Производные 2-имидазолин-5-тионов или их соли, промежуточные продукты, фунгицидный состав, способ обработки культур

Производные 2-имидазолин-5-тионов или их соли, промежуточные продукты, фунгицидный состав, способ обработки культур

Реферат

 

Изобретение относится к производным 2-имидазолин-5-онов или 2-имидазолин-5-тионов общей формулы в которой W - атом серы или кислорода или группа S = O; A - O или S; n = 0 или 1; B - N(R₅) или O, или S, или C(R₅)(R₆), или SO₂, или C = O; R₁ - R₄ - атом водорода или углеводородный радикал, в случае необходимости замещенный особенно атомами галогена. Изобретение относится также к получению этих соединений, к их применению в качестве фунгицидов с широким спектром действия. 4 с. и 14 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новым соединениям имидазолин-онов или имидазолин-тионов для применения в фитосанитарии. Оно относится также к способам получения вышеназванных соединений и к продуктам, которые можно в случае необходимости использовать в качестве промежуточных продуктов при осуществлении способов получения. Затем оно относится к использованию в качестве фунгицидов этих соединений, фунгицидных составов на основе этих соединений и к способам для борьбы против грибковых заболеваний культур, использующих эти соединения.

Целью изобретения является разработка соединений, имеющих высокую активность при лечении грибковых заболеваний широкого спектра.

Эта цель может быть достигнута благодаря продуктам по изобретению, которые представляют собой производные 2-имидазолин-5-онов или 2-имидазолин-тионов общей формулы , в которой W - атом серы или кислорода или группа S = O, A - O или S; n = 0 или 1; B - N(R₅) или O, или S, или C(R₅)(R₆), или SO₂, или C = O; R₁ и R₂, идентичные или различные представляют H при условии, что одна из двух групп отличается от H, или радикал алкила или галоалкила с 1 - 6 атомами углерода или радикал алкоксиалкила, алкилтиоалкила, алкилсульфонилалкила, моноалкиламиноалкила, алкенила или алкинила с 2 - 6 атомами углерода или радикал диалкиламиноалкила или циклоалкила с 3 - 7 атомами углерода, или радикал арила, включающий фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, бензотиенил, бензофурил, хинолинил, изохинолинил, или метилендиоксифенил, замещенный в случае необходимости 1 - 3 группами, выбираемыми среди R₇, или радикал арилалкила, арилоксиалкила, арилтиоалкила или арилсульфонилалкила, причем термины арил и алкил имеют вышеназванные определения, или R₁ и R₂ могут образовывать с углеродом, с которым они связаны в цикле, карбоцикл или гетероцикл, имеющий от 5 до 7 атомов, эти циклы могут быть слиты с фенилом, замещенным в случае необходимости 1 - 3 группами, выбираемыми среди R₇; R₃ представляет группу алкила с 1 - 6 атомами углерода или группу алкоксиалкила, алкилтиоалкила, алкилсульфоилалкила, галоалкила, цианоалкила, тиоцианатоалкила, оксоалкила, алкенила или алкинила с 2 - 6 атомами углерода, или группу диалкиламиноалкила, алкоксикарбонилалкила, или N-алкилкарбамоилалкила с 3 - 6 атомами углерода, или группу N,N-диалкилкарбамоилалкила с 4 - 8 атомами, или группу алилалкила, где алкильная часть представляет радикал с 1 - 6 атомами углерода и арильная часть представляет фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, замещенный в случае необходимости 1 - 3 группами, выбираемыми среди R₇; R₄ представляет атом водорода, когда n равно 1, или группу алкила с 1 - 6 атомами углерода, или группу алкоксиалкила, алкилтиоалкила, галоалкила, цианоалкила, тиоцианатоалкила, алкенила или алкинила с 2 - 6 атомами углерода, или группу диалкиламиноалкила, алкоксикарбонилалкила, или N-алкилкарбамоилакила с 3 - 6 атомами углерода, или группу N,N-диалкилкарбамоилалкила с 4 - 8 атомами углерода, или радикал арила, включающий фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиримидил, пиридазонил, пиразонил, бензотиенил, бензофурил, хинолинил, изохинолинил, или