Производные 19-норстероидов, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения

Производные 19-норстероидов, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения

Реферат

 

Объектом изобретения являются соединения формы (I), в которой R₁₇ и R'₁₇ являются такими, что или R₁₇ и R'₁₇ вместе образуют кетонную, гидразоновую, оксимную или метиленовую группу, или R₁₇ и R'₁₇ - гидроксигруппа, ацилоксигруппа -C₁-C₁₂, R'₁₇ - водород, C₁-C₈-алкил, этинил, R₃ - водород, C₁-C₄ линейный алкил, циклический C₅-C₆-алкил, ацил-C₁-C₁₂, R₁₆ - водород, галоид, C₁-C₄-алкил, m равно 0, 1 или 2, X, Y и Z являются такими, что X - метилен, фенилен или фениленокси, связанный со стероидом через атом углерода, насыщенная или ненасыщенная линейная цепь C₃-C₉, возможно прерываемая атомом кислорода, Z - линейный алкил-C₁-C₅, трифторалкил-C₂-C₄, пентафторалкил-C₄-C₅, нонафторбутил, замещенный фенил, соли присоединения этих соединений, их получение, их применение в качестве лекарства, композиции, содержащие их, и новые промежуточные продукты для их получения.

4 с. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым 19-нор-стероидам, имеющим в 11-бета-положении тиокарбоновую связь, к способу их получения и к промежуточным продуктам синтеза и к фармацевтической композиции, содержащей их.

Объектом изобретения являются соединения формулы (I): в которой R₁₇ и R'₁₇ являются такими, что и R₁₇ и R'₁₇ образуют вместе кетонную функцию, оксимную функцию, гидрозоновую группу или метиленовый радикал; или R₁₇ является гидроксилом, оксиметилом или ацилоксирадикалом, имеющим не более 12 атомов углерода, а R'₁₇ является атомом водорода, алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим не более 8 атомов углерода, каждый из этих заместителей может быть в некоторых случаях замещенным; R₃ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом или циклическим алкилом, имеющим не более 8 атомов углерода, или ацилом, имеющим не более 12 атомов углерода; R₁₆ является атомом водорода, атомом галоида или алкилом, имеющим не более 8 атомов углерода; m = 0, 1 или 2; X, Y и Z являются такими, что X является метиленовым радикалом ариленовой или ариленоксигруппы, имеющей не более 10 атомов углерода, связанный со стероидом атомом углерода; Y является линейной или разветвленной алифатической цепью, насыщенной или ненасыщенной, содержащей 1 - 18 атомом углерода, в некоторых случаях прерываемой атомом кислорода, Z является линейным или разветвленным алкилом, содержащим 1 - 8 атомов углерода, и необязательно замещенным, или арильным или арилалкильным радикалом, каждый из этих радикалов необязательно замещен, причем алкильный радикал содержит не более 6 атомов углерода, а арильный радикал является моноциклическим радикалом, содержащим 5 или 6 членов, или радикалом, состоящим из конденсированных циклов, содержащим 8 - 10 членов, эти радикалы необязательно содержат 1 или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота или серы, алкильными радикалами, которые могут являться R'₁₇ и Z, алкенильными или алкинильными радикалами, которые могут являться R'₁₇, и арильные или арилалкильные радикалы, которые могут являться Z, в некоторых случаях замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди радикалов: галоидов, амино, алкиламино или диалкиламино, в которых один или более алкильных радикалов имеют 1 - 4 атома углерода, гидроксила, свободных, этерифицированных или солевых карбоксилов, алкила, имеющего 1 - 8 атомов углерода, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галоида, оксо, циано, нитро, формила, ацила или ацилокси, имеющего не более 2 атомов углерода, алкокси или алкилтио, имеющего 1 - 4 атома углерода, карбамоила, алкенила или алкинила, имеющего не более 4 атомов углерода, арила, такого, как определено выше, и их соли присоединения.

