Пропинил-диароматические соединения, фармацевтические и косметические составы на их основе

Пропинил-диароматические соединения, фармацевтические и косметические составы на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым пропинил-диароматическим соединениям, имеющим звено пропинила общей формулы (I) в котором Ar представляет радикал, выбираемый среди радикалов следующей формулы: где R₁-H, -CH₃, CH₂OR₆, -OR₆ или -COR₇; R₆ X - радикал формулы или R₂ и R₃-H, низший алкил с прямой или разветвленной цепью или -OR₆ или вместе R₂ и R₃ образуют 5 или 6-членный цикл; R₄-H или низший алкил или -OR₆, R₅ = R₄, R₆-H или низший алкил или -OR₉, R₇-H, низший алкил или OR₈ или , где R' и R''-H или низший алкил, R₈-H или алкил, R₉ - низший алкил; R₁₀-H, низший алкил или радикал OR₆; R₁₁- радикал -OR₆, при этом радикалы R₁₀ и R₁₁ вместе взятые, могут образовывать оксогруппу (C = O), а также их соли со щелочными или щелочноземельными металлами или цинком, и к использованию этих последних в фармацевтических составах, предназначенных для применения в медицине или ветеринарии или в косметических составах. Изобретение относится также к фармацевтической и косметической композиции. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Изобретение относится к новым диароматическим соединениям, имеющим пропинильное звено, а также к использованию этих новых соединений в фармацевтических составах, предназначенных для применения в медицине или в косметических составах.

Соединения по изобретению имеют ярко выраженную активность в областях дифференцирования и пролиферации клеток и находят применение особенно при топическом и систематическом лечении кожных заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, кожных заболеваний (или других) с воспалительной компонентой и/или иммуноаллергических заболеваний, и кожных или эпидермических пролифераций, которые бывают доброкачественными или злокачественными. Кроме того, эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний перерождения соединительной ткани для борьбы против старения кожи под действием света и возрастного происхождения и для лечения расстройств цикатризации. С другой стороны, соединения находят применение в области офтальмологии, особенно в лечении корнеопатий.

Соединения по изобретению можно также использовать в косметических составах для гигиены тела и волос.

Соединения по изобретению могут быть представлены следующей общей формулой (1): в которой Ar представляет радикал, выбираемый среди радикалов следующей формулы: R₁ - является атомом водорода или радикалами -CH₃ или -CH₂OR₆, или -OR₆, или COR₇, или -S(O)_tR₉; R₅, R₆, R₇, R₉, t имеют нижеприведенные значения; X - радикал формулы: или R₁₀ и R₁₁ определены ниже; R₂ и R₃ - являются атомами водорода, низшим алкилом с прямой или разветвленной цепью или радикалом -OR₆ или R₂ и R₃, вместе взятые, могут образовывать со смежным ароматическим циклом цикл с 5 или 6 звеньями, в случае необходимости, прерванный атомом серы; R₄ - является атомом водорода или низшим алкилом, или радикалом -OR₆; R₅ имеет такое же значение как R₄; R₆ - является атомом водорода или низшим алкильным радикалом, или радикалом COR₉, где значения R₉ определены ниже; R₇ - является атомом водорода, или низшим алкильным радикалом или радикалом -CR₈ или радикалом формулы где R' и R'' являются атомами водорода или низшим алкилом или вместе взятые образуют кислородсодержащий шестичленный гетероцикл; R₈ - является атомом водорода или низшим алкилом с прямой или разветвленной цепью; R₉ - является низшим алкилом; R₁₀ - является атомом водорода или низшим алкилом, или радикалом -OR₆; R₁₁ - является радикалом -OR₆; при этом радикалы R₁₀ и R₁₁, вместе взятые, могут образовывать оксогруппу (C = O), а также их соли с щелочными или щелочноземельными металлами или цинком.

Изобретение относится к солям вышеуказанных соединений формулы (1). В этом случае речь идет преимущественно о солях щелочного или щелочноземельного металла или цинка, или органического амина.

Согласно изобретению под низшим алкильным радикалом подразумевают радикал, имеющий 1 - 6 атомов углерода, преимущественно радикалы метила, этила, изопропила, бутила, трет.-бутила и гексила.