метилендиоксифенил, замещенный в случае необходимости 1 - 3 группами, выбираемыми среди R₇, или радикал арилалкила, арилоксиалкила, арилтиоалкила или арилсульфонилалкила, причем термины арил и алкил имеют вышеуказанные определения, или аминогруппу, двузамещенную 2 группами, идентичными или различными, выбираемыми среди: радикал алкил с 1 - 6 атомами углерода, радикала алкоксиалкил, алкенила, или алкинила с 3 - 6 атомами углерода, радикала циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, радикала арилалкил, как определено выше, фенила или нафталина, замещенного в случае необходимости 1 - 3 группами, выбираемыми среди R₇, или радикала тиенилметила или фурила; R₄ означает группу пирролидино, пиперидино, морфолино или пиперазино, замещенную, в случае необходимости, алкилом с 1 - 3 атомами углерода; R₅ представляет H, за исключением, когда R₁ представляет H, или радикал алкила, галоалкила, алкилсульфонила, галоалкилсульфонила с 1 - 6 атомами углерода, или радикал алкоксиалкила, алкилтиоалкила, ацила, алкенила, алкинила, галоацила, алкоксикарбонила, галоалкоксикарбонила, алкоксиалкилсульфонила, цианоалкилсульфонила с 2 - 6 атомами углерода, или радикал алкоксиалкоксикарбонила, алкилтиоалкоксикарбонила, цианоалкоксикарбонила с 3 - 6 атомами углерода, или радикал формила, или радикал циклоалкила, алкоксиацила, алкилтиоацила, цианоацила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила с 3 - 6 атомами углерода, или радикал циклоалкилкарбонила с 4 - 6 атомами углерода, или радикал фенила; арилалкилкарбонила, особенно фенилацетила и фенилпропионила; арилкарбонила, особенно бензоила, замещенного в случае необходимости 1 - 3 группами, выбираемыми среди R₇; тиенилкарбонил, фурилкарбонил; пиридилкарбонил; бензилоксикарбонил; фурфурилоксикарбонил; тетрагидрофурфурилоксикарбонил; тиенилметоксикарбонил; пиридилметоксикарбонил; феноксикарбонил или фенилтиоалкарбонил, причем сам фенил, в случае необходимости, замещен 1 - 3 группами, выбираемыми среди R₇; алкилтиолкарбонил; галоалкилтиолкарбонил; алкоксиалкилтиолкарбонил; цианоалкилтиолкарбонил; бензилтиолкарбонил; фурфурилтиолкарбонил; тетрагидрофурфурилтиолкарбонил; тиенилметилтиолкарбонил; пиридилметилтиолкарбонил; или арилсульфонил, или радикал карбамоил, в случае необходимости, моно- или двузамещенный; группой алкил или галоалкил с 1 - 4 атомами углерода или - группой циклоалкил, алкенил или алкинил с 3 - 6 атомами углерода или группой алкоксиалкил, алкилтиоалкил или цианоалкил с 2-6 атомами углерода или фенилом, замещенным в случае необходимости 1 - 3 группами R₇; группа сульфамоила, в случае необходимости моно- или двузамещенная; группой алкила или галоалкила с 1 - 6 атомами углерода, или группой циклоалкила, алкенила или алкинила с 3 - 6 атомами углерода, или группой алкоксиалкила, алкилтиоалкила или цианоалкила с 2 - 6 атомами углерода, или фенилом в случае необходимости замещенным 1 - 3 группами R₇; группа алкилтиоалкилсульфонила с 3 - 8 атомами углерода или циклоалкилсульфонила с 3 - 7 атомами углерода; R₆ представляет атом углерода или группу циано, или группу алкила с 1 - 6 атомами углерода или циклоалкила с 3 - 7 атомами углерода, или группу ацила или алкоксикарбонила с 2 - 6 атомами углерода, или группу бензоила, в случае необходимости, замещенного 1 - 3 группами R₇; представляет: атом галогена или радикал алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио или алкилсульфонила с 1 - 6 атомами углерода, или радикал циклоалкила, галоциклоалкила, алкенилокси, алкинилокси, алкенилтио, алкинилтио с 3 - 6 атомами углерода, или группу нитро или циано, или радикал амино, в случае необходимости моно- или двузамещенный радикалом алкила или ацила с 1 - 6 атомами углерода или алкоксикарбонила с 2 - 6 атомами углерода, радикал фенила, фенокси или пиридилокси, причем эти радикалы в случае необходимости замещены; и их соли.