Для ацилоксирадикала речь может идти, например, о производном алифатической или циклоалифатической, насыщенной или ненасыщенной кислоты, а именно алкановой кислоты, такой как, например, уксусная, пропионовая, масляная или изомасляная, валериановая или ундeциловая кислоты, оксиалкановой кислоты, такой как, например, оксиуксусная кислота, циклоалкилкарбоновой или циклоалкилалкановой кислот, таких как, например, циклопропил-, циклопентил- или циклогексилкарбоновая циклопентил- или циклогексилуксусная или пропионовая кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты или фенилалкановой кислоты, такой как фенилуксусная или фенилпропионовая кислота, аминокислоты, такой как диэтиламиноуксусная кислота или аспаргиновая кислота, муравьиной кислоты или дикислоты, в некоторых случаях в виде соли, такой как, например, бутандиовая кислота или ее мононатриевая соль. Предпочтительно речь идет о производном уксусной, пропионовой или масляной кислоты.

Под ацильным радикалом понимают радикалы, соответствующие приведенным ранее ацилоксирадикалам.

Для алкильных радикалов речь идет о метиле, этиле, пропиле, изопропиле, бутиле, изобутиле, н-пентиле, н-гексиле, 2-метилпентиле, 2,3-диметилбутиле, н-гептиле, 2-метилгексиле, 2-диметилпентиле, 3,3-диметилпентиле, 3-этилпентиле, н-октиле, 2,2-диметилгексиле, 3.3-диметилгексиле, 3-метил-3-этилпентиле.

Предпочтительно речь идет о метиле.

Когда R₃ является циклическим алкилом, речь идет о циклопропиле циклобутиле, циклопентиле или циклогексиле. Предпочтительным радикалом является циклопентил.

Для алкоксирадикала речь идет, например, о метокси, этокси, пропокси, бутилоксирадикалах, а для алкилтиорадикалов речь идет о метилтио, этилтио, пропилтио или бутилтиорадикалах.

Алкиленовым радикалом может быть винил, пропенил, изопропенил, аллил, 2-метилаллил, бутенил или изобутенил. Предпочтительными радикалами являются винил или пропенил.

Алкиниловым радикалом может быть этинил, пропинил, пропаргил, бутинил или изобутинил.

Когда R₁₆ является атомом галоида, речь идет об атоме брома, хлора, фтора или йода, предпочтительным является атом брома.

Когда X является ариленом, предпочтительным радикалом является фенилен.

Когда Y является линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной алифатической цепью, речь идет о метиленовом, этиленовом, пропиленовом, изопропиленовом, бутиленовом, изобутиленовом или третбутиленовом, н-пентиленовом, н-гексиленовом, 2-метилпентиленовом, 2,3-диметилбутиленовом, н-гептиленовом, 2-метилгексиленовом, 2,2-диметилпентиленовом, 3,3-диметилпентиленовом 3-этилпентиленовом, н-октиленовом, 2,2-диметилгексиленовом, 3,3-диметилгексиленовом, 3-метил-3-этилпентиленовом, нониленовом, 2,4-диметилгептиленовом, н-дециленовом, н-ундециленовом, н-додециленовом, н-тридециленовом, н-тетрадециленовом, н-пентадециленовом, н-гексадециленовом, н-гептадециленовом или н-октадециленовом радикалах, предпочтительными являются н-пентилен, н-гексилен, н-гептилен, н-октилен или н-нонилен.

Речь также может идти о виниленовом, изопропениленовом, аллиленовом, 2-метилаллиленовом, изобутелиленовом, бутениленовом, пентениленовом, гексениленовом, гептениленовом или октениленовом радикалах, предпочтительно о гексениленовом радикале.

Он также может быть этиленом, пропиниленом, пропаргениленом, бутиниленом, изобутиниленом, пентиниленом, гексиниленом, гептиниленом или октиниленом, предпочтительно пропиленом, гексиниленом или октиниленом.

Он также может быть цепью, прерванной атомом кислорода, например оксаполиметиленом, предпочтительно оксидиэтиленовым радикалом.

Когда Z является линейным или разветвленным алкилом, он может быть любым из указанных радикалов, предпочтительно, пропилом, бутилом, н-пентилом.

Когда Z является арилалкилом, алкильный радикал может быть одним из определенных радикалов, например метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, н-пентилом или н-гексилом, предпочтительно метилом или этилом.

