Производные имидазола, фармацевтическая композиция, ингибирующая активность ангиотензина ii, и способ лечения гипертонии у млекопитающих

Производные имидазола, фармацевтическая композиция, ингибирующая активность ангиотензина ii, и способ лечения гипертонии у млекопитающих

Реферат

 

Описаны новые соединения, имеющие формулу I, в которой X, R₁, R₂, R₃, R₄, и R₅ определены в описании. Эти соединения ингибируют действие ангиотензина II и поэтому полезны, например, в качестве противогипертонических средств. Формула I приведена в описании. 19 з. и 2 с.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается новых замещенных имидазолов, полезных в качестве противогипертонических средств.

Описаны новые соединения, которые ингибируют действие гормона ангиотензина II.

Эти соединения имеют общую формулу I: включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где X может быть -N- или если X является N, то всегда присутствует двойная связь, R₁ представляет собой водород, галоген-. NO₂, галоидный алкил или -CN, R₂ представляет собой атом водорода, CN, алкил с 1-10 углеродными атомами, алкенил с 3-10 углеродными атомами или те же самые группы, замещенные фтором, фенилалкенил, в котором алифатическая часть содержит 2-6 углеродных атомов, -(CH₂)_m- имидазол-1-ил, -(CH₂)_m-1,2,3-триазолил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из CO₂R₇ или алкила с 1-4 углеродными атомами, -(CH₂)-тетразолил, -(CH₂)_nOR₆,(CH₂)_n , -(CH₂)_nSR₈, -CH = CH(CH₂)_s , -CH = CH(CH₂)_s -CH = CH(CH₂)_s , -(CH₂)_s , -(CH₂)_n , -(CH₂)_n NHR₁₀, -CH₂)_nNR₆ -(CH₂)_nNR₆CNHR₁₀, -(CH₂)_nNR₆SO₂R₁₀, -(CH₂)_n -(CH₂)_nF, -(CH₂)_mONO₂, -(CH₂)_mN₃, -(CH₂)_mNO₂, -(CH₂) - или R₁ и R₂, взятые вместе в атомами углерода имидазольного ядра, к которому они присоединены, могут образовать бензимидазол следующей формулы: , где A может быть водородом, алкилом C_xF_2x+1, C₆F₅, галогеном C₁-C₆-алкокси, -(CH₂)_x-OC_1-4-алкилом, -(CH₂)_x , -(CH₂)_x -алкилом или -COR₉ и B может быть водородом, алкилом, C_xR_2x+1, C₆F₅, галогеном или C₁-C₆-алкокси, R₃ представляет собой алкил с 2-10 углеродными атомами, алкенил или алкенил с 3-10 углеродными атомами или такие же группы, замещенные фтором или CO₂R₇ циклоалкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкилалкил 4-10 углеродными атомами, циклоалкилалкенил или циклоалкилалкинил с 5-10 углеродными атомами, (CH₂)_sZ(CH₂)_mR' (где R' является атомом водорода, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₆-циклоалкилом, C₂-C₄-алкенилом или C₂-C₄-алкинилом), необязательно замещенный атомом фтора или CO₂F₇, бензил или замещенный бензил на фенильном кольце одним или двумя галогенами, алкокси с 1-4 углеродными атомами, алкилом с 1-4 углеродными атомами или нитрогруппой, R₄ и R_4' независимо друг от друга выбраны среди водорода, галогена, галоидалкила, алкинила, арила, циклоалкила, аралкила, , R₅ представляет собой водород, -NHSO₂CF₃, , -SO₃H, -C(CF₃)₂OH, , -NHSO₂CF₃, -CONHOR₁₅, CONHNHSO₂CF₃, R₆ представляет собой атом водорода, алкил с 1-6 углеродными атомами, циклоалкил с 3-6 углеродными атомами, фенил или бензил, R₇ представляет собой атом водорода, алкил или пефторалкил с 1-8 углеродными атомами, циклоалкил с 3-6 углеродными атомами, фенил или бензил, R₈ представляет собой атом водорода, алкил с 1-6 углеродными атомами, циклоалкил с 3-6 углеродными атомами, фенил, бензил, ацил, с 1-4 углеродными атомами, фенацил, R₉ представляет собой атом водорода, алкил с 1-6 углеродными атомами, циклоалкил с 3-6 углеродными атомами, (CH₂)_pC₆H₅, OR₁₁ или NR₁₂R₁₃, R₁₀ представляет собой алкил с 1-6 углеродными атомами или пефторалкил с 1-6 углеродными атомами, 1-адамантил, 1-нафтил, 1-(1-нафтил)-этил или (CH₂)_pC₆H₅, R₁₁ представляет собой атом водорода, алкил с 1-6 углеродными атомами, циклоалкил с 3-6 углеродными атомами арил, арилалкил, 5-7-членное карбоциклическое кольцо, которое может иметь другое 5-7-членное карбоциклическое кольцо, конденсированное к нему.