Из соединений согласно изобретению можно назвать, в частности, следующие: 4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]метиолбензоат; 4-[3-гидроси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]метилбензоат; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]метилбензоат; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(3-трет. бутил-4-метоксифенил)-1- пропинил]бензойная кислота; 4-[1-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2- пропинил]бензойная кислота; 4-[1-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-2-пропинил]бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1- пропинил]метилбензоат; 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1- пропинил]бензойная кислота; 4-[3-гидрокси-3-(3-трет. бутил-4-метоксифенил)-1-пропинил] бензойная кислота; N-метил-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]-2-пирролметилкарбоксилат; N-метил-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]-2-пирролкарбоновая кислота; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]-2-пиррометилкарбоксилат; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-1- пропинил]метилбензоат; 4-[1-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-2-пропинил] бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1- пропинил]бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-1- пропинил]бензойная кислота; изомер (+) 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]метилбензоата; изомер (-) 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойной кислоты; изомер (+) 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]метилбензоата; изомер (-) 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойной кислоты; изомер (-) 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]метилбензоата; изомер (-) 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]метилбензоата; изомер (+) 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойной кислоты; изомер (+) 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойной кислоты; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-метил-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]метилбензоат; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-метил-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 2-метокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1- пропинил]бензальдегид; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1- пропинил]бензилацетат; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1- пропинил]бензолметанол; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1- пропинил]толуол; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафтил)-1- пропинил]фенилацетат; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,8,8-пентаметил-2-нафтил)-1- пропинил]фенол; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1- пропинил]фенилсульфинилметан; 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1- пропинил]фенилсульфонилметан; N-этил-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензамид; N, N'-диэтил-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензамид; морфолид-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойной кислоты; 5-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]2-метилтиофенкарбоксилат; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафтил)-1- пропинил]метилбензоат; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]метилбензоат; 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1-пропинил] бензойная кислота; 4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-1-пропинил] бензойная кислота; 3-метил-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]метилбензоат; 3-метил-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 2-хлор-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 2-ацетокси-4-[3-ацетокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота; 4-[3-гидрокси-3-(3-трет. бутил-4-пропилоксифенил)-1-пропинил] метилбензоат; 4-[3-гидрокси-3-(3-трет. бутил-4-гексилоксифенил)-1-пропинил] метилбензоат; Соединения формулы (1) могут быть получены согласно схемам реакций, данным на фиг. 1, 2 и 3.

Производные формулы (1a) на фиг. 1 могут быть получены путем реакций, включающих взаимодействие хлористого бензоила формулы (I) с производным ацетилена формулы (II) в присутствии кислоты Льюиса (например, AlCl₃) в таком хлорированном растворителе, как дихлорметан. Полученный таким путем кетон (3) восстанавливают в спирт (4) действием щелочного гидрида, такого как борогидрид натрия, в спиртовом растворителе (например, в метаноле). Затем проводят омыление сложноэфирной функции в присутствии основания, например гидроокиси натрия или лития, в спиртовом растворителе или в тетрагидрофуране (ТГФ).

Производные формулы (1b) [фиг. 1] получают окислением производного формулы (1a) в присутствии бихромата пиридиния или окиси марганца в таком органическом растворителе, как дихлорметан.

Производные формулы (1c) на фиг. 2 могут быть получены сочетанием галогенпроизводного (4), преимущественно йод- или бромпроизводного, с -гидрокси-ацетиленовым производным (3) в присутствии катализатора на основе палладия, например хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) в таком растворителе как триэтиламин. Альфа-гидрокси-ацетиленовое производное (3) получают взаимодействием хлористого бензоила формулы (1) с триметилсилилацетиленом в присутствии кислоты Льюиса (например, AlCl₃) в хлорированном растворителе, затем производят восстановление полученного кетона (2) со щелочным гидридом (например, борогидридом натрия) в спиртовом растворителе.

Если R₁ отличается от -COOR₈, то производные формулы (1c) могут быть получены взаимодействием фенилацетиленида лития формулы (6) с производным бензальдегида формулы (5) в органическом растворителе, таком как простой этиловый эфир или тетрагидрофуран.

