано, %: C 65,89; H 6,69.

Найдено, %: C 66,15; H 6,59.

Фосфонат, полученный в предшествующей реакции (6,1 г, 17,5 ммоль), растворяли в 100 мл абсолютного этанола и обрабатывали 1,15 г 5% Пд/У. Смесь гидрогенизировали при 40 psi в течение 1 ч и затем пропускали прокладку из целита. Фильтрат сгущали в вакууме до получения 4,5 г (100%) диэтил-(4-гидрокси)-фенэтилфосфоната в виде светло-желтого масла.

Препарат 7 Диэтил-(4-гидрокси)-фенилфосфат 4-Бензилоксифенол (15,0 г, 75 ммоль) растворяли в 100 мл безводного ТГФ и охлаждали до 0^oC. Затем маленькими порциями вводили через NaH (3,0 г, 75 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Когда прекращалось образование газа, каплями через шприц вводили диэтилхлорфосфат. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь вливали в H₂O/этилацетат (150 мл еа). Соли разделяли и органический слой промывали 0,1 н. NaOH (2 100 мл). Органическую часть осушали (сульфат натрия) и сгущали в вакууме до получения светло-желтой жидкости. Хроматография (силикагель, сначала 20% этилацетат/гексаны, затем 40% гексаны/этилацетат) давала 23,4 г (93%) диэтил-(4-бензилокси)-фенилфосфата в виде бесцветной жидкости.

Диэтил-(4-бензилокси)-фенилфосфат (15,0 г, 44,7 ммоль) растворяли в 150 мл 30% этилацетата в этаноле с 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. К этому раствору добавляли 3,0 г 10% Пд/У. Смесь гидрогенизировали при 1 атм в течение 18 ч и затем пропускали через прокладку из целита для удаления катализатора. Фильтрат сгущали в вакууме и остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат), получая 10,4 г (94%) диэтил-4-гидроксифенилфосфата в виде янтарной жидкости.

Препарат 8 Диэтил-(4-гидрокси)-бензолфосфонат К раствору 4-бензилоксибромбензола (10,0 г, 38 ммоль) в 150 мл безводного ТГФ при -78^oC в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (26,1 мл, 41,8 ммоль, 1,6 М в гексанах) каплями в течение 30 мин. После перемешивания в течение 15 мин каплями через шприц добавляли диэтилхлорфосфат (6,0 мл, 41,8 ммоль). Образовавшейся смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры, после чего реакцию гасили вливанием в H₂O/этилацетат (200 мл еа). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 100 мл). Органическую часть осушали (сульфат натрия) и сгущали в вакууме до желтой жидкости. Хроматография (силикагель, 50 - 100% этилацетат/гексаны) давали 11,1 г (91%) диэтил-(4-бензилокси)-бензолфосфоната в виде бесцветной жидкости, МС.

Диэтил-(4-бензилокси)-бензолфосфонат (11,0 г, 34 ммоль) гидрогенизировали, как описано в предыдущем примере. Хроматография неочищенного восстановленного продукта давала 4,3 г (52%) диэтил-(4-гидрокси)-бензолфосфоната в виде светло-желтой жидкости. МС.

Препарат 9 4-(Пирролидинсульфонил)-фенол К раствору пирролидина (17 мл, 237 ммоль) в 20 мл воды при комнатной температуре добавляли пара-фторбензолсульфонилхлорид (15 г, 79 ммоль) по частям за 5-минутный период. Через 1 ч раствор разбавляли 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органическую часть осушали (сульфат натрия) и выпаривали в вакууме до получения 12,3 г (72%) (4-(пирролидинсульфонил)-фторбензола в виде бесцветного масла, затвердевающего при стоянии. Это вещество без дальнейшей очистки использовалось в последующей реакции. МС.