R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил с 1-4 углеродными атомами, фенил, бензил, - -метилбензил или вместе взятые образуют кольцо формулы где Q является NR₁₄, O или CH₂, R₁₄ и R₁₅ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил: аралкил или циклоалкил, R₁₆ представляет собой C₁-C₆-алкил, -NR₁₇R₁₈ или R₁₇ и R₁₈ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил с 1-6 углеродными атомами, бензил или вместе взятые составляют 3-6 углеродных атомов, образующих 4-7-членное кольцо с атомом азота, к которому они присоединены, R₁₉ представляет собой атом водорода C₁-C₅-алкил, фенил, R₂₀ представляет собой -CH, -NO₂ -CO₂R₇, в которых R₂₁ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, или арилалкил, и R₂₂ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил или алкокси, R₂₁ и R₂₂ вместе являются -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH=CH- или Y является атомом кислорода или атомом серы, Z является атомом кислорода, NR₆ или атомом серы, m равно от 1 до 5, n равно 1-10, p=0-3, q=2-3, r=0-2, s=0-5, t является нулем или единицей и x - целое число от единицы до 6.

Настоящее изобретение касается соединения формулы I, фармацевтических композиций и методов применения таких соединений.

Термин "арил", применяемый в описании либо как таковой, или как часть более крупной группы относится к фенилу или фенилу, замещенному галогеном, алкилом, алкокси, алкилтио, окси, алканоилом, нитро, амино, диалкиламино или трифторметилом. Предпочтительны фенил и монозамещенный фенил и наиболее предпочтителен фенил.

Термин "алкил", применяемый в описании либо как таковой, или как часть более крупной группы, относится к группам, имеющим от 1 до 10 углеродных атомов. Предпочтительны алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов.

Термин "циклоалкил", используемый в описании либо как таковой, или как часть более крупной группы, относится к группам, имеющим от 3-7 углеродных атомов.

Термин "алкокси", используемый в описании либо как таковой, или как часть более крупной группы, касается групп, имеющих от 1 до 8 углеродных атомов. Предпочтительны алкоксигруппы, имеющие 1-3 углеродных атома.

Термин "галоген", используемый как таковой, или как часть более крупной группы, относится к фтору, хлору, брому и йоду, при этом предпочтительны фтор и хлор.

Следует иметь в виду, что настоящее изобретение включает пролекарственные формы, т.е. сложные эфиры, ацетали и/или смешанные ацетальные производные соединений формулы I. Например, такие производные приведены в Design of Prodrugs, изданного A. Bundgard (Elsevier, 1985) и в Methods in Ensymology т.42, 309-396, изданных K. Wrobder et. al. (Academic Press, 1985).

Поскольку пролекарственные формы соединения формулы I обычно представлены соединениями, в которых одна или более групп R₁₁ (где R₁₁ не является атомом водорода) присутствуют при R₂, R₄ и/или R₅, то становится понятным, что любая часть молекулы при R₁₁, которая будет расщеплена in vivo с получением соединений формулы I, где R₁₁ является водородом, подпадает в объем и отвечает идее этого изобретения.

Чтобы получить соединения формулы I, в которых R₄ является атомом водорода, R₄ является атомом водорода и присутствует двойная связь. X является -C- и где R₁ и R₂ не образуют бензольного кольца, соединение формулы II где R₁ является галоидным алкилом, или соединение формулы II' подвергают взаимодействию с соединением формулы III в которой L является удаляемой группой, такой как галоген, в присутствии связующего агента, например, гексаметилдисилазана калия в растворителях, таких как тетрагидрофуран и диметилформамид, чтобы получить соединение формулы IV или IV' Продукт формулы IV' может превращаться в продукты, имеющие иные значения R₂, с помощью известных приемов, например ацилирования и алкилирования.