Арильная группа, которая может входить в арилалкильную группировку, представляет собой: моноциклический карбоциклический радикал, например фенил, моноциклический гетероциклический радикал, например тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, фуразаннил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолинил, тиазолинил, триазолил, тетразолил, а также изомеры положений или гетероатомов, которые эти радикалы могут иметь, радикал, состоящий из конденсированных карбоциклических циклов, например, нафтил или фенантренил, радикал, состоящий из конденсированных гетероциклических циклов, например бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, нафто[2, 3-в] тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хлороменил, ксантенил, феноксатинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, циннолинил, пиридинил, карбазолил, бета-карболинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, индолинил, изоиндолинил, имидазопиридил, имидазопиримидинил или еще полициклические конденсированные системы, состоящие из моноциклических гетероциклов, таких как определены выше, например, фуро[2,3-в]пиррол или тиено-[2,3-в]-фуран.

Когда Z является арилом или арилалкилом, а качестве примера можно привести такие арильные радикалы, как фенил, фурил, такой как 2-фурил, имидазолил, такой как 2-фурил, имидазолил, такой как 2-имидазолил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, пиримидинил, такой как пиримид-2-ил, тиазолил, такой как тиазол-2-ил, тиазолинил, такой как тиазолин-2-ил, бензимидазолил, такой как бензимидазол-2-ил, бензотиазолил, такой как бензотиазол-2-ил, цуринил, такой как цурин-7-ил, или хинолил, такой как 4-хинолил, а качестве примера арилалкильного радикала можно привести в частности метильный или этильный радикалы, замещенные одним из приведенных арильных радикалов.

Выражение необязательной, примененное к алкильному радикалу, который может представлять собой R'₁₇ и Z, алкенильному или алкинильному радикалам, которые могут представлять собой R'₁₇, и арильному или арилалкильному радикалам, которые могут представлять собой Z, указывает, что они необязательно могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди радикалов, указанных ранее, а именно: галоида: фтора, хлора, брома, иода, амино, алкиламино, такого как метиламино или этиламино, диалкиламино, такого как диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, гидроксила, карбоксила, свободного или этерифицированного, такого как алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил или этоксикарбонил, или в виде соли, например, натриевой или калиевой, алкила, имеющего 1 - 8 атомов углерода, такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галоида, например фтора, такого как трифторметил, оксо, циано, нитро, формила, ацила, такого как ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, ацилокси, такого как ацетокси, радикал формулы -O-CO-(CH₂)_n-COOH, в которой n = 1 - 5, алкокси, такого как метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, алкилтио, такого как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, карбамоила, алкенила, такого как винил, пропенил, алкинила, такого как этинил, пропинил, арила, такого как фенил, фурил, тиенил.

В качестве примера таких замещенных радикалов можно привести, например, алкильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галоида, например фтора, такой как трифторэтил, трифторбутил, пентафторпропил, пентафторбутил, пентафторпентил, гептафторбутил или нонафторбутил, алкильный радикал, замещенный арилом, например фенилом, который сам замещен одним или несколькими атомами галоида и/или алкильными радикалами, замещенными одним или несколькими атомами галоида, такой как пентафторбензил, пентафторфенилэтил, пентафторфенилпропил, 4-трифторметил-2,3,5,6-тетрафторбензил.

Можно также упомянуть, например, арильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галоида, например хлора, такой как 2, 3, 4, 5, 6-тетрахлор-4-пиридил, аминной группировкой, такой как 4,6-диамино-2-пиримидинил, гидроксилом, таким как 2, 6-диокси-4-пиримидинил, этерифицированным карбоксилом, например метоксикарбонилом, таким как 2-метоксикарбонилфенил, алкилом, например метилом, таким как N-метилимидазолил, N-метилтриазолил или N-метилтетразолил, необязательно замещенный галоидом, например фтором, такой как 7-/трифторметил/-4-хинолил, оксогруппой и алкильным радикалом, например метилом, такой как 2,3-диметил-2,6-диоксопурин-7-ил.

Изобретение охватывает соли соединений формулы (I), например, когда соединения формулы (I) имеют аминную функцию, соли образованные с соляной, бромистоводородной, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксалевой, аспарагиновой кислотами, алкансульфоновыми кислотами, такими как метан или этансульфоновыми кислотами, аренсульфоновыми кислотами, такими как бензол- или пара-толуолсульфоновыми кислотами, и арилкарбоновыми кислотами, или когда соединения формулы (I) несут кислотную функцию, соли щелочных или щелочно-земельных металлов или аммония, в некоторых случаях замещенного.

Среди предпочтительных соединений формулы (I) изобретения можно привести, например, соединения, у которых R₃ и R₁₆ являются атомами водорода.

Среди предпочтительных соединений формулы (I) изобретения конкретно можно привести соединения, у которых m = 1, и соединения, у которых m = 2.