Некоторые из соединений формулы I известны. Так известны соединения формулы , в которой W, R₁-R₆ и n имеют такое же значение, как в формуле I.

Соединения, называемые S-алкилированными производными 5,5-дифенил-2-тиогидантиона и 5,5-дифенил-дитиогидантиона, были, в частности, исследованы с точки зрения их фармакологических свойств: а) Zejc, A.; Dissertationes Pharmaceuticae et pharmacologicae. Варшава, 20 (5), 507-524 и 525-537 (1968).

b) Lucka-Sobstel, B.; Zejc, A.; Dissertationes Pharmaceuticae et pharmacologicae 22 (1), 13-19 (1970).

c) Fetter, J. ; Harsanyi, K.; Nyitrai, J.; Lempert, K.; Acta Chemica (Будапешт), 78 (3), 325-333 (1973).

Для этих соединений не было описано никакой сельскохозяйственной фунгицидной активности.

Другая группа соединений формулы I была описана Bohme, Martin et Stral b Archiv der Pharmazie 313 10-15 (1980) (ссылка)/ d) Речь идет о 3 следующих соединениях: .

Эти соединения составляют часть соединений формулы Ib, , в которой W, и R₁-R₅ имеют такое же значение как в формуле I.

Соединения формулы Ia можно получать по известным способам, описанным в вышеуказанных ссылках и в следующих ссылках: e) Biltz, H.; Chemisch Berichte 42, 1792-1801 (1909).

f) Chattelain, M. et Cabrier, P.; Bulletin de la Societe Chimique de France 14 (1947), 639-642.

g) Carrington C. H., Warring, W.S.; Journal of Chemical Society (1950) 354 - 365.

h) Lampert, K.; Breuer, J.; Lemper-Streter, M.; Chemische Berichte 92, 235 - 239 (1959).

i) Shalaby, A. ; Daboun, H.A.; Journal fur Praktische Chemie; 313 (6), 1031 - 1038 (1971).

j) Simig, G. ; Lemper, K.; Tamas, J.; Tetrahedron 29 (22), 3571 - 3578 (1973).

k) Schmidt, U.; Heimgartner, H.; Schmidt, H.; Helvetica Chemica Acta 62 (1979), 160 - 170.

l) Muraoka, M. ; Journal of Chemical Society Perkin Transactions I (1990), 3003 - 3007 или по одному из способов A, B, C или D, описанных ниже.

Соединения формулы 1б можно получить по способу, описанному Bohme, Martin et Strahl b Archiv der Pharmazie 313 10 - 15 (1980) (ссылка d) или по одному из способов, описанных ниже.

Способ A. Способ получения соединений формулы (I).

Получают соединения формулы (I) S-алкилированием 2-тиогидантионов (II) по схеме реакции: в которой X означает атом хлора, брома или йода или группу сульфата, или группу алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, причем алкил и арил имеют определение, указанное выше для R₁ и R₂. В качестве основания можно использовать алкоголят, например, третбутилат калия, гидроокись щелочного или щелочноземельного металла, карбонат щелочного металла или третичный амин. В качестве растворителя можно использовать простые эфиры, циклические простые эфиры, сложные алкиловые эфиры, ацетонитрил, спирты с 1 - 3 атомами углерода, ароматические растворители, например, тетрагидрофуран, при температуре между -5^oC и +80^oC.

Этот способ пригоден для соединений, в которых W представляет атом серы или кислорода.

2-Тиогидантионы формулы (II) можно получать по способам, описанным в литературе, например, в следующих ссылках: e) Biltz. H.; Chemische Berichte 42, 1792 - 1801 (1909).

n) Eberly and Dains; Journal of American Chemical Society, 58 (1936), 2544 - 2547.

o) Carrington C.H.; Journal of Chemical Society (1947) 681 - 686.

g) Carrington C. H.; Warring, W.S.; Journal of Chenical Society (1950) 354 - 365.

h) Lampert, K. ; Breuer, J.; Lemper-Streter, M.; Chemisce Berichte 92, 235 - 239 (1959).

i) Koltai, E.; Nyitrai, J.; Lempert. K.; Burics, L.; Chemische Berichte 104, 290 - 300 (1971) или же по одному из способов E или F, которые описаны ниже и входят в изобретение.

Способ B. Получение соединений Ic.

Получение 2-метилтио-2-имидазолин-5-онов формулы (Ic) циклизацией иминодитиокарбонатов формулы (V) осуществляют по общей схеме: a) Иминодитиокарбонаты (III) можно получать, работая в условиях, описанных в литературе для аналогичных соединений: C. Alvarez Ibarra et al.; Tatrahedron Letters, 26 (2), 243 - 246 (1985).

E. Melendez et al.; Synthesis 1981, 961.

по: б) Соединения формулы (V) получают конденсацией соединений формулы (III) с аминами или гидразинами формулы (IV). Чтобы осуществлять конденсацию, кислота ((III) должна быть активирована в форме хлорангидрида, дициклогексилизомочевины при помощи дициклогексилкарбодиимида или имидазолида при помощи карбонилдиимидазола. Конденсацию осуществляют в условиях, обычных для этого вида реакции.

с) Циклизацию соединения (V) осуществляют простым нагреванием в ароматическом растворителе при флегме. В качестве растворителя можно использовать особенно ксилол, хлорбензол или дихлорбензол.

Способы C: образование производных из соединений (Iб') и (Id').

Способ C1: Получение соединений Iб образованием N-производных от соединения Iб'.

Соединения формулы (Iб') (соединений (Iб), в которых R₅ представляет атом водорода) могут быть алкилированы, ацилированы, алкоксикарбонилированы, карбамоилированы или сульфомоилированы по следующей общей схеме: R₅ представляет здесь группу алкила, алкоксикарбонила, ацила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбамоила или сульфамоила, как они определены выше.

X - галоген, группа сульфата или фенокси, в случае необходимости замещенная, или группа алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, или группа R₅O, когда R₅ представляет ацил.

В качестве основания можно использовать гидриды щелочных металллов, алкоголяты или третичный амин. Реакцию можно проводить практически при температуре между -30^oC и +50^oC. В качестве растворителя можно использовать, например, простые эфиры, циклические простые эфиры, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические растворители.

Карбамоилирование соединений (Ib') можно осуществлять реакцией с изоцианатами или изотиоцианатами по схеме: Реакцию осуществляют на практике в таких же условиях, которые описаны выше, однако основание можно использовать в каталитическом количестве.

Способ C2: Получение соединений Id Соединения Id' (соединения 1d, в которых R₂ представляет атом водорода) могут быть алкилированы в положении 4 по схеме: X представляет атом хлора, брома или йода.

В качестве основания можно использовать алкоголят, металлический гидрид или амид. Реакцию можно проводить на практике при температуре между -30^oC и +80^oC. В качестве растворителя можно использовать простые эфиры, циклические простые эфиры, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические растворители.