Альдегид формулы IV после этого может быть обработан восстановителем, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как этанол, чтобы получить соединение формулы Ia т. е. соединение формулы I, в котором R₂ является -CH₂-OH. Используя известные методы, соединения формулы I, в которых R₂ отличается от -CH₂-OH, могут быть получены из соединения формулы Ia. Например, спирты формулы Ia могут быть алкилированы или ацилированы, чтобы получить соответствующие соединения формулы I. Альтернативно соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы IV гомологизацией альдегида по Виттигу.

Имидазольный альдегид формулы II (т.е. соединение, в котором R₁ отличается от галоидного алкила), может быть получен обработкой соединения формулы V окислителем, например окисью магния, в пиридине.

Соединения формулы III могут быть получены взаимодействием соединения формулы VI с соединением формулы VII где X является атомом галогена, например брома в пиридине и в присутствии окиси меди, чтобы получить соединение формулы VIII Удаляемая группа L, например галоген, такой как бром, может быть введена известными методами для получения соединения формулы IIIa Соединения формулы VI могут быть получены известными методами, например, описанными в J. Heterocyclic Chem., 25.1. (1988).

Соединения формулы I, в которых X является атомом азота, могут быть получены взаимодействием формулы IX полученного, как описано Mathias et al, Synthetik Communications, 5,461-469 (1975) с соединением формулы X в присутствии основания, например карбоната калия, и в растворителе, например диметилформамиде, с получением соединения формулы XI .

Соединение формулы XI затем может быть образовано N-бромсукцинимидом и инициатором радикальной реакции, например, 2,2' - азобисизобутиронитрилом в растворителе, например, четыреххлористым углероде для получения соединения формулы XII Промежуточное соединение формулы XII может быть соединено с альдегидом формулы II с получением соединения формулы XIII Альдегид формулы XIII может быть обработан как альдегид IV выше с получением соединения формулы XIV Соединение XIV может быть подвергнуто затем взаимодействию с соединением формулы (н-Bu)₃SnN₃ с получением соединения формулы I, в котором X является азотом и R₅-группой формулы .

Соединения формулы I, в которых X является азотом и R₃ является группой, отличной от группы формулы могут быть получены с использованием промежуточного соединения формулы VII вместо соединения формулы X выше.

Соединения формулы I, в которых R₁ и R₂ вместе образуют имидозольным ядро, которому они присоединены, образуют бензимидазол, могут быть получены, используя технологию по патенту США N 4880804.

Соединения формулы II' (т. е. соединения, в которых R₁ является галоид алкилом) могут быть получены сначала обработкой соединения формулы XV галоидалкил - CH₂-COOR₇ XII, например нитритом натрия, и кислотой, например уксусной кислотой, с получением промежуточного соединения формулы XVI галоалкил .

Это соединение затем может быть обработано альдегидом, таким как альдегид формулы XVII R₃CHO XVII, и в присутствии гидроокиси аммония, с получением соединения формулы XVIII которое после восстанавливают, например, треххлористым титаном в присутствии буфера, например, ацетата натрия, с получением соединения формулы II.

Соединения формулы I, в которых X является азотом, могут быть получены сочетанием соединения формулы IIIb с соединением формулы II или II', как описано выше, для сочетания соединений формулы II и III.

Соединения формул IIIb могут быть получены с использованием известных методов. Например, чтобы получить соединение формулы IIIb, в котором R₄ является галоидалкилом, сначала соединение формулы XIX: подвергают взаимодействию с соединением формулы XX XX, (например, CF₃-C-O-C-CF₃) в растворителях, например, диоксане и пиридине, с получением промежуточного соединения формулы XXI Соединение формулы XXI может быть обработано восстановителем, таким как цинк, в присутствии кислоты, такой как серная кислота, в растворителе, например воде и метаноле, с получением соединения формулы XXII Соединение формулы XXII после этого может быть обработано как соединения IX, XI, XII, XIII и XIV выше для получения соответствующих соединений формулы I.