Производные формулы (1d) на фиг. 3 могут быть получены взаимодействием ацетиленида бора (3) (полученного по месту из фенилацетиленида лития и трехфтористого бора при -78^oC в тетрагидрофуране) с третичным бензамидом формулы (4) в таком органическом растворителе, как тетрагидрофуран. Восстановлением полученного соединения щелочным гидридом получают соединения формулы (1e).

Новые соединения проявляют активность в тексте на дифференцирование клеток (F9) тератокарциномы эмбриона мыши (Cancer Research 43, 1983, с. 5268) и/или в тесте торможения орнитина декарбоксилазы после индуцирования терефталевой кислотой на мыши (Cancer Research 38, 1978, с. 793 - 801). Эти тесты иллюстрируют активность соединений соответственно в областях дифференцирования и пролиферации клеток.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы для следующих областей медицины: для лечения кожных заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, вызванных дифференцированием и пролиферацией клеток, в частности для лечения обыкновенных угрей, черных угрей, полиморфных угрей, розовидных угрей, узловато-кистозных угрей, шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечные угри, медикаментозные угри или профессиональные угри; для лечения других типов расстройств кератинизации, например ихтиозов, ихтиозных состояний, болезни Даррье, пальмоподошвенных кератозов, лейкоплазий и лейкоплазных заболеваний, кожного или роторного лишая (буккульного); для лечения других кожных заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительной и/или иммуноаллергической компонентой, и особенно всех форм псориаза (как кожный, слизистый или ногтевой) и даже псориазного ревматизма, или кожной атопии, как экзема или дыхательная атопия или гингивальной гипертрофии; соединения могут использоваться также при некоторых воспалительных заболеваниях, не связанных с нарушением кератинизации; для лечения всех кожных или эпидермических пролифераций, которые бывают доброкачественными или злокачественными, вирусного или невирусного происхождения, такие как обыкновенные бородавки, плоские бородавки, и эпидермодисплазии в форме бородавки, папилломатозы, оральные или флоридные, и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми лучами, особенно в случае базоэпителиомы и клеток спинного мозга; для лечения других кожных заболеваний, как пузырчатые дерматозы и болезни, связанные с коллагеном; для лечения некоторых офтальмологических заболеваний, особенно корнеопатий; для восстановления кожи или для борьбы против старения кожи, что связано с действием света или возраста, или для уменьшения пигментаций и актинических кератозов, или всех патологий, связанных с хронологическим и актиническим старением, для предупреждения или вылечивания признаков эпидермической и/или кожной атрофии, вызванной местными или системными кортикостероидами, или любой другой формы кожной атрофии; для предупреждения или лечения расстройств цикатризации или для предупреждения, или для восстановления рубцов на коже; для борьбы против нарушений функции сальных желез, как гиперсеборея угрей или простая себорея; при лечении или предупреждении раковых или предраковых состояний; при лечении воспалительных заболеваний, как артрит; при лечении любого заболевания вирусного происхождения на уровне кожного заболевания или общего заболевания; при предупреждении или при лечении алопеции, при лечении кожных заболеваний или общих заболеваний с иммунологической компонентой; при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, как артериосклероз.

В вышеупомянутых областях терапии соединения, согласно изобретению можно с успехом применять в комбинации с другими соединениями, имеющими активность ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, со свободными антирадикалами, с -гидрокси - или -кетокислотами или их производными, или с блокаторами ионных каналов. Под витаминами D или их производными подразумевают, например, производные витамина D₂ или D₃ и, в частности, 1,25 - дигидроксивитамин D₃. Под свободными антирадикалами подразумевают, например -токоферол, Супер Оксид Дисмутат, Убихиноль или некоторые хелатные соединения металлов. Под -гидрокси- или -кетокислотами или их производными подразумевают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоты или их соли, амиды или сложные эфиры. Наконец, под блокаторами ионных каналов подразумевают, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-пиримидин-3-оксид) и его производные.

Изобретение относится к фармакомпозициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (1), которое определено выше, или одну из его солей и фармацевтически приемлемый носитель.

Введение соединений согласно изобретению может быть осуществлено через кишечник, парентеральным путем, локально или через глаза.

При энтеральном введении фармкомпозиции могут иметь форму таблеток, пилюль, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микрошариков или наношариков или липидных или полимерных пузырьков, позволяющих регулировать дозу введения. При парентеральном приеме составы могут иметь форму растворов или суспензий для перфузии или для инъекций.