Способ D. Получение S-окисленных производных 2-имидазолин-5-тионов.

Соединения формулы (I), в которых W представляет группу S=O, получают окислением 2-имидазолин-5-тионов по схеме В качестве окислителя можно использовать перекиси, особенно надкислоты. Окислитель следует применять в стехиометрическом количестве. Окисления осуществляют в хлороформе или в хлористом метилене при температуре между -20^oC и +20^oC.

Способ E. Получение дитиогидантоинов формулы (VI).

Дитиогидантоины формулы (VI) можно получать улавливанием альфа-анионов изотиоцианатов неанионозируемыми изотиоцианатами по схеме По меньшей мере одна из групп R₁ или R₂ должна быть электропритягателем (арил, замещенный арил, алкоксикарбонил...). Изотиоцианат R₁-NCS не должен быть анионозируемым; арилизотиоцианаты особенно используются в этой реакции.

В качестве основания можно использовать третбутилат калия, бис(триметилсилил)амид лития или натрия, гидриды щелочных металлов. В качестве растворителя можно использовать простые эфиры, циклические простые эфиры. Реакцию осуществляют на практике при температуре ниже -60^oC. Анион должен улавливаться постепенно при мере его образования. Для этого выливают смесь 2 изотиоцианатов в основание в растворе при температуре ниже -60^oC.

Способ F: Получение 2-тиогидантоинов формулы (VII).

Получение 2-тиогидантоинов (VII) из изотиоцианатов, производных аминокислот (VIII), осуществляют по реакции Циклизацию можно осуществлять в двух вариантах: термическим способом: в этом случае нагревают смесь реактивов до температуры между 110^oC и 180^oC в таком ароматическом растворителе, как толуол, ксилол, хлорбензолы; в основной среде действуют в присутствии одного эквивалента основания, такого как алкоголят щелочного металла, гидроокись щелочного металла или третичный амин. В этих условиях циклизацию производят при температуре между -10 и +80^oC. В качестве растворителя можно использовать простые эфиры, циклические простые эфиры, спирты, сложные эфиры, ДНФ, ДМСО.

Изотиоцианаты можно получать по одному из способов, названных в Sulfur Reports Volume 8(5) стр. 327-375 (1989).

Способ G. Получение соединений формулы I за одну стадию.

При циклизации 2-тиогидантоинов по способу F, если работают в основной среде, к концу реакции тиогидантоин находится в форме тиолата, который может непосредственно вступать в реакцию с галогенидом или сульфатом алкила R₃X, в котором X представляет алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, для образования (I). Таким образом, способы A и F связывают по схеме: Способ H. Получение соединений формулы Ie, в которой (B)n переставляет атом серы.

Эти соединения можно получать реакцией хлористого сульфурила R₄SCl с имидазолиноном формулы IX по схеме Реакцию осуществляют при температуре между -20^oC и +30^oC, в присутствии молярного эквивалента основания. В качестве основания можно использовать гидриды щелочных металлов, алкоголяты щелочных металлов или третичные амины. В качестве растворителя можно использовать полярные растворители, например простые эфиры, простые циклические эфиры, диметилформамид, диметилсульфоксид, или ароматические растворители. Имидазолиноны (IX) можно получать способами, аналогичными способу A.

Предпочитаемыми соединениями с точки зрения фунгицидной активности и/или их легкого синтеза являются: 1) соединение формулы Ib; 2) соединения формулы I, особенно Ib, в которых R₅ представляет атом водорода; 3) соединения, в которых R₁ и R₂ отличается от H, 4) соединения, в которых R₂ представляет группу алкила с 1 - 3 атомами углерода; 5) соединения, в которых R₁ представляет фениловый цикл, в случае необходимости замещенный через R₇; 6) соединения, в которых R₃ представляет группу алкила с 1 - 3 атомами углерода; 7) соединения, в которых R₄ представляет фениловый цикл, в случае необходимости замещенный через R₇; 8) соединения, в которых R₃ представляет группу метила.

Нижеприведенные примеры даны в качестве иллюстрации соединений по изобретению, их способов получения и их противофунгицидных свойств.

Структуры полученных соединений определены по меньшей мере одним из следующих спектральных методов; спектрометрия ядерного магнитного резонанса протона, спектрометрия ядерного магнитного резонанса углерода 13, инфракрасная спектрометрия и масс-спектрометрия.

В нижеприведенных таблицах радикалы метил и фенил представлены соответственно через Me и Ph, и конст. обозначает физическую константу, т.е. или точку плавления (Т.пл) или коэффициент рефракции (nD²⁰).

Пример 1. Получение соединения N 34 по способу A.

Растворяют 0,9 г (3 ммоль) 3-бензил-5-метил-5-фенил-2-тио- гидантоина в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Охлаждают среду до 0^oC, затем добавляют 0,34 (3 ммоль) третбутилата калия. После 10 мин реакции при 0^oC прокаливают при этой температуре 0,46 (3,3 ммоль) йодистого метила: наблюдают осаждение йодистого калия. Повышают температуру среды до комнатной температуры. Разбавляют среду 100 мл этилацетата. Промывают раствор 2 раза 100 мл воды каждый раз. Сушат раствор на сульфате натрия, затем обрабатывают его на активном угле. Концентрируются раствор при пониженном давлении: рекуперируют 0,6 г 1-бензил-4-метил-2-метилтио-4-фенил-2-имидазолин-5-она (соединение N 34) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета с точкой плавления 68^oC.