Соединения формулы IIIb, в которых R₄ является галогеном, например атомом фтора или брома, могут быть получены обработкой соединения формулы IX азотзащитной группой, например (CH₃)₃CH₂-CH₂-OCH₂Cl в присутствии основания, например гидрида натрия, и в растворителе, например тетрагидрофуране, чтобы получить, например, соединение формулы XXIII Соединение формулы XXIII обрабатывают затем основанием, таким как н-бутиллитий, с последующей обработкой простым эфиром формулы XXIV (получен, как описано W.E. Barnette, J. Amer. Chem. Soc., т. 106, с. 452 - 454 (1984) для промежуточных соединений, в которых R₄ является атомом фтора, или N-бромсукцинимидом, R₄ является атомом брома, чтобы получить соответствующие промежуточные соединения формулы XXVa и формулы XXVb Используя известную технологию, например обработку фтористым н-тетрабутиламмонием в тетрагидрофуране, соединения формул XXVa и XXVb, могут быть превращены в соединения формулы XXVIa и формулы XXVIb Полученные таким образом промежуточные соединения после этого могут быть подвергнуты описанной выше обработке для получения соответствующих соединений формулы I.

Полученные соединения формулы I могут быть представлены в общем как соединения формулы I' или соединения формулы I'' где R₁ - R₅ имеют определенные для формул I выше значения.

Наиболее предпочтительными являются те соединения формулы I', в которых: R₁ представляет собой водород, галоген или галоидалкил, R₂ представляет собой -CH₂-OH,-CHO или -COOR_II, R₃ представляет собой C_2-10-алкил или C/-C₁₀-алкенил, R₄ представляет собой водород или -COOH и R₅ представляет собой орто- тетразол, который может быть замещен R₁₁ или COOR₁₁, или соединения формулы I'', в которых R₁ представляет собой атом водорода, галогена или галоидалкил, R₂ представляет собой - CH₂OH, -CHO или - COOR₁₁, R₃ представляет собой C₂-C₁₀-алкил или C₃-C₁₀-алкил или C₃-C₁₀-алкенил, R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно брома или фтора) или галоид алкил (предпочтительно CF₃) и R₅ представляет собой орто- тетразол, который может быть замещен R₁₁ или - COOR₁₁.

Настоящие изобретения формулы I ингибируют действие гормона ангиотензина II (A - II) и поэтому полезны в качестве противогипертонических средств.

Действие фермента ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин плазмы крови вызывает продуцирование ангиотензина I. Ангиотензин I превращается в ангиотензин II ферментом, преобразующим ангиотензин II является активным сосудосуживающим веществом, вовлеченным в качестве причинного фактора в различные формы гипертонии у различных видов млекопитающих, например у людей. Соединения согласно изобретению ингибируют действие ангиотензина II на его рецепторах в клетках-мишенях и таким образом предотвращают повышение кровяного давления, вызванного этим взаимодействием гормона с рецепторами. Поэтому введением композиции, содержащей одно из (или сочетание) соединений, согласно изобретению, облегчается положением страдающих обусловленной ангиотензином гипертонией вида млекопитающих (например, людей). Однократная доза или предпочтительно две-четыре дробных дозы на основе 0,1 - 100 мг на 1 кг веса тела в день, предпочтительно от 1 до 15 мг на 1 кг веса тела в день достаточны для снижения кровяного давления. Вещество предпочтительно вводят перрорально, но могут быть также применены внутриносовые, чрезкожные и парентеральные пути введения, такие как подкожные, внутримышечные, внутривенные или внутрибрюшинные. Соединения согласно изобретению полезны также при лечении врожденной сердечной недостаточности и гипертрофии сердца.

Соединения согласно изобретению могут быть также приготовлены в лекарственные формы с диуретиком для лечения гипертонии. Комбинированное средство, содержащее соединение согласно изобретению и диуретик, может быть введено в эффективном количестве, которое составляет общую дневную дозу от 30 до 600 мг, предпочтительно 30 - 330 мг соединения согласно изобретению и от 15 до 300 мг, предпочтительно от 15 до 200 мг диуретика особи млекопитающего, нуждающегося в нем. Примеры диуретиков, рассматривающиеся для использования в сочетании с пептидом согласно изобретению, включают триазидные диуретики, например хлортриазид, гидрохлортриазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, тикринафен, хлорталидон, фуроземид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений.

Соединения формулы I могут быть приготовлены в лекарственных формах для использования при снижении кровяного давления в композициях, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, в стерильных растворах или суспензиях для парентерального введения или введения в нос или в чрезкожных включениях.