К раствору бензилового спирта (6,63 мл, 62,0 ммоль) в 200 мл безводного ДМФ при комнатной температуре маленькими порциями добавляли NaH (2,40 г, 60,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 4-(пирролидинсульфонил)-фторбензол (11,0 г, 51,2 ммоль) за период в 10 мин. Через 30 мин образовался белый осадок. Затем реакционную смесь разводили 100 мл воды и продукт выделяли вакуум-фильтрацией. Осадок высушивали в вакууме, получая 14,85 г (95%) 4-(пирролидинсульфонил)-фенилбензилэфира в виде сухого вещества белого цвета. МС.

Раствор 4-(пирролидинсульфонил)-фенилбензилэфира (10,0 г, 33,1 ммоль) растворяли в 100 мл абсолютного этанола. Этот раствор обрабатывали 2,5 г 10% Пд/У. Смесь гидрогенизировали при 40 psi в течение 2 ч. Затем катализатор удаляли пропусканием реакционной смеси через прокладку целита. Фильтрат выпаривали в вакууме до получения 6,8 г (90%) 4-(пирролидинсульфонил)-фенола в виде белого сухого остатка. МС.

4-(Метиламиносульфонил)-фенол получали таким же образом.

Препарат 10 Метиловый эфир N-(4-гидроксибензамидо)-L-пролина Гидрохлорид метилового эфира L-пролина (7,2 г, 43,8 ммоль) растворяли в 100 мл безводного ДМФ при 0^oC. К этому раствору добавляли триэтиламин (4,2 г, 43,8 ммоль). После энергичного перемешивания в течение 1 ч, осадок гидрохлорида триэтиламина удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 4-бензилоксибензойную кислоту (10,0 г, 43,8 ммоль) и следом ДЦК (9,9 г, 48,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Осадок ДЦУ затем удаляли фильтрацией и отфильтрованное распределяли между водой и этилацетатом (300 мл еа). Органическую часть промывали несколько раз водой, порциями по 200 мл для удаления ДМФ. Органическую часть осушали (сульфат натрия) и выпаривали в вакууме до сухого остатка, который хроматографировали (силикагель, 15-100% этилацетат/гексаны). После выделения получали 5,3 г (35%) метилового эфира N-(4-бензилоксибензамидо)-L-пролина в виде белого сухого остатка. МС.

Вышеуказанный амид (10,0 г, 29,4 ммоль) растворяли в 75 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли 3 г 10% Пд/У. Смесь гидрогенизировали при 1 атм в течение 5 ч. Затем катализатор удаляли, пропуская реакционную смесь через прокладку из целита. Выпаривание фильтрата давало неочищенный метиловый эфир N-(4-гидроксибензамидо)-L-пролина, который очищали хроматографией (силикагель, 30% этилацетат/гексан), получая 6,3 г (86%) сухого вещества белого цвета. МС.

Препарат 11 (-)-Синконидиновая соль (R) - -гексил-4-нитро-1H-имидазол-1- уксусной кислоты К суспензии 5,89 г (0,02 ммоль) (-)-синконидина в 80 мл воды добавляли 2,78 мл (2,02 г, 0,02 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали приблизительно до 40-45^oC. К подогретой суспензии, помешивая, добавляли раствор 10,21 г (0,04 ммоль) рацемической смеси -гексил-4-нитро-1H-имидазол-1-уксусной кислоты в 40 мл неразведенного технического этанола. (pH этой смеси доводили до 6,9 - 7,4 добавлением триэтиламина или водной соляной кислоты по необходимости). Образовавшуюся суспензию затем нагревали примерно до 85^oC. Образовавшемуся раствору давали постепенно остыть до комнатной температуры, медленно помешивая. Осажденную соль отфильтровывали, промывали примерно 30 мл смеси этанола водой (1 : 2) и сушили в вакууме при 50^oC до постоянного веса. Эта реакция давала 9 г (-)-синконидиновой соли (R)- -гексил-4-нитро-1H-имидазол-1-уксусной кислоты. Часть продукта превр