Таким же способом получают соединения, описанные в табл. 1 и 2.

Были получены также 4-(3-пиридил)-4-метил-1-(N-фениламино)-2-метилтио-2-имидазолин-5- он (соединение 51:Точка плавления 156^oC); 4-фенил-4-метил-1-(бензилокси)-2-метилтио-2-имидазолин- 5-он (соединение 56: мед).

Пример 2. Получение соединения N 7 по способу B.

a) N-[бис(метилтио)метилен]-2-фенил-глицин (соединение (III) с R₁ = фенил и R₂ = H).

Растворяют при +5^oC 100 г (0,66 моль) фенилглицина в 335 г водного соединения калия с 22% (1.3 моль). Добавляют 55,3 г сероуглерода, сильно перемешивая среду: появляется осадок и среда окрашивается в оранжевый цвет. Оставляют для реакции на 3 ч (при комнатной температуре, затем наливают 103 г (0,73 моль) йодистого метила, поддерживая температуру среды ниже 30^oC. Оставляют для реакции на 0,5 ч, затем добавляют 74 г (0,66 моль) 50%-ного раствора калия. Оставляют для реакции на 0,5 ч, затем снова наливают 103 г йодистого метила и оставляют для реакции на 1 ч. Разбавляют среду 300 мл воды. Подкисляют до pH 4 при помощи 1 н. соляной кислоты. Экстрагируют продукт при помощи 500 мл этилацетата. Сушат раствор на сульфате магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Рекуперируют 49,5 г N-[бис(метилтио)метилен] -2-фенил-глицина (выход = 31%) в форме желтого твердого вещества с точкой плавления 112^oC; b) [N-(бис(метилтио)метилен)-2-фенил-глицил] метахлорфенил- гидразид (соединение V с R₁ = фенил, R₂ = H, R₄ = метахлорфенил, n = 1, B = NH).

В раствор N-[бис(метилтио)метилен]-2-фенил-глицина 2.95 г (16,4 ммоль) в хлористом метиленен (40 мл) добавляют 3,38 г (16.4 ммоль) дициклогексилкарбодиимида, затем оставляют для реакции на 0,5 ч при комнатной температуре. Добавляют 2,34 г (16.4 ммоль) метахлорфенилгидразина. Нагревают 0,5 ч при 30^oC. Фильтруют нерастворимую часть. Промывают фильтрат 2 раза, каждый раз 30 мл воды. Концентрируют раствор; получают мед, который очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния. После очистки рекуперируют 2,5 г [N-(бис(метилтио)-метилен)-2-фенил-глицил] метахлорфенил-гидразида в форме розоватого порошка с точкой кипения 146^oC; c) 1-метахлорфенил-2-метилтио-4-фенил-имидазолин-5- он (соединение N 7).

Растворяют 1,92 г (5 ммоль) [N-(бис(метилтио)метилен)- 2-фенил-глицил] метахлорфенил-гидразида в 30 мл ксилола. Нагревают реакционную среду 4 ч при флегме. Концентрируют среду при пониженном давлении. Растирают получающийся мед с 10 мл простого эфира: продукт кристаллизуется. Фильтруют осадок, и сушат продукт в сушильном шкафу в вакууме. Таким путем получают с выходом 56% соединение N 7 в форме желтого порошка с точкой кипения 196^oC.

Аналогично получали соединения, представленные в табл. 3.

Таким же образом получают 4-фенил-1-(N-фениламино)-2- меьилтио-2-имидазолин-5-он (соединение 120).

Пример 3. Получение 4-метил-1-(N-метил-N-фениламино)- 2-метилтио-4-фенил-2-имидазолин-5-он (соединение N 22) алкилированием (метилированием) по способу C1.

В раствор 4-метил-1-фениламино-2-метилтио-4-фенил-2- имидазолин-5-она (соединение N9) (1 г; 3.2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл), предварительно охлажденный до 0^oC, добавляют 0,4 г (3,5 ммоль) третбутилата калия. Оставляют для реакции на 0,5 ч при 0^oC. Затем добавляют 0,5 г (3,5 ммоль) йодистого метила, потом оставляют для реакции на 0,5 ч при комнатной температуре. Выливают реакционную среду в 100 мл воды и экстрагируют продукт при помои 100 мл простого диэтилового эфира. Эфирный раствор сушат на сульфате магния, затем концентрируют. Продукт кристаллизуют, растирая в 10 мл простого диизопропилового эфира. Фильтруют, потом сушат в вакууме. Таким путем получают 0,73 г (выход 70%) соединения 22 в форме бледно-желтого порошка с точкой плавления 124^oC.

Пример 4. Получение 4-метил-1-(N-ацетил-N-фениламино)-2- метилтио-4-фенил-2-имидазолин-5-оно (соединение N23) ацилированием (ацетилированием) по способу C1.

