Фармацевтическая композиция, проявляющая активность против вирусной инфекции и d-арабинофуранозил-2-амино-6-метокси- 9н-пурины

Фармацевтическая композиция, проявляющая активность против вирусной инфекции и d-арабинофуранозил-2-амино-6-метокси- 9н-пурины

Реферат

 

Изобретение относится к 9--D-арабинофуранозил-2-амино-6-метокси-9Н-пурину и его производным и 9--D-арабинофуранозил-2-амино-6-метокси-9Н-пурину и его производным и фармацевтической композиции, включающей указанные производные пурина, которая проявляется активность против вирусной инфекции у человека, вызванной вирусом варицелла зостер (VZV). 3 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к некоторым замещенным пуриновым арабинозидам и их приемлемым с физиологическим точки зрения производным, в частности сложным эфирам и их использованию с целью лечения некоторых ДНК-вирусных заболеваний.

Вирус Варицелла-герпес зостер (ВВЗ), который вызывает ветрянку и опоясывающий лишай, является ДНК-вирусом семейства герпес. Ветряная оспа является основным заболеванием, вызываемым ВВЗ у хозяина без иммунной реакции; в общем случае оно является неострым заболеванием маленьких детей, которое проявляется в виде лихорадки и чесоточной сыпи. Герпес зостер (опоясывающий лишай) является рецидивной формой заболевания, имеющего место у взрослых, которые ранее подвергались инфицированию вирусом варицелла-зостер. Клинические симптомы этой инфекции характеризуются невралгией и везикулярной кожной сыпью, которая имеет одностороннее и кожное распределение. Распространение воспаления может привести к параличу или судорогам и коме, если в последующем развивается менингит.

У пациентов с иммунодефицитом этот вирус может распространяться, вызывая серьезные, часто фатальные заболевания. Причиной иммунодефицита могут быть лекарственные препараты, используемые при лечении пациентов с трансплантатом или при лечении злокачественных неоплазм, или заболевания такие, как СПИД, которые разрушают иммунную систему, в результате чего пациент становится уязвимым для инфекций, которые в других случаях не являлись бы столь опасными.

Цитомегаловирус (ЦМВ) является еще одним вирусом семейства герпес. Инфекция может быть приобретена в детстве или в молодости и в плоде, причем внутриматочное заражение является видимо самой распространенной формой заражения, но до 90% врожденных инфекций являются асимптоматичными при родах. Предварительное заражение матери в течение беременности рассматривается в общем случае в качестве наибольшего риска для неродившегося ребенка в то время, как повторная активация инфекций плода является в общем случае клинически редкой. Клинические эффекты простираются от смерти и тяжелого заболевания (микроцефалия, увеличение печени или селезенки, желтуха, задержка умственного развития) через прекращение заболевания к его быстрому развитию, восприимчивости к легочным и ушным инфекциям, до отсутствия очевидным эффектов заболевания. У молодых людей инфекция может протекать незамеченной или проявляться в виде лихорадки, вызванной воспалением желез, подобно заболеванию, полученному в результате близкого физического контакта.

Серьезные инфекции могут также иметь место в результате реактивации "дремлющего" вируса у пациентов с неэффективной иммунной системой, как это описано для ВВЗ-инфекцией. Такие инфекции приводят к более высокой заболеваемости и смертности от воспаления оболочки глаза, воспаления легких и кишечно-желудочных расстройств.

Было установлено, что некоторые пурин-арабино нуклеазиды, описанные подробно ниже, отличающиеся присутствием группы, замещенных в2- и 6-позициях пуринового кольца, обладают высокой активностью против вирусных инфекций человека, в частности, тех, которые вызваны вирусом варицелла зостер (ВВЗ) или цитомегаловирусом (ЦМВ).