Соединения по изобретению можно принимать с ежедневной дозой приблизительно 0,01 мг/кг - 100 мг/кг веса, причем из расчета от 1 до 3 приемов.

При локальном введении фармацевтические составы, предназначенные для лечения кожи и слизистой оболочки, могут иметь форму мазей, кремов, молочка, унгвентов, порошков, смачивающих тампонов, растворов, гелей, аэрозолей, лосьонов или суспензий. Составы могут иметь также форму микрошариков или наношариков или липидных или полимерных пузырьков, или полимерных накладок и гидрогелей, позволяющих регулировать дозировку. С другой стороны, эти составы при локальном введении могут иметь или безводную форму, или водную форму в зависимости от клинического показания.

При глазном названии эти составы выпускают главным образом, в виде глазных капель.

Составы для локального или глазного введения содержат, по меньшей мере, соединение формулы (1), которое определено выше, или одну из его солей, при концентрации преимущественно 0,001 - 5 мас.% по отношению к общему весу состава.

Соединения формулы (1) по изобретению находят применение также в области косметики, в частности для гигиены тела и ухода за волосами, особенно для лечения кожи с тенденцией образования угрей, для отращивания волос, против выпадения волос, для борьбы против сального вида кожи или волос, для защиты против пагубных эффектов солнца или при обработке физиологически сухой кожи, для предупреждения и/или для борьбы против старения, вызванного светом или возрастом.

С другой стороны, в области косметики соединения согласно изобретению могут быть с успехом использованы в комбинации с другими соединениями, имеющими активность ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, со свободными антирадикалами, с -гидрокси или -кетокислотами или их производными, или с блокаторами ионных каналов; все эти различные продукты определены выше.

Изобретение относится к косметическому составу, который отличается тем что он содержит в приемлемом для косметики носителе и подходящем для локального применения по меньшей мере одно соединение формулы (1) или одну из его солей. Этот косметический состав может иметь форму крема, молока, лосьона, геля, микрошариков или наношариков или липидных или полимерных пузырьков, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (1) в косметических составах по изобретению составляет преимущественно между 0,001 - 3 мас.% по отношению ко всему составу.

Фармацевтические и косметические составы согласно изобретению могут, кроме того, содержать инертные или фармакодинамически- или косметически активные добавки, или комбинации этих добавок, в частности: смачивающие средства, агенты депигментации, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота, смягчающие агенты, агенты гидратации, например глицерин, PEG 400, тиаморфолинон и его производные или мочевину, средства против себореи или против угрей, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли или их производные, или перекись бензоила; антибиотики, как например, эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые агенты, как, например, кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолидоны, агенты, благоприятствующие росту волос, как, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино- пиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил- 1,2,4-бензотиадизин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилмидазолидин-2,4-дион), нестероидные противовоспалительные средства, каротеноиды и в частности, -каротен; антипсориатические средства, такие как антралин и его производные, и, наконец эйкоза-5,8,11,14-тетранойная и эйкоза-5,8,11-тринойная кислота, их сложные эфиры и амиды.

Соединения согласно изобретению могут содержать также агенты улучшения вкуса, консерванты, например сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы pH, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, фильтры УФ-А и УФ-В, антиоксиданты, такие как -токоферол, бутилгидроксианизолы или бутилгидрокситолуол.

Далее в качестве иллюстрации и без ограничительного характера даны примеры получения соединений формулы (1) по изобретению, а также различные конкретные составы на основе этих соединений.

Пример 1.4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]метилбензоат (a) 4-триметилсилилэтинилметилбензоат В трехгорлую колбу и в атмосфере азота вводят 21,5 г (0,1 моль) 4-бромметилбензоата, 300 мл триэтиламина и смесь 200 мг ацетата палладия и 400 мг трифенилфосфина, затем добавляют 20 г (0,204 моль) триметилсилилацетилена, нагревают постепенно до 90^oC в течение 1 ч и оставляют при этой температуре в течение 5 ч. После этого охлаждают реакционную среду, фильтруют соль и выпаривают, поглощают остаток в 200 мл соляной кислоты (5%) и 400 мл простого этилового эфира, а затем декантируют эфирную фазу, промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют дихлорметаном.