Среди соединений изобретения можно упомянуть, например, соединения формулы (I), у которых R₁₇ является гидроксилом, а R₁₇' является атомом водорода или метилом.

Среди соединений изобретения можно в частности упомянуть соединения формулы (I), у которых X является метиленовым радикалом и Y является линейной насыщенной цепью, содержащей 7 - 9 атомов углерода, соединения, у которых X является фениленовым радикалом и Y является линейной насыщенной или ненасыщенной цепью, содержащей 3 - 8 атомов углерода, при условии, что, когда цепь является ненасыщенной, она включает виниленовую или этиниленовую группировку, непосредственно связанную с фениленовым радикалом, и соединения, у которых X является фениленокси-радикалом и Y является линейной насыщенной цепью, содержащей 4 - 7 атомов углерода, необязательно прерываемой атомом кислорода. Когда X является фениленокси-радикалом, Y предпочтительно содержит 5 или 6 атомов углерода.

Среди соединений изобретения специально можно привести соединения формулы (I), у которых Z является линейным алкилом, содержащим 1 - 5 атомов углерода, трифторалкилом, содержащим 2 - 4 атома углерода, пентафторалкилом, содержащим 4 или 5 атомов углерода, нонафторалкилом, содержащим 1 - 4 атома углерода, радикал, содержащий замещенный фенильный радикал, выбран среди: в которых алкил является алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, и q равно 1, 2 или 3, радикал, содержащий гетероцикл из 5 членов, выбран среди: радикал, содержащий 6-членый гетероцикл, выбран среди: радикал, содержащий гетероцикл с двумя конденсированными циклами, выбран среди: .

Среди предпочтительных значений Z можно привести более конкретно пентил и пентафторалкил, а именно пентафторпропил, пентафторбутил или пентафторпентил.

Среди предпочтительных соединений изобретения, следовательно, можно привести соединения, получение которых приведено ниже в экспериментальной части, и более конкретно: 11-бета-[8-[/2-пиридинилметил/тио] октил] -эстра-1,3,5/10/- триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[3-[/1метил-1H-имидазол-2-ил/тио] -1-пропинил] фенил] -экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[5-[/2-фуранилметил/тио]пентилокси]фенил]- экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[5-[/2-пиридинилметил/сульфинил] пентилокси] фенил] -экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[5-[/3-пиридинилметил/сульфинил] пентилокси] фенил] -экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[6-[4,4,5,5,5-пентафторпентил/сульфинил] гексилокси] фенил] экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[5-[4,4,5,5,5-пентафторпентил/сульфинил] пентилокси] фенил] экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[5-/пентилсульфонил/пентилокси] фенил] -экстра-1,3,5/10/ -триен-3,17-бета-диол, 11-бета-[4-[/4,4,5,5,5-пентафторпентил/сульфонил] пентилокси] фенил]-17-альфа-метил-экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол.

Объектом изобретения также является способ получения соединений формулы (I), характеризующийся тем, что соединение формулы (II) , в которой R_17a и R'_17a имеют значения, указанные для R₁₇ и R'₁₇ и в которых необязательные реактивные функции необязательно защищены, X и Y имеют указанные значения, R'₃ - является атомом водорода или группой, защищающей гидроксильную функцию, hal является атомом галоида или такой псевдогалоидной группировкой, как тозилат, подвергают воздействию меркаптана формулы (III): Z_a - SH или его солью, в которой Za имеет значения, указанные для Z, в котором возможные реактивные функции могут быть защищены, затем в некоторых случаях подвергают действию агента, удаляющего защищающие группировки, чтобы получить соединение формулы (IA), соответствующее продукту формулы (I), в которой m = 0, и продукт формулы (IA) при желании подвергают любой из следующих реакций в любом порядке: восстановлению кетонной функции, которая может быть представлена совокупностью R₁₇ и R'₁₇, присоединению к кетонной функции, которая может быть представлена R₁₇ и R'₁₇, металлического комплекса формулы (IV) M - R'_17a в которой M является атомом металла и R'_17a имеет указанные значения, при условии, что он не является атомом водорода, превращению кетонной функции, которая может быть представлена совокупностью R₁₇ и R'₁₇, в оксимную функцию, в гидразоновую группировку или в метиленовую функцию, селективному ацилированию в положении 17, если R₁₇ является гидроксилом, галоидированию или алкилированию в положение 16, алкилированию или ацилированию гидроксильного радикала в положении 3, частичному или полному восстановлению этиниленовой группировки, если Y является ненасыщенной цепью, окислению серы в сульфоксид или в сульфон, необязательному образованию соли с кислотой или основанием.