От 10 до 500 мг соединения формулы I смешивают с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, разбавителем, связкой, консервантом, стабилизатором, ароматическим веществом и так далее в единую дозированную форму, как диктует приемлемая фармацевтическая практика. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах таково, что обеспечивает получение подходящей дозы в указанном интервале.

Настоящее изобретение далее может быть пояснено на следующих примерах.

Пример 1. Двулитиевая соль -5-{/2-бутил-5-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил/-метил}-1- (2-карбоксифенил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

A. Этиловый эфир 2-/(4-метилфенил)-гидразино/-пропановой кислоты.

Пара-толилгидразид (1,2024 г, 9,84 ммоля, 1,0 экв.) смешивали с этиловым эфиром пировиноградной кислоты (1,08 мл, 9,84 ммоля, 1,0 экв) и цеолитом с диаметром пор 3A (3,6 г, 300 мас.%) в хлористом метилене (9,8 мл, 1,0 M) при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь фильтровали через безводный сульфат магния, концентрировали и получали соединение, указанное в названии пункта A (2,095 г), которое использовали на следующей стадии без очистки или идентификации.

B. Этиловый эфир 5-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии A (2,095 г, 9,51 ммоля, 1,0 экв) растворяли в абсолютном этиловом спирте (9,8 мл, 1 M) и через реакционную смесь барботировали газообразную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока в реакционной среде не оставалось исходного материала (45 мин). Затем реакционный раствор концентрировали, растворяли в этилацетате, один раз промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (60 г), элюируя толуолом с последующим элюированием смесью хлороформ-гексан в отношении 1:4, затем смесью эфир-гексан в отношении 2:3 и получали целевое соединение, указанное в названии стадии B (1,5187 г) C. Этиловый эфир 2-бромбензойной кислоты.

2-Бромбензойную кислоту (2,005 г, 9,47 ммоля, 1,0 экв) смешивали с йодистым метаном (1,60 мл, 19,9 ммоля, 2,0 экв) и бикарбонатом натрия (1, 68 г, 1 М) и перемешивали при комнатной температуре в общем 4 дня. Затем реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали смесью эфир-гексан в отношении 1: 1, три раза по 20 мл. Объединенные органические экстракты промывали водным 10%-ным бисульфитом натрия (20 мл), водой (20 мл), и водным насыщенным раствором хлористого натрия (20 мл). Затем органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (50 г), элюируя смесью эфир-гексан в отношении 1:6 и получали указанное в названии стадии C целевое соединение (2,17 г).

D. Этиловый эфир 1-/2-(этоксикарбонил)-фенил/5-метил-1H-индол-2- карбоновой кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии B (603 мг, 2,97 ммоля, 1,0 экв), смешивали с целевым соединением, полученным на стадии C (1,669 г, 7,42 ммоля, 2,5 экв) и окисью меди (I) (424 мг, 2,97 ммоля, 1,0 экв) в пиридине (3,0 мл, 1 М) и нагревали при 130^oC в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, объединяли с более ранними погонами целевого соединения, полученного на этой стадии D, и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (3 раза по 30 мл), 0,5 н. хлористоводородной кислотой (два раза по 30 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (один раз, 30 мл). Затем органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (45 г), элюируя смесью эфир-гексан в отношении 1:8, и получали соединение, указанное в названии стадии D (1,0246 г).

E. Этиловый эфир 5-(бромметил)-1-/2-(этоксикарбонил)-фенил/-1H- индол-2-карбоновой кислоты.

Соединение, полученное на стадии D (1,0084 г, 2,87 ммоля, 1,0 экв), смешивали с N-бромсукцинимидом (531,4 мг, 2,96 ммоля, 1,03 экв) и азобисбутиронитрилом (20,2 мг, 2 вес.%) в четыреххлористом углероде (47,8 мл, 0,06 М) и нагревали при 80^oC в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охладили до 0^oC, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (45 г), элюируя смесью эфир-гексан в отношении 1:8, затем в отношении 1:5 и получали указанное в названии стадии E целевое соединение (1,0524 г).