Некоторое замещенные пурин-арабино нуклеозиды, в частности 9- D-арабинофуранозил-6-метокси-9H-пурин, 9- D-арабинофуранозил-6-пирролидино-9H-пурин, 9- D-арабинофуранозил-6-метиламино-9H-пурин и 9- D-арабинофуранозил-6-диметиламино-9H-пури, которые описаны ниже, при их применении для лечения ВВЗ и ЦИВ-инфекций описаны ранее в J. Org. Chem., том 27, 3274-9 (1962); Carner Treatment Rep, 60(10) 1567-84 (1976); Tetrahedron, 40 (4), 709-13, (1984); Canada, J. Biochem., 43 (1), 1 - 15, (1965); J. med. Chem. 12, 498-504, (1969); J. Biol, Chem., 251 (13), 4055-61, (1976); Ann.n.J. acad., Sci, 284, 81-90, (1977); в Европейском патенте 002192; патентах США N 3666856, 4371613, 3758684.

Таким образом, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) где R₁ - представляет галоген (например, хлор или йод), C_1-5алкоксигруппу (например, метокси или этокси); галоген-замещенный C_1-5алкокси (например, трифторэтокси); амино-группу, которая является одно- или двузамещенной C_1-5алкилом (например, метилом или этилом), C_1-5алкилом, замещенным одним или несколькими атомами фтора (например, 2-фторэтилом или 2,2,2-трифторэтилом), или C_3-6циклоалкилом (например, циклопропилом) или амино-составляющей кольца, содержащей 4 - 7 атомов углерода, и, возможно, двойной связью (например, пирролидино) и/или, кроме того, атомом азота; R₂ - представляет водород, галоген или амино; и его приемлемые с физиологической точки зрения производные для лечения или профилактики вирусных инфекций у человека, вызванных ВВЗ или ЦМВ.

Изобретение включает также соединения формулы (I), в которой R₂ является водородом, а R₁ - метокси, пиперидино или пирролидино, и когда R₂ является амино, а R₁ является хлором, и их приемлемые с фармацевтической точки зрения производные для использования в медицинской терапии.

В приведенной формуле (I) алкильными группами (включая группы в алкокси, алкиламино или диалкиламино-группах) в предпочтительном варианте являются метильные, этильные или пропильные группы.

Предпочттельными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых: (a) R₂ является водородом; (b) R₁ является C_1-5 алкокси, особенно метокси; или (c) R₁ является C_1-5 алкиламино, особенно диметиламино; или (d) R₁ является галогеном, особенно йодом.

Следующие соединения являются предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением ввиду их сильной противовирусной активности против ВВЗ или ЦМВ, 1) 9- -D-арабинофуранозил-6-метиламино-9H-пурин, 2) 9- -D-арабинофуранозил-6-диметиламино-9H-пурин, 3) 9- -D-арабинофуранозил-6-метокси-9H-пурин, 4) 9- -D-арабинофуранозил-6-этокси-9H-пурин, 5) 9- -D-арабинофуранозил-6-йод-9H-пурин, 6) 9- -D-арабинофуранозил-6-амино-9H-йодпурин, 7) 9- -D-арабинофуранозил-6-пирролидино-9H-пурин, 8) 9- -D-арабинофуранозил-2-хлор-6-метиламино-9H-пурин, 9) 9- -D-арабинофуранозил-6-циклопропиламино-9H-пурин, 10) 9- -D-арабинофуранозил-6-этилметиламино-9H-пурин, 11) 9- -D-арабинофуранозил-2-амино-6-метокси-9H-пурин, 12) 9- -D-арабинофуранозил-2-амино-6-н-пропокси-9H-пурин.

Из приведенных выше соединений соединения 2, 3 и 5 являются наиболее предпочтительными. Настоящее изобретение включает также новые соединения формулы (1) и их приемлемые с физиологической точки зрения производные, в частности соединения 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и 12, перечисленные выше.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагаются новые соединения общей формулы 1(а): , в которой R₁ представляет галоген (например, хлор или йод), C_1-5алкокси-группу (например, метокси или этокси); галоген-замещенную C_1-5алкокси (например, трифторэтокси), амино-группу, которая является одно- или двузамещенной C_1-5алкокси (например, метилом или этилом), C_1-5алкилом, замещенным одним или несколькими атомами фтора (например, 2-фторэтилом или 2,2,2-трифторэтилом/или C_3-6циклоалкилом (например, циклопропилом), или амино-составляющей кольца, содержащей 4-7 атомов углерода, и, возможно, двойной связью (например, пирролидино), и/или, кроме того, атомом азота; R₂ представляет водород, галоген или амино при условии, что, когда R₂ является водородом, R₁ не является хлором, метокси, метиламино, этиламино, диметиламино, пиперидино или пиррлидино, а когда R₂ является амино, R₁ не является хлором или метиламино; и их приемлемые с физиологической точки зрения производные, отличные от 2', 3', 5'-триацетатных и трибензиловых производных соединений формулы I(а), в которой R₁ является хлором или фтором, когда R₂ является хлором, фтором, водородом или амино.