Соединения формулы (IA), соответствующие соединениям формулы (I), в которой m = 0, получают при взаимодействии соединения формулы (II), в которой hal является, например, атомом хлора, атомом брома или тозилатом, OR₃ является гидроксилом, необязательно защищенным, например, ацетилом, трет-бутилом или тетрагидропиранилом, и R_17a, R'_17a имеют реакционные функции, необязательно защищенные известными способами, с соединением формулы (III), предпочтительно в виде соли, полученной при присоединении, например, карбоната натрия, гидроксида натрия или метилата или этилата натрия, реакцию проводят в нейтральном растворителе, например метаноле, диметилформамиде, гексаметилфосфоротриамиде (ГМФТ) или ацетонитриле (CH₃CN), одним или в виде смеси, работая, например, при примерно 50^oC или при кипячении с обратным холодильником, если необходимо в присутствии такого реагента, как иодид натрия, потом в некоторых случаях полученное соединение подвергают действию агента, снимающего защиту с реактивных функций.

В зависимости от значений защитной группировки R'₃ продукты формулы (IA) могут являться продуктами формулы (I).

Защитные группировки, которые могут быть использованы для защиты реактивных функций, таких как, например, аминогруппа или гидроксил, выбирают среди обычных в органической химии группировок, а более конкретно, обычно применяемых в химии пептидов. Список неисчерпывающих группировок, а также способов их удаления можно найти во французском патенте FK 2499995, содержание которого приводится в настоящей заявке в качестве уровня техники. Можно привести, например тетрагидропиранил или тритил.

В предпочтительном варианте изобретения используют соединения формулы (II), содержащие цепь в 11-бета-положении, заканчивающуюся галоидом или пседогалоидом, таким как, например группой -O-SO₂-ф-CH₃, в которой ф означает фенилен, как показано в примерах ниже, а также соединения формулы (III), приведенные ниже в экспериментальной части. Не ограничивая, можно привести метиловый эфир 2-меркаптобензойной кислоты, фурфурилмеркаптан, 2-диазолин-2-тиол, 2-меркаптотиазол, 2-меркапто-1-метилимидазол, 1-метил-5-меркапто-1,3,4-триазол, 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразол, 2-пиридинметантиол, 4,6-диаминопиримидин-3-тиол, 2,3,5,6-тетрахлорпиридин-4-тиол, 2-меркаптобензотиазол, 7-трифторметил-4-хинолинтиол и 4,4,5,5,5-пентафторпентатиол.

Когда соединение формулы (IA) имеет защищенные реактивные функции, получают соответствующее незащищенное соединение при действии обычных агентов, например омыляющего агента, такого как поташ, в спиртовой среде или такого гидролизующего агента, как соляная кислота. Приемлемые способы снятия защиты описаны также во французском патенте FK 2499995.

Когда соединение формулы (IA) имеет кетонную функцию в положении 17, получают: соответствующее 17-бета-гидроксилированное соединение, например при действии такого восстанавливающего агента, как боргидрид натрия в нейтральном растворителе, таком как метанол, соответствующее соединение, имеющее радикал R'₁₇, представляющий собой алкил, алкенил или алкинил, необязательно замещенный, получают при действии соединения (IV), такого как, например, комплекс лития, согласно способу, описанному в европейском патенте EP 57115, соответствующее соединение, имеющее оксимную функцию в положении 17, при действии гидроксиламина в виде соли, такой как хлоргидрат, в присутствии слабого основания в среде спирта при температуре кипения с обратным холодильником, соответствующее соединение, имеющее гидразоновую функцию в положении 17, например при действии производного гидразина, а именно гидразингидрата, в присутствии кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота, соответствующее соединение, имеющее метиленовую функцию в положении 17, используя в соответствии с реакцией Виттига, например, метилтрифенилфосфоний бромид в щелочной среде.

Когда соединение формулы (IA) имеет гидроксильную функцию в положении 3 или 17, получают соответствующее ацилоксилированное в положении 3 или 17-бета соединение при действии селективного ацилирующего агента, например уксусного ангидрида в пиридине.