В раствор 4-метил-1-фениламино-2-метилтио-4-фенил-2-имидазолин-5-она (соединение N9) (1 г; 3,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл), предварительно охлажденный до 0^oC, добавляют 0,4 г (3,5 ммоль) третбутилата калия. Оставляют для реакции на 0,5 часа при 0^oC. Затем добавляют 0,25 г (3,5 ммоль) хлористого ацетила, потом оставляют для реакции на 0,5 ч при комнатной температуре. Выявляют реакционную среду в 100 мл воды и экстрагируют продукт при помощи 10 мл простого диэтилового эфира. Промывают эфирный раствор водой до нейтральной реакции. Сушат последний на сульфате магния, затем концентрируют. Получают мед, который очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния. Очищенный продукт кристаллизуют из простого диизопропилового эфира. Получают 0,25 г соединения N23 в форме белого порошка с точкой плавления 132^oC.

Аналогично получали соединения N39 и 42 (см. табл.4).

Пример 5. Получение 4-этил-2-метилтио-4-фенил-1-фениламино-2-имидазолин-5-она (соединение N 48) по способу C2.

В раствор 1,5 г (5,05 ммоль) 2-метилтио-4-фенил-1-фениламино-2-имидазолин-5-она (соединение N 5) в 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 0,55 г третбутилата калия. Оставляют для реакции на 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 0,8 г (5,05 ммоль) йодистого этила. Оставляют для реакции на 1 ч при комнатной температуре. Разбавляют среду 150 мл этилацетата. Промывают раствор водой, затем концентрируют при пониженном давлении. Очищают продукт хроматографией на колонке с двуокисью кремния (двуокись кремния Мерк 60H; растворитель: этилацетат 25% / гептан 75%). Получают 0,65 г соединения N48 в форме порошка бежевого цвета с точкой плавления 147^oC.

Аналогично получали соединение N 49 (см. табл. 5).

Таким образом получают 4-метил-2-метилтио-4-(4-фторфенил)-1-фениламино-2-имидазолин-5-он (соединение 68).

Пример 6. Получение соединения 2 по способу D.

Растворяют 1,7 г (5,2 ммоль) 4-метил-2-метилтио-4-фенил-1-фениламино-2-имидазолин-5-тиона (соединение N 1) в 20 мл хлороформа. Охлаждают раствор до -10^oC, затем прибавляют в течение 10 мин раствор 1,35 г (5,5 ммоль) метахлорбензойной кислоты и 30 мл хлороформа. После окончания введения повышают температуру до комнатной. Промывают среду водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем дистиллированной водой. Обрабатывают органическую фазу активным углем, потом концентрируют получающийся мед 20 мл простого эфира: последний растворяется, затем осаждается твердое вещество бежевого цвета. Осадок фильтруют. Продукт сушат при пониженном давлении. Таким путем получают 0,4 г (выход 25%) соединения N 2 в форме порошка бежевого цвета с точкой плавления 150^oC (см. табл.6) Пример 7. Получение 3,5-дифенил-5-метил-дитиогидантоина по способу E.

В трехгорлой колбе объем 500 мл в атмосфере сухого аргона растворяют 15,1 г (122 ммоль) третбутилата в 200 мл тетрагидрофурана. Охлаждают раствор до -70^oC. Прикапывают, поддерживая температуру среды ниже -60^oC, раствор 20 г (122 ммоль) альфаметилбензилизотиоцианата, 16,55 г (122 ммоль) фенилизотиоцианата и 50 мл тетрагидрофурана. После окончания введения поддерживают в течение 0,5 ч при -70^oC, затем оставляют до достижения комнатной температуры, выливая среду в 500 мл воды. Подкисляют до pH 1 добавлением 1 н. соляной кислоты. Экстрагируют продукт при помощи этилацетата (2 экстракции, каждая с 150 мл растворителя). Сушат раствор на сульфате магния. Концентрируют при пониженном давлении. Осуществляют кристаллизацию продукта из 50 мл простого эфира. Осадок фильтруют. Таким путем получают 21 г (выход 58%) 3,5-дифенил-5-метил-дитиогидантоина, желтого порошка с точкой плавления 157^oC.

Пример 8. Получение 3,5-дифенил-5-метил-2-тиогедантоина по способу F.

Растворяют 4,7 г (20 ммоль) 2-изотиоцианато-2-фенил-этилпропионата в 40 мл ксилола. Добавляют 2,16 г (20 ммоль) фенилгидразина, затем нагревают 4 ч при флегме. Охлаждают до комнатной температуры, осаждается твердое вещество бежевого цвета. Осадок фильтруют; промывают его 5 мл простого диизопропилового эфира, затем его сушат в вакууме. Таким путем получают 4,6 г (выход 77%) 3,5-дифенил-5-метил-2-тиогидантоина в форме бежевого порошка с точкой плавления 164^oC.

Пример 9. Получение 5-метил-5-фенил-3-(2-пиридиламино)-2-тиогидантоина по способу F.