После выпаривания растворителей получают 23 г (100% целевого производного в форме бесцветного масла.

(b) 4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]метилбензоат.

В колбу вводят 8,4 г (36 ммоль) хлористого 5,6,7,8-тетрагидро- 5,6,8,8-тетраметил-2-нафтоила, 6,9 г (29,7 ммоль) полученного выше производного и 100 мл дихлорметана, затем добавляют при 0^oC небольшими порциями 168 г (125 ммоль) AlCl₃ и перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. После этого выливают реакционную среду на лед, экстрагируют дихлорметаном, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гексана (50 - 50). При этом получают 6,8 г (61%) целевого продукта; точка плавления 113 - 114^oC.

Пример 2. 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил)метилбензоат.

В колбу вводят 4,7 г (125 ммоль) продукта, полученного в примере 1 (b) и 100 мл метанола. Затем охлаждая до 0^oC, добавляют последовательно 5,7 г (150 ммоль) CeCl₃7H₂O и 530 мг (125 ммоль) борогидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем выливают реакционную среду в смесь воды и простого этилового эфира, декантируют органическую фазу, промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток растирают в 100 мл гексана, фильтруют и сушат. При этом получают 4 г (85%) целевого продукта; точка плавления 142 - 143^oC.

Пример 3. 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота.

В колбу вводят 3,5 г (93 ммоль) 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1- пропинил] метилбензоата, 200 мл метанола и 200 мл раствора щелочи натрия в метаноле (2н). Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, выпаривают реакционную среду, поглощают остаток в воде, подкисляют соляной кислотой. После этого экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси циклогексана - простого изопропилового эфира и получают 1,7 г (50%) целевой кислоты; точка плавления 134 - 135^oC.

Пример 4. 4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил- 2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота.

Вводят 500 мг (1,38 ммоль) 4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро- 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил] бензойной кислоты, 50 мл дихлорметана и 2,4 г (27,6 ммоль) окиси марганца в колбу, которую помещают в ванну с ультразвуком на 4 ч. Затем фильтруют реакционную среду, выпаривают фильтрат и очищают остаток простым фильтрованием на двуокиси кремния в простом этиловом эфире. При этом получают 90 мг (18%) целевого продукта с точкой плавления 208 - 209^oC.

Пример 5. 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота.

(a) 2-гидрокси-4-триметилсилилэтинилметилбензоат По способу, аналогичному примеру 1 (a), реакцией 34 г (122 ммоль) 2-гидрокси-4-йодометилбензоата с 34 мл (244 ммоль) триметилсилилацетилена получают 25,9 г (85%) целевого продукта в форме масла каштанового цвета.

(b) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]метилбензоат По способу, аналогичному примеру 1 (b), реакцией 2,4 г (0,01 моль) хлористого 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтоила с 2,5 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-триметилсилилэтинилметилбензоата получают 2,9 г (74%) целевого сложного эфира с точкой плавления 189^oC.

(c) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота В колбу вводят 1,5 г (3,8 ммоль) полученного выше сложного эфира, 100 мл тетрагидрофурана и 485 мг (11,4 ммоль) моногидрата гидроокиси лития, затем нагревают при флегме в течение 8 ч, выпаривают досуха, поглощают водой, подкисляют соляной кислотой. После этого экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Перекристаллизовывают полученный остаток из смеси циклогексана и простого изопропилового эфира, фильтруют и сушат. Получают 700 мг (48%) целевого продукта с точкой плавления 183 - 184^oC.

Пример 6. 2-гидрокси-4-[3-гидркоси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил]метилбензоат.

В колбу вводят 2,9 г (7,4 ммоль) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропенил]метилбензоата, 100 мл смеси метанола-тетрагидрофурана (50 - 50), добавляя небольшими порциями 140 мг (3,7 ммоль) борогидрида натрия. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают реакционную среду в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гексана (50 - 50). Получают после выпаривания растворителей 1,6 г (55%) целевого продукта с точкой плавления 92 - 93^oC.

Пример 7. 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро- 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]бензойная кислота.

Работают аналогично примеру 6, исходя из 1 г (2,7 ммоль) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-1-пропинил] бензойной кислоты, получают 915 мг (91%) целевой кислоты с точкой плавления 203 - 204^oC.