Изобретение, кроме того, включает соединения формулы I(а) для использования в медицинской терапии, в частности для лечения вирусных инфекций человека, вызванных ВВЗ или ЦМВ.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагаются приемлемые с фармацевтической точки зрения производные соединений формулы (I), а именно любые приемлемые с фармацевтической точки зрения простые эфиры, соли, сложные эфиры или соли таких сложных эфиров, или любое другое соединение, которое после применения к человеку способно дать (непосредственно или косвенно) соединение формулы (I), или его противовирусный метаболит или остаток.

Приемлемые с фармацевтической точки зрения сложные эфиры вышеупомянутых соединений формулы (I) являются особенно предпочтительными, так как они способны обеспечить высокие концентрации основного соединения в плазме пациента после стоматического применения. В соответствии с настоящим изобретением, в частности, предлагается в качестве предпочтительного класса новые соединения приемлемых с фармацевтической точки зрения сложных эфиров соединения 3, образованного в результате этерификации 2'-, 3'- и/или 5'-окси группы арабино-сахарной составляющей.

Особенно предпочтительными производными соединений формулы (I) являются сложные моно- ди-или три- эфиры арабино-сахарного остатка, замещенные в 2'-, 3'- и 5'-позициях вышеупомянутого остатка.

К таким предпочтительным сложным эфирам относятся сложные эфиры, в которых некарбонильную составляющую группы сложного эфира выбирают из алкила с линейной или разветвленной цепью (например, н-пропил, третичн.-бутил, н-бутил), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила, (например, феноксиметила), арила (например, фенила), может быть замещенного галогеном, C_1-4 алкилом или C_1-4алкокси, нитро или амино; сложные эфиры сульфонатов такие, как алкилсульфонил; или алкиларилсульфонил (например, метансульфонил или толилсульфонилсульфонил); сложные эфиры аминокислот, например, -валил); и моно-, ди- или трифосфатные сложные эфиры. К приемлемым с фармацевтической точки зрения солям этих сложных эфиров относятся соли натрия, калия, ПР₄ +, где Р = H или C_1-6 алкилом, и присоединенные соли кислот. В приведенных выше группах сложного эфира алкильные группы (включая группы в группе алкокси) содержат от 1 до 12 атомов углерода, а арильные группы являются в предпочтительном варианте фенилом.