Когда соединение формулы (IA) имеет этиниленовую группировку, получают соответствующее соединение, имеющее винильную связь, или соответствующее насыщенное соединение при действии восстанавливающего агента для частичного или полного восстановления, или с помощью водорода в присутствии палладия на активированном угле или на сульфате бария и необязательно в присутствии основания, такого как пиридин или хинолин, в случае частичного восстановления, или с помощью одного гидроксида палладия в случае полного восстановления.

Можно получить соединения, имеющие алкильный радикал в положении 16, например, при действии галоидного алкила, такого как метил иодид или этилиодид в присутствии комплекса лития.

Можно получить соединение, имеющее галоид в положении 16, например, при действии брома в кислой среде, а именно в среде уксусной кислоты, или еще при действии такого галоидирующего агента, как N-бром- или N-хлорацетамид, или еще трет-бутилгипохлорита.

Можно подвергнуть соединения формулы (IA) действию агента сульфокисления, например метапериодата натрия или метахлорпербензойной кислоты, чтобы получить соединения формулы (I), в которой m = 1, или сульфонирующего агента, например перфталевой кислоты или мета-хлорпербензойной кислоты, чтобы получить соединения формулы (I), в которой m = 2.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), характеризующемуся тем, что соединение формулы (V): где R_17a и R'_17a имеют значения, указанные ранее для R₁₇ и R'₁₇, в которых необязательные реактивные функции необязательно защищены, X и Y имеют указанные значения, R'₃ является атомом водорода или группировкой, защищающей гидроксил, W является атомом водорода или ацильным радикалом -COR, в котором R является алкилом с 1-5 атомами углерода, вводят в реакцию с соединением формулы (VI): Za - hal' или его соли, в которой радикал Za имеет значения, указанные для Z, в котором возможные реактивные функции могут быть защищены, и hal' является реактивной группой, такой как галоид или псевдогалоид, такой как мезилат или тозилат, в присутствии основания, потом в некоторых случаях обрабатывают агентом для удаления защищающих группировок, чтобы получить соединение формулы (IA), как определено выше, и при желании проводят любую из реакций, указанных для соединения формулы (IA).

В соответствии с этим вариантом способа изобретения соединения формулы (IA), соответствующие соединениям формулы (I), в которой m = 0, получают при взаимодействии соединения формулы (V), в которой W является ацилом, например ацетилом, пропионилом, бутирилом, OR'₃ является необязательным защищенным гидроксилом, например ацетилом, трет-бутилом или тетрагидропиранилом; реактивные функции, которые имеются в R_17a и R'_17a, могут быть защищены обычными способами, с соединением формулы (VI) или его солью, например хлоргидратом, реакцию проводят в растворителе, таком как метанол или диметилформамид, необязательно нагревают, например, до примерно 50^oC или при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии основания, такого как метилат натрия или концентрированный гидроксид натрия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения используют соединения формулы (V), содержащее в 11-бета-положении цепь, заканчивающуюся тиольной группировкой или тиоацетилом, а также соединения формулы (VI), приведенные в экспериментальной части.

Не ограничивая, можно привести еще в качестве соединений формулы (VI) или 3-хлорметилпиридин, 4-хлорметилпиридин, 6-(хлорметил)-урацил, 2-хлорметилбензимидазол, 7-(2-хлорэтил)-теофиллин и их соли присоединения, такие как хлоргидрат или иодпентан, или мезилат, тозилат или галоидное производное пентафторпентила или трифторбутила, предпочтительно 4,4,5,5,5-пентафториодпентан, 4,4,4-трифториодбутан, как показано в примерах ниже.

4,4,5,5,5-Пентафториодпентан, получение которого описано в экспериментальной части, получают при иодировании соответствующего спирта 4,4,5,5,5-фторпентанола, промежуточного продукта, который можно получить, например, при реакции гидрирования в присутствии катализатора, например, никеля Ренея, в метаноле или оксида платины в этаноле, частично ненасыщенного продукта, соответствующего 4,4,5,5,5-пентафтор-2-пентен-1-олу, который описан T. Kitazume et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5186-5191.