Пример 8. 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(3-трет.бутил-4- метоксифенил)-1-пропинил]бензойная кислота.

(a) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(3-трет.бутил-4-метоксифенил)-1- пропинил]метилбензоат Работают аналогично примеру 1 (b), осуществляя реакцию 4,2 г (0,02 моль) хлористого 3-трет. бутил-4-метоксибензоила с 5 г (0,02 моль)-2-гидрокси-4-триметилсилилэтинилметилбензоата и получают после очистки хроматографией на колонке с двуокисью кремния, после элюирования дихлорметаном 6 г (81%) целевого продукта в форме масла каштанового цвета.

(b) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(3-трет.бутил-4-метоксифенил)-1- пропинил]бензойная кислота.

Работают аналогично примеру 5 (c), исходя из 6 г (16,4 ммоль) полученного выше продукта и получают 4,2 г (73%) целевой кислоты с точкой плавления 204 - 205^oC.

Пример 9. 4-[1-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил- 2-нафтил)-2-пропинил]бензойная кислота.

(a) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- триметилсилилэтинилнафталин По способу, описанному в примере 1 (a), проводят реакцию 26,7 г (0,1 моль) 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина с 20 г (0,204 моль) триметилсилилацетилена и получают 18,8 г (66%) целевого продукта в форме бесцветного масла.

(b) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-6-этинил-нафталин В колбу вводят 5,7 г (0,02 моль) полученного выше продукта, 75 мл метанола и добавляют 100 мг карбоната калия. Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, выпаривают досуха, поглощают остаток в воде и простом этиловом эфире, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния и выпаривают. Получают 4,1 г (100%) ацетилового производного в форме желтого масла.

(c) 4-N,N'-диметилкарбамоилаллилбензоат В колбу вводят 20 мл диметиламина (40% в воде) и добавляют по каплям раствор 2,5 г (11,6 ммоль) хлористого 4-(аллилоксикарбонил) бензоила в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 2,7 г (100%) целевого амида в форме слегка желтого масла.

(d) 4-[1-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-2-пропинил]аллилбензоат В трехгорлую колбу вводят, в атмосфере азота, 4,3 г (20 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-6-этинилнафталина и 20 мл тетрагидрофурана. При -78^oC добавляют по каплям 12,5 мл (20 ммоль) раствора н-бутиллития (1,6 М в гексане) и перемешивают в течение 10 мин. Затем при этой же температуре добавляют 2,7 мл BF₃-Et₂O и перемешивают в течение 30 мин.

В этот раствор при той же температуре -78^oC добавляют раствор 2,5 г (10 ммоль) 4-N, N'-диметилкарбамоилаллилбензоата в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 часа. Выливают реакционную среду в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гексана (10 - 90). После выпаривания растворителей получают 4,2 г (52%) целевого сложного эфира в форме масла.

(e) 4-[1-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафтил)-2-пропинил]бензойная кислота По способу, описанному в примере 5 (c), но исходя из 1,4 г (3,5 ммоль) полученного выше сложного эфира, получают 940 мл (75% целевой кислоты с точкой плавления 191 - 192^oC).

Пример 10. 4-[1-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) -2-пропинил]бензойная кислота.

(a) 4-[1-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2-пропинил] аллилбензонат Аналогично примеру 6, но исходя из 1,7 г (4,2 ммоль) 4-[1-оксо-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил] - 2-пропинил]аллилбензоата, получают 1,6 г (94%) целевого сложного эфира в форме бесцветного масла.

(b) 4-[1-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2- пропинил]бензойная кислота В колбу в атмосфере азота вводят 950 мг (2,4 ммоль) полученного выше сложного эфира, 50 мл тетрагидрофурана и 75 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия (0). При 0^oC добавляют по каплям 2,1 мл (24 ммоль) морфолина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривают реакционную среду, поглощают остаток водой, подкисляют до pH 1 соляной кислотой, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток растирают в смеси гексана - простого этилового эфира (80-20), фильтруют и сушат. Получают 530 мг (62%) целевой кислоты с точкой плавления 161 - 162^oC.

Пример 11. 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1-пропинил] метилбензоат.