Растворяют 2 г (9 ммоль) 2-изотиоцианато-2-фенил-метилпропионата в 30 мл тетрагидрофурана. Добавляют раствор 0,99 г 2-гидразинпиридина и 10 мл тетрагидрофурана: температура среды повышается с 20 до 30^oC и твердое вещество осаждается. Оставляют для реакции на 0,5 ч при 30^oC, затем охлаждают до 5^oC. После этого добавляют раствор 1 г третбутилата калия и 10 мл тетрагидрофурана: среда окрашивается в фиолетовый цвет. Оставляют для повышения температуры до комнатной и проводят реакцию в течение 2 ч. Выливают среду в 150 мл воды. Нейтрализуют среду уксусной кислотой. Экстрагируют продукт 150 мл этилацетата. Промывают раствор водой, сушат его на сульфате магния, затем обрабатывают активированным углем. Концентрируют и кристаллизуют продукт из 20 мл простого диэтилового эфира. Фильтруют осадок, затем сушат его в вакууме. Получают 1,6 г (выход 60%) 5-метил-5-фенил-3-(2-пиридиламино)-2-тиогидантоина, твердое вещество бледно-желтого цвета с точкой плавления 80^oC.

По этому способу получали соединения формулы (VII), промежуточные соединения формулы I и с нумерацией, начиная с номера 1001, обобщенные в табл. 7.

Пример 10. Получение соединения 9 по способу G.

Растворяют 11,1 г (50 ммоль) 2-изотиоцианата-2-фенил-метил-пропионата в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют постепенно в течение 10 мин раствор 5,4 г (50 ммоль) фенилгидразина и 50 мл безводного тетрагидрофурана: температура среды повышается до 35^oC. После окончания добавки оставляют для реакции на 0,5 ч при 30^oC, затем охлаждают среду до -5^oC. Добавляют при этой температуре раствор 5,6 г (50 ммоль) третбутилата калия и 50 мл безводного тетрагидрофурана: среда окрашивается в фиолетовый цвет, затем образуется осадок. Оставляют для реакции на 0,5 ч при 0^oC, потом добавляют 8,5 г (60 ммоль) йодистого метила. Оставляют для реакции на 1 ч при комнатной температуре. Разбавляют среду 200 мл этилацетата. Промывают среду 2 раза, каждый раз 150 мл воды. Сушат раствор на сульфате магния, затем обрабатывают активированным углем. Концентрируют: получают мед коричнево-фиолетового цвета, который кристаллизуют из 50 мл простого эфира. Осадок промывают, затем сушат в вакууме. Второй поток продукта рекуперируют после концентрации маточных растворов и поглощают остаточный мед 50 мл простого диизопропилового эфира. Таким путем получают 12 г (выход 77%) 4-метил-2-метил-тио-4-фенил-1-фениламино-2-имидазолин-5-она (соединение N 9) в форме порошка бежевого цвета с точкой плавления 149^oC.

Аналогично получают следующие соединения (см. табл. 8).

Пример 11. Получение 4-фенил-4-метил-1-(фенилтио)-2-метил-тио-2-имидазолин-5-она (соединение N 95: Т.пл. = 112^oC).

В трехгорловую колбу объемом 100 мл в атмосфере инертной загружают 0,6 г (2,7 ммоль) 2-метилтио-4-метил-4-фенил-2-имидазолин-5-она в растворе в 50 мл безводного тетрагидрофурана (THF). Перемешивают магнитом и охлаждают до 0^oC (ванна лед + ацетон). Добавляют 0,30 г (1-молярный эквивалент) третбутилата калия и перемешивают 10 мин при 0^oC. Затем выливают раствор 0,40 г хлористого фенилсульфенила и 10 мл THF безводного. Снова повышают температуру среды до комнатной температуры в течение одного часа. Выливают реакционную среду в 100 мл воды. Экстрагируют 100 мл этилацетата. Промывают органическую фазу 4 раза водой и сушат на сульфате натрия.

Концентрируют органическую фазу в вакууме. Получают желтый мед, который кристаллизуют из простого изопропилового эфира после очистки на двуокиси кремния с выходом 68% (точка плавления 112^oC).

Пример 12. Опыт в пробирке.

Исследуют действие соединений по изобретению на следующих грибках, которые несут ответственность за болезни зерновых культур и других растений: Fusarium oxysporum f. sp. melonis, Rhizoctonia solani AG4, Helminthosporium gramineum, Pseudocercosporella herpotrichoides, Alternaria alternata, Septoria nodorum, Fusarium roseum, Pythium rostratum, Pythium yexans, Для каждого опыта действуют следующим образом: питательную среду, образованную из картофеля, глюкозы, и агара-агара (среда РДА), вводят при переохлаждении в ряд чашек Петри (100 мл на 1 чашку) после стерилизации в автоклаве при 120^oC.

В ходе заполнения чашек Петри впрыскивают в питательную среду при переохлаждении ацетоновый раствор активного вещества для получения требуемой конечной концентрации.

В качестве контрольного образца берут чашки Петри, аналогичные предыдущим, в которые наливают аналогичные количества питательной среды, не содержащей активное вещество.

Через 24 ч каждую чашку Петри засевают введением кусочка измельченного мицелия, образованного из предыдущей культуры такого же грибка.