F. Гидрохлорид этилового эфира пентанимидиновой кислоты Газообразный хлористый водород барботировали в тарированный раствор валеронитрилов (92,0 г, 1,08 моля) в абсолютном этаноле (64 мл, 1,08 моля) в колбе с круглым дном, емкостью 1 л, охлажденной до 0^oC. Колбу периодически взвешивали и газообразный хлористый водород продолжали барботировать до тех пор, пока приращение веса составляло больше 39 г (1,08 моля). Затем смесь закупоривали и хранили при 0^oC в течение шести дней. Затем добавляли эфир (650 мл, охлажденный) и смесь хранили при -30^oC в течение 24 ч. Полученное твердое вещество собирали на воронке Бюхнера, быстро переносили в большой химический стакан, быстро растирали с холодным эфиром и собирали воронкой Бюхнера. Твердое вещество сушили затем и получали целевое соединение, указанное в названии стадии F, в виде свободно текущего твердого вещества белого цвета (95 г).

G. 2-бутил-4-(гидроксиметил)-имидазол.

Реактор высокого давления Парра, емкостью 300 мл из нержавеющей стали, содержащий димер диоксиацетана (5,0 г, 55 ммолей), охлаждали в ванне с сухим льдом в течение 1 ч.

В процессе охлаждения крышку реактора закрывали и удерживали на месте приложения небольшого вакуума: металлические детали, служащие для удержания крышки на месте под давлением не охлаждались (чтобы облегчить обращение с реактором позднее). Когда реактор был достаточно охлажден, жидкий аммиак конденсировали в трехгорлой колбе, емкостью 250 мл, снабженной холодильником на сухом льде при -78^oC. Охлажденный реактор затем открывали заполнением вакуума и добавляли целевое соединение, полученное на стадии Г (9,1 г, 55 ммоля), с последующим немедленным добавлением жидкого аммиака из 250 мл колбы (добавляли приблизительно 55 мл аммиака). Реактор герметизировали соответствующими элементами, удаляли из ванны с сухим льдом и нагревали до комнатной температуры. Затем реактор погружали примерно наполовину в масляную ванну и нагревали до 75^oC за 3 ч, в течение которых давление повышалось до 22,5 кг/см². Нагревание затем прекращали и реактор охлаждали до комнатной температуры. Когда давление падало ниже 7 кг/см², медленно открывали спускной клапан высокого давления и аммиак испарялся (охлаждение при испарении помогало охлаждению реактора). Когда давление полностью уравновешивалось, реактор открывали и содержимое переносили в обычную колбу, используя ацетонитрил для смывания остатка. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали испарительной хроматографией на силикагеле (1500 г), элюируя смесью хлороформ-метанол-гидроокись аммония в отношении 80:20:1. Фракции, содержащие основной продукт (R_f = 0,5), объединяли и концентрировали. Затем остаток кристаллизовали из ацетонитрила (200 мл) и получали целевое соединение, указанное в названии стадии G, в виде белого кристаллического вещества (5,74 г), точка плавления 92-93^oC.

H. 2-Бутил-1H-имидазол-5-карбоксальдегид.

Целевое соединение, полученное на стадии C (3,0 г, 19,5 ммоля, 1,0 экв), растворяли в пиридине (100 мл, 0,2 М) и нагревали до 100^oC. Добавляли окись магния (IV) (20 г, 230 ммолей, 11,8 экв) и реакционную смесь перемешивали при 100^oC 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с эфиром и получали целевое соединение, указанное в названии стадии H, (2,0 г), точка плавления 113,5-114,5^oC.

I. Этиловый эфир 5-/(2-бутил-5-формил-1H-имидазол-1-ил)метил/- 1-/2-токсикарбонил)-фенил/-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии H (207,4 мг, 1,36 ммоля, 1,1 экв), растворяли в тетрагидрофуране (1,03 мл, 1,3 М), охлаждали до 0^oC и обрабатывали гексаметилдисилазаном калия (1,90 мл, 1,42 ммоля, 1,15 экв. в 0,75 М толуола). Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 0^oC, нагревали до комнатной температуры и затем добавляли соединение, полученное на стадии E (533 мг, 1,24 ммоля, 1,0 экв) в тетрагидрофуране (2,0 мл, 0,6 М). Реакционную смесь перемешивали 4 ч., реакцию прекращали насыщенным водным раствором хлористого аммония и три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (20 г), элюируя смесью толуол-ацетон в отношении 8:1 и получали целевое соединение, указанное в названии стадии j (517 мг).