(a) 4,4-диметил-6-тиохроманкарбоксальдегид В трехгорлую колбу в атмосфере азота вводят 9,4 г (36,6 ммоль) 4,4-диметил-6-бромтиохромана и 100 мл тетрагидрофурана. При -78^oC добавляют по каплям 16,1 мл раствора н-бутиллития (2,5 М гексана) и перемешивают 30 мин. Затем добавляют по каплям 2,7 мл (38,4 ммоль) диметилформамида и оставляют реакционную среду повышаться до комнатной температуры. Выливают реакционную среду в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гексана (50-50). После выпаривания растворителей получают 6,1 г (81%) целевого альдегида в форме желтого масла.

(b) Альфа-триметилсилилэтинил-(4,4-диметил-6-тиохроман) метанол В трехгорлую колбу вводят 3 мл (21,3 ммоль) триметилсилилацетилена и 50 мл тетрагидрофурана. При -78^oC и в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 8,6 мл (21,3 ммоль) н-бутиллития (2,5 М в гексане) и оставляют смесь повышаться при комнатной температуре.

Полученный раствор вводят по каплям в раствор 4 г (19,4 ммоль) 4,4-диметил-6-тиохроманкарбоксальдегида в 50 мл тетрагидрофурана при -78^oC. Оставляют реакционную среду до возвращения к комнатной температуре, выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 5,9 г (100%) целевого спирта в форме желтого масла.

(c) Альфа-этинил-(4,4-диметил-6-тиохроман)метанол В колбу вводят 5,9 (19,4 ммоль) альфа-триметилсилилэтинил (4,4-диметил-6-тиохроман)метанола, 50 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 21,3 мл (23,3 ммоль) раствора фторида тетрабутиламмония (1,1 М в тетрагидрофуране). Перемешивают при комнатной температуре один час, выливают реакционную среду в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью этилацетата и гексана (1-4). После выпаривания растворителей получают 3,9 (87%) альфа-этинил (4,4-диметил-6-тиохроман)метанола в форме бесцветного масла.

(d) 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман- 6-ил)-1-пропинил] метилбензоат В трехгорлую колбу вводят 2,5 г (10,8 ммоль) альфа-этинил-(4,4-диметил-6-тиохроман) метанола, 3 г (10,8 ммоль) 2-гидрокси-4-йодометилбензоата и 50 мл триэтиламина. Дегазируют реакционную среду азотом в течение 30 мин, затем добавляют последовательно 600 мг (0,86 ммоль) хлористого бис(трифенилфосфин) палладия (11) и 240 мг (1,3 ммоль) йодида меди. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, выпаривают досуха реакционную среду, поглощают полученный остаток в воде и простом этиловом эфире. Декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируя дихлорметаном, получают 3,2 г (80%) 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил) -1-пропинил]метилбензоата с точкой плавления 105 - 106^oC.

Пример 12. 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1- пропинил]бензойная кислота.

(a) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)- 1-пропинил]метилбензоат.

В колбу вводят 2 г (5,2 ммоль) 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1-пропинил] метилбензоата и 50 мл дихлорметана. Добавляют 2,6 г (6,9 ммоль) дихроматпиридиния и перемешивают при комнатной температуре 8 ч. Выпаривают реакционную среду досуха и очищают полученный осадок хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гексана (50-50). После выпаривания растворителей получают 1,3 г (65%) целевого сложного эфира в форме коричневого масла.

(b) 2-гидрокси-4-[3-оксо-3-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-1-пропинил]бензойная кислота.

В колбу вводят 1,3 г (3,42 ммоль) полученного выше сложного эфира, 430 мг (10,2 ммоль) гидрокси лития и 50 мл тетрагидрофурана.

Нагревают при флегме в течение 8 ч, выпаривают досуха реакционную среду. Остаток поглощают в воде и простом этиловом эфире и окисляют. Декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и метанола (95-5). Получают 600 мг (48%) целевой кислоты с точкой плавления 253 - 254^oC.

Пример 13. 4-[3-гидрокси-3-(3-трет.бутил-4-метоксифенил-1-пропинил]бензойная кислота.

(a) Альфа-триметилсилилэтинил-(3-трет.бутил-4-метоксибензол)метанол.

Аналогично примеру 11 (b), осуществляют реакцию 7,7 г (40 ммоль) 3-трет. бутил-4-метоксибензальдегида с одним эквивалент