Насыщенный промежуточный спирт, приведенный выше, также может быть получен в соответствии со способом, описанным N.O. Brace, Journal of Fluorine Chemistry, 20 /1982/, 313-327, исходя из иодпентафторэтана, который конденсируют под давлением с аллиловым спиртом в присутствии катализатора, такого как, например, азаизобутиронитрил (АИБН), никеля Ренея в этаноле, тетра-кис-(трифенилфосфино)палладия в гексане или олова и ацетата серебра в метаноле, чтобы получить 2-иод-4,4,5,5,5-пентафторпентанол, который вводят в реакцию гидрирования, например, водородом в присутствии 10% палладия на оксиде магния в метаноле или никеля Ренея в этаноле, или при реакции с гидридом трибутилолова в присутствии азабисизобутиронитрила.

Соединения формулы (IA), полученные в соответствии с вариантом способа, затем при необходимости вводят в одну из реакций, указанных выше, чтобы получить соединение формулы (I).

Соединения формулы (I) обладают интересными фармакологическими свойствами. Изучение продуктов на гормональных рецепторах позволило доказать, что они в частности обладают замечательной антиэстрогенной активностью и антипролиферативными свойствами, как показали результаты испытаний, приведенные ниже. Они также обладают противонидационной активностью.

Эти свойства дают возможность использовать соединения формулы (I) для контроля плодовитости, например, при некоторых формах бесплодия из-за отсутствия овуляции, для контроля рождаемости, например в качестве контрацептива, а именно в качестве пилюль после коитуса, а также для лечения гормонально зависимых карцином, как например, карцином грудной железы и их метастаз, и для лечения доброкачественных опухолей женской груди.

Следовательно, объектом изобретения являются продукты формулы (I) в качестве лекарства.

Среди лекарств изобретения можно привести, в частности, соединения, описанные в экспериментальной части и, в частности, продукты примеров. Среди этих продуктов в качестве лекарства изобретение особенно заявляет следующие соединения формулы (I): 11-бета-/8-//2-пиридинилметил/тио/октил/-эстра-1,3,5/10/- триен-3,17-бета-диол, 11-бета-/4-/3-//1-метил-1H-имидазол-2-ил/тио/-1-пропинил/фенил/ -экстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-/4-/5-//2-фуранилметил/тио/пентилокси/фенил/- эстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-/4-/5-//2-пиридинилметил/сульфинил/пентилокси/фенил/- эстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-/4-/5-//3-пиридинилметил/сульфинил/пентилокси/фенил/-эстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-/4-/6-/4,4,5,5,5-пентафторпентил/сульфинил/гексилокси/ фенил/эстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-/4-/5-//4,4,5,5,5-пентафторпентил/сульфонил/пентилокси/ фенил/эстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол, 11-бета-/4-/5-/пентилсульфонил/пентилокси/фенил-эстра-1,3,5/10/ -триен-3,17-бета-диол, 11-бета-4-/5-//4,4,5,5,5-пентафторпентил/сульфонил] пентилокси/ фенил/-17-альфа-метилэстра-1,3,5/10/-триен-3,17-бета-диол.

Полезная позология варьирует в зависимости от лечебного воздействия и от пути введения, она может варьировать, например, от 1 до 100 мг в день для взрослого при оральном введении.

Изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по крайней мере одно из таких лекарств, как определено выше.

Соединения формулы (I) используют через желудок, парентерально или локально, например подкожно. Они могут быть предписаны в виде простых таблеток или в виде драже, капсул, гранул, суппозиториев, шариков, препаратов для инъекций, помады, кремов, гелей, микросфер, имплантов, пластырей, которые готовят в соответствии с известными методиками.

Одно или несколько активных начал могут быть введены туда вместе с экципиентами, обычно применяемыми в таких фармацевтических композициях, как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и неводные носители, растительные и животные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Некоторые промежуточные продукты формул (II) или (V) являются новыми продуктами и, следовательно, являются объектом изобретения также и соединения формул (II) и (V), как они определены ранее.

Новые промежуточные продукты формулы (II), как они определены ранее, получают в соответствии с методикой, пример которой приведен ниже.