J. Этиловый эфир 2-{/-бутил-5-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1- мл/метил} -1-/2-(этоксикарбонил)-фенил/-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии I (517 мг, 1,03 ммоля, 1,0 экв), растворяли в абсолютном этиловом спирте (10,3 мл, 0,1 М), охлаждали до 0^oC и обрабатывали боргидридом натрия (38,8 мг, растворенных в 3,9 мл абсолютного этилового спирта, 1,03 ммоля, 1,0 экв). Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 20 мин, реакцию прекращали 1 н. хлористоводородной кислотой при pH 4,0 и концентрировали. Остаток растворяли в воде и три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (20 г), элюируя смесью хлороформ-метанол-гидроокись аммония в отношении 30:1, 2:0,05, и получали целевое соединение, указанное в названии стадии J (345 мг).

K. Дилитиевая соль 5-{ /2-бутил-5-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1- мл/метил}-1-/2-(карбоксифенил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии J (345 мг, 0,68 ммолей, 1,0 экв), растворяли в метаноле (5,0 мл, 0,14 М) и обрабатывали водной 1 н. гидроокисью лития (5,0 мл, 5,0 ммолей, 7,3 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрировали. Остаток растворяли в воде и хроматографировали на HP.20 (20 г), элюируя водой (100 мл), 1%-ным ацетоном в воде (120 мл) 3%-ным ацетоном в воде (120 мл) и 5%-ным ацетоном в воде (120 мл). Смесь концентрировали примерно до объема 50 мл и лиофилизировали. После получения спектров ядерного магнитного резонанса на ядрах углерода и протоне продукт растворяли в воде, фильтровали через поликарбонатную мембрану, лиофилизировали и получали целевое соединение, указанное в названии стадии K (277,4 мг).

Пример 2. Монолитиевая соль 2-/5-{/2-бутил-5-(гидроксиметил)- 1H-имидазол-1-ил/метил}-1H-индол-1-ил/-бензойной кислоты.

A. Этиловый эфир 2-(5-метил-1H-индол-1-ил)-бензойной кислоты.

5-Метилиндол (730,6 мг, 5,57 ммоля, 1,0 экв) смешивали с целевым соединением, полученным на стадии C примера 1 (3,186 г, 13,9 ммоля, 2,5 экв), и окисью меди (I) (797 мг, 5,57 ммоля, 1,0 экв) в пиридине (5,6 мл, 1 М). Реакционную смесь нагревали при 120^oC 3 ч, охлаждали до комнатной температуре, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат два раза промывали водой, два раза водной 1н. хлористоводородной кислотой и один раз водным насыщенным бикарбонатом натрия. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (50 г), элюируя смесью гексан-эфир в отношении 40: 1, затем в отношении 20:1 и получали 848 г целевого соединения, полученного на стадии A.

B. Этиловый эфир 2-/3-(или 2,3-ди)-бром-5-(бромметил)-1H-индол- 1-ил/бензойной кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии B примера 1 (834,7 мг, 2,99 ммоля, 1,0 экв), смешивали с N-бромсукцинимидом (1,074 г, 6,04 ммоля, 2,02 экв) и азобисизобутиронитрилом (25,0 мг, 3 вес.%) в четыреххлористом углероде (49,8 мл, 0,06 М) и нагревали при 80^oC в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе (5 мл) и в смеси эфир-гексан в отношении 1:1 (50 мл), фильтровали и концентрировали. Продукт хроматографировали на силикагеле (50 г), элюируя смесью гексан-эфир в отношении 30:1, затем в отношении 15:1 и получали 747,7 мг смеси дибромированного и трибромированного целевого соединения, указанного в названии стадии B.

C. Этиловый эфир 2/-3-(или 2,3-ди)-бром-5-/2-бутил-5-формил-1H- имидазол-1-ил)-метил/-1H-индол-1-ил/-бензойной кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии H примера 1 (273,7 мг, 1,80 ммоля, 1,15 экв), растворяли в тетрагидрофуране (3,90 мл, 0,46 М) и диметилформамиде (1,30 мл, 1,4 М), охлаждали до 0^oC и обрабатывали гексаметилдисилазаном калия (2,68 мл, 1,88 ммоля, 1,2 экв, 0,7 М в толуоле). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры за 15 мин, охлаждали до 0^oC и затем добавляли полученную на стадии B настоящего примера смесь соединения (607,1 мг, 1,56 ммоля, 1,0 экв) в тетрагидрофуране (1,56 мл, 1 М). Лед в ледяной бане таял и смесь перемешивали до комнатной температуры в общем три дня. Реакцию прекращали водным насыщенным раствором хлористого аммония (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 15 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магия и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (35 г), элюируя смесью толуол-ацетон в отношении 14:19, затем в отношении 10:1 и получали 469,2 кг смеси монобромированного и дибромированного целевого соединения, указанного в названии стадии C.