Чашки Петри хранят в течение 5 дней при 20^oC и сравнивают затем рост грибка в чашках, содержащих испытательное активное вещество, с ростом такого жен грибка в чашке, используемой в качестве контрольного образца.

Таким путем определяют для каждого испытываемого соединения степень торможения рассматриваемого грибка для дозы 20 ппм.

В этом случае получают следующие результаты.

Хорошая активность, т.е. степень торможения грибка между 80 и 100%, была найдена для: - соединения 9, 13, 16, 22, 26 и 34 для Pythium rostratum и Pythium vexans; - соединение 26 для Fusarium oxysporum и Fusarium roseum, - соединения 11, 16, 22 и 26 для Alternaria alternata, - соединения 11, 16 и 26 для Rhizoctonia solani, - соединения 16 и 26 для Pseudocercosporella herpohrichoides, - соединения 11, 16 и 26 для Septoria nodorum, - соединения 9, 11, 16 и 26 для Helminthosporium gramineum.

Пример 13. Опыт на живом организме на Plasmopara viticola (милдью винограда): Тонким измельчением получают водную суспензию испытываемого активного вещества, имеющую следующий состав: активное вещество, 60 мг; поверхностно-активное вещество Твин 80 (олеат полиоксиэтиленсорбитана), разбавленный до 10% в воде; 0,3 мл: - дополнение до 60 мл водой. Затем эту водную суспензию разбавляют водой, чтобы получать желаемую концентрацию активного вещества.

Черенки винограда (Vitis vinifera), сорт Chardonnay культивируют в стаканчиках. Когда эти саженцы достигают возраста 2 месяцев (стадия 8 - 10 листьев, высота 10 - 15 см) их обрабатывают распылением вышеуказанной водной суспензии.

Растения, используемые в качестве контрольных образцов, обрабатывали водным раствором, не содержащим активного вещества.

После сушки в течение 24 ч заражают каждое растение распылением водной суспензии спор Plasmopara viticola, полученной из культуры 4 - 5 дней, применяемой затем в суспензии из расчета 100000 единиц на 1 см³.

Зараженные растения инкубировали затем в течение двух дней приблизительно при 18^oC в атмосфере, насыщенной влагой, потом в течение 5 дней приблизительно при 20 - 22^oC при относительной влажности 90-100%.

Считывание производят через 7 дней после заражения сравнением с контрольными образцами растений.

При этих условиях наблюдают при дозе 1 г/л, хорошую (по меньшей мере 75%) или полную защиту со следующими соединениями: 1, 2, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 34, 35, 37, 39-43, 45, 48, 55-58, 60, 62, 64, 68, 73, 75, 76, 83-85, 88-91, 93-98, 101-108.

Пример 14. Опыт на живом организме на Puccinia recondita (головня хлебного злака): Тонким измельчением получают водную суспензию исследуемого активного вещества, имеющую следующий состав: активное вещество: 60 мг; поверхностно-активное вещество Твин 80 (олеат полиоксиэтиленсорбитана), разбавленный до 10% в воде; 0,3 мл, добавка до 60% водой. Затем эту водную суспензию разбавляют водой для получения требуемой концентрации активного вещества.

Хлебный злак в стаканчиках, посеянный в субстрате из торфяной земли-пуццолана 50/50, обрабатывают в стадии высотой 10 см распылением вышеуказанной водной суспензии.

По прошествии 24 ч водную суспензию спор (100000 спор/см³) распыляет на хлебный злак; эта суспензия была получена из зараженных растений. Затем помещают хлебный злак в течение 24 ч в инкубационную камеру приблизительно при 20^oC и при относительной влажности 100%, потом в течение 7-14 дней при относительной влажности 60%.

Контроль состояния растений производят между 8 м и 15-м днем после заражения сравнением с необработанным контрольным образцом.

При этих условиях наблюдают, при дозе 1 г/л, хорошую (по меньшей мере 75%) или полную защиту со следующими соединениями: 2, 9, 10, 15, 18, 20-22, и 39, 55, 57, 64, 68, 75, 83-85, 88-90, 93, 94, 98.

Пример 15. Опыт на живом организме на Phytophthora infestans (милдью томата).

Тонким измельчением получают водную суспензию испытываемого активного вещества, имеющую следующий состав: активное вещество, 60 мг, поверхностно-активное вещество Твин 80 (олеат, образованный от полиоксиэтиленсорбитана), разбавленный до 10% в воде, 0,3 мл; добавка до 60 мл воды. Затем эту водную суспензию разбавляют водой, чтобы получать желаемую концентрацию активного вещества.

Томатные растения (сорт Марманд) культивируют в стаканчиках. Когда эти растения достигают возраста одного месяца (стадия 5-6 листьев, высота 12-15 см), их обрабатывают распылением вышеуказанной водной суспензии и при различных концентрациях испытываемого соединения.

По прошествии 24 ч заражают каждое растение распылением при помощи водной суспензии спор (30000 спор/см³) Phytophthora infestans. После этого заражения томатные растения инкубируют в течение 7 дней приблизительно при 20^oC в атмосфере, насыщенной влагой.

Через семь дней после заражения сравнивают