В общем соединения формулы (II) могут быть получены согласно следующему способу: или подвергают соединение формулы (VII) в которой R_17a и R'_17a имеют указанные ранее значения, K является алифатической цепью, содержащей 2-19 атомов углерода, связанной со стероидным ядром метиленовым радикалом или ариленовой группой, а/ действию, активирующего спиртовую функцию агента, например тозил хлорида в пиридине, или галоидирующего агента, например четыреххлористого или четырехбромистого углерода, в присутствии трифенилфосфина в нейтральном растворителе, когда K является алифатической цепью, б/ действию галоидного соединения формулы (VIII): Br - Y - hal в которой Y имеет значения, указанные ранее, а hal является галоидом, в присутствии основания, когда K является ариленовой группой, потом в обоих случаях действию ароматизирующего агента, такого как гидроксид палладия на оксиде магния в метаноле или смеси бромистого ацетила с уксусным ангидридом, чтобы получить соответственно соединения формулы (II), в которой X является метиленовым радикалом и соединений формулы (II), в которой X является ариленоксигруппой; или вводят соединение формулы (VII), такое, как определено выше, сначала в реакцию ароматизации, потом в реакцию а) или б), как описаны, или соединение формулы (IX): в которой R'₃, R_17a и R'_17a имеют указанные ранее значения, X' являются ариленовой группой и Y' является таким же, как Y, определенный выше, содержащий 2 атома углерода на уровне связи с ариленовой группой, которая представлена X', подвергают действию активирующего спиртовую функцию агента, например четыреххлористого углерода, в присутствии трифенилфосфина в нейтральном растворителе или тозилхлорида в пиридине, чтобы получить соединения формулы (II), в которой X является ариленовой группировкой и Y непосредственно связан с X этиниленовой группой, при желании продукты можно подвергнуть частично или полностью реакции по тройной связи.

Некоторые продукты формулы (VII), необходимые для осуществления способа, являются известными продуктами. Их получение описано в получении продуктов примера 43 и примера 50 в заявке на европейский патент EP 384842, содержание которой приведено здесь в качестве уровня техники. Новые продукты формулы (VII) могут быть получены аналогичным образом, например, по способу, описанному в указанной заявке на патент.

Продукты формулы (IX), необходимые для осуществления способа, являются продуктами, которые получают известными способами, исходя из продуктов формулы (X): в которой R'₃, R_17a, R'_17a и X' имеют указанные значения.

Исходя из продуктов формулы (X), получают продукты формулы (IX), перемешивая, например, или параформальдегид в присутствии бутилхлорида и хлорида лития в нейтральном растворителе, когда Y' является метиленовым радикалом, или галоидное соединение формулы Rp-O-Y'-Hal₁, в которой Hal₁ является галоидом, а Rp защищающей группой для спиртовой функции, в присутствии сильного основания, когда Y' является алифатической цепью, имеющей не менее 2 атомов углерода. Примеры такого получения приведены ниже в экспериментальной части.

Можно также непосредственно получить некоторые продукты формулы (II), в которой Hal является галоидом, при реакции с галоидным соединением формулы Hal₂-Y'-Hal₁, в которой Hal₁ и Hal₂ соответственно являются галоидом, в присутствии сильного основания.

Продукты формулы (X) описаны в примере в заявке на европейский патент N EP 384842, а другие продукты формулы (X) могут быть получены по аналогии, например, по способу, описанному для получения в примере 31 указанной заявки.

Новые промежуточные соединения формулы (V), такие, как определено ранее, получают по методике, которая приведена в примере ниже.

В общем, соединения формулы (V) могут быть получены согласно следующему способу.

Соединение формулы (II'), соответствующее соединению формулы (II), определенному выше, в котором hal является атомом хлора или брома, подвергают: или действию иодирующего агента, например иодида натрия, в нейтральном растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон, при нагревании необязательно при температуре кипения с обратным холодильником, потом действию соли тиокарбоновой кислоты формулы (XI): R - CO - SH в которой R имеет указанные значения, чтобы получит соединение формулы (V), в которой W является ацильным радикалом, или действию соединение формулы (XI), указанному выше, чтобы получить дисульфидное соединение формулы (XII): в которой R₃, X, Y, R_17a и R'_17a имеют указанные значения, которое обрабатывают агентом восстановления дисульфида, например, три-н-бутилфосфином, в нейтральном растворителе, таком как водный органический растворитель, чтобы получить соединение формулы (V), в которой W является атомом водорода.

Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие изобретение, не ограничивая его, продукты формулы (I), в которой R₁₇ является гидроксилом. R'₁₇ является атомом водорода, m равно 0, 1 или 2, а X имеют значения, указанные в табл.1, представляют собой продукты, которые могут быть получены в рамках изобретения.

Пример 1. 11-бета-[8-[/2-Пиридинилметил/тио] октил