D. Этиловый эфир 2-/3- (или 2,3-ди)-бром-5-{/2-бутил-5- (гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил/метил}-1H-индол-1-ил/бензойной кислоты.

Смесь соединений, полученная на стадии C выше (469,2 мг 1,02 ммоля, 1,0 экв), растворяли в абсолютном этиловом спирте (10,2 мл, 0,1 М) и обрабатывали при комнатной температуре боргидридом натрия (38,6 мг, растворенных в 3,9 мл абсолютного этилового спирта, 1,02 ммоля, 1,0 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, реакцию прекращали 1н. хлористым водородом до получения кислой среды и концентрировали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали через сульфат магния и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (18 г), элюируя смесь хлороформметанол-гидроокись аммония в отношении 30:0,8:0,05), затем в отношении 30:1: 0,05, далее в отношении 30:2:0,05 и получали 446,1 мг в смеси монобромированного и дибромированного целевого соединения, полученного на стадии D.

E. Этиловый эфир 2-/5-{ /2-бутил-5-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1- ил/метил}-1H-индол-1-ил/бензойной кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии D (420 мг, 0,823 ммоля, 1,0 экв), смешивали с триэтиламином (0,34 мл, 2,47 ммоля, 3,0 экв) и гидроокисью палладия на угле (84 мг, 20 вес.%) в абсолютном этиловом спирте (16,4 мл, 0,05 М) и помещали под баллоном с газообразным водородов при комнатной температуре на 45 мин. Затем реакционную смесь разбавляли этанолом, фильтровали через регенерированную целлюлозу и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (10 г), элюируя смесь гексан-ацетон-гидроокись аммония в отношении 20:10:0,05 и получали целевое соединение на стадии E (321,3 мг).

F. Монолитиевая соль - 2-/5-{/2-бутил-5-(гидроксиметил-)-1H- имидазол-1-ил/метил}-1H-индол-1-ил/-бензойной кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии E (252,7 мг, 0,586 ммоля, 1,0 экв), растворяли в метаноле (1 мл, 0,6 М) и обрабатывали водной 1 н. гидроокисью лития (1,0 мл, 1,0 ммоля, 1,7 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре три дня и концентрировали. Остатки растворяли в воде и хроматографировали на HP-20, элюировали водой (100 мл), 2%-ным ацетоном в воде (75 мл), 5%-ным ацетоном в воде (75 мл), 10%-ным ацетоном в воде (100 мл) и 20%-ным ацетоном в воде (100 мл). Смесь концентрировали приблизительно до 50 мл и лиофилизировали. После получения спектров ядерного магнитного резонанса на ядрах углерода и водорода продукт растворяли в воде (20 мл), фильтровали через поликарбонатную мембрану, лиофилизировали и получали 184,1 мг целевого соединения, указанного в названной стадии F.

Пример 3. Монолитиевая соль 5-{/2-бутил-5-(гидроксиметил)-1H- имидазол-1-ил/-метил}-1-фенил-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

A. Этиловый эфир 5-метил-1-фенил-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

Целевое соединение, полученное на стадии B примера I (1,016 г, 5,0 ммолей, 1,0 экв), и бромбензол (1,32 мл, 12,5 ммоля, 2,5 экв) растворяли в пиридине (5 мл, 1 М) и обрабатывали окисью меди (I) (715 мг, 5,0 ммолей, 1,0 экв). Смесь нагревали при 35^oC в общей сложности 5,5 ч. Через 2,5 ч от начала нагревания добавляли дополнительный бромбензол (0,4 мл) и окись меди (I) (215 мг). После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (три раза по 5 мл), 0,5 н. хлористоводородной кислотой (два раза по 50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и освобождались от растворителя в вакууме. Коричневый остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 10%-ным эфиром в гексане, и получали целевое соединение, указанное в названии стадии A (1,107 г). Тонкослойная хроматография: R_f=0,48, силикагель, смесь гексан-эфир в отношении 3:1.

B. Этиловый эфир 5-(бромфенил)-1-фенил-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

Смесь соединений, полученных на стадии A (