Следующие сложные эфиры и простые эфиры являются предпочтительными новыми соединениями, являющимися предметом настоящего изобретения: 13) 9-(5-0-бензоил- -D-арабинофуранозил)-6-метокси-9H-пурин, 14) 6-метокси-9-[5-0-(4-метилфенилсульфонил)- -D-арабинофуранозил]-9H-пурин, 15) 6-метокси-9-(5-0-метилсульфонил)- -D-арабинофуранозил]- 9H-пурин, 16) 9-[5-0-(4-метилбензоил)- -D-арабинофуранозил]-6-метокси- 9H-пурин, 17) 9-[5-0-(4-хлорбензоил)- -D-арабинофуранозил]-6-метокси- 9H-пурин, 18) 9-[5-0-(4-метоксибензоил)- -D-арабинофуранозил]-6- метокси-9H-пурин, 19) 6-метокси-9-(5-0-фенилацетил- -D-арабинофуранозил)-9H- пурин, 20) 5-метокси-9-(5-0-фенилоксиацетил- -D-арабинофуранозил) -9H-пурин, 21) 6-метокси-9-(5-0-метоксиацетил- -D-арабинофуранозил) -9H-пурин, 22) 9-[5-0-(4-нитробензоил)- -D-арабинофуранозил)-6-метокси- 9H-пурин, 23) 6-метокси-9-(5-0-пентаноил- -D-арабинофуранозил) -9H-пурин, 24) 9-[5-0-(4-аминобензоил)- -D-арабинофуранозил)-6-метокси- 9H-пурин, 25) 6-метокси-9-[5-0-пропионил- -D-арабинофуранозил) -9H-пурин, 26) 9-(5-0-бутаноил- -D-арабинофуранозил)-6-метокси-9H-пурин, 27) 9-[5-0-(2,2диметилпропионил)- -D-арабинофуранозил)-6- метокси-9H-пурин, 28) 9-[5-0-ацетил -D-арабинофуранозил)-6-метокси-9H-пурин, 29) 6-метокси-9-[5-0-(2-метилпропионил)- -D-арабинофуранозил) -9H-пурин, 30) 6-метокси-9-[2-0-(2,2-диметилпропионил)- -D- арабинофуранозил)-9H-пурин, 31) 6-метокси-9-[(2,3,5-три-0-ацетил)- -D-арабинофуранозил)- 9H-пурин, 32) 6-метокси-9-(2-0-пентаноил- -D-арабинофуранозил)-9H- пурин, 33) 9-(2-0-бутаноил- -D-арабинофуранозил)-6-метокси-9H- пурин, 34) 6-метокси-9-[2-0-(2-метилпропионил- -D-арабинофуранозил] -9H-пурин, 35) 9-(3-0-бензоил- -D-арабинофуранозил)-6-метокси-9H- пурин, 36) 9-(2,3-ангидро- -D-ликсофуранозил)-6-метоксипурин, 37) 6-метокси-9-[(2-0-(4-метоксибензоил))- -D-арабинофуранозил]-9H- пурин, 38) 6-метокси-9-[(2-0-(4-метилбензоил))- -D-арабинофуранозил]-9H-пурин, 39) 9-[2-0-(4-хлорбензоил)- -D-арабинофуранозил]-6-метокси- 9H-пурин, 40) 6-метокси-9-[3,5-0-(1,1,3,3-тетраизопропил-1,3-дисилоксан-1,3 -диил)- -D-арабинофуранозил]-9H-пурин, 41) 6-метокси-9-[2-0-(2-аминобензоил)- -D-арабинофуранозил]- 9H-пурин, 42) 6-метокси-9-[2-(4-метилбензоил)-3,5-0-(1,1,3,3- тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)- -D-арабинофуранозил]-9H- пурин, 43) 6-метокси-9-[2-(4-метоксибензоил)-3,5-0-(1,1,3,3- тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)- -D-арабинофуранозил]-9H-пурин, 44) 9-[2-(4-хлорбензоил)-3,5-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан -1,3-диил)- -D-арабинофуранозил]-6-метокси-9H-пурин, 45) 5'-фосфатный сложный моноэфир 9- -D-арабинофуранозил-6- диметиламин-9H-пурин, 46) 6-метоксипурин арабинозид 5'-монофосфат, 47) 6-метоксипурин арабинозид 5'-трифосфат.

Особенно предпочтительными являются соединения 16, 24 и 32.

Пуриновые нуклеозиды формулы (I) и их производные в дальнейшем именуются как соединения, являющиеся предметом изобретения, или активные ингредиенты.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения предлагается использование соединения, являющегося предметом изобретения, с целью получения медицинского препарата для лечения или профилактики вирусных инфекций человека, вызванных ВВЗ или ЦМВ.

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается способ лечения или профилактики ВВЗ и ЦМВ инфекций у человека, который заключается в применении к упомянутому человеку эффективного количества предложенного соединения.

Способ, указанный выше, включает ингибирование репликации ВВЗ или ЦМВ-вирусов в клетке-хозяине млекопитающих, который содержит применение эффективного количества для ингибирования репликации вируса соединения формулы (I) или его приемлемого с фармацевтической точки зрения производного к инфицированным клеткам.

Примеры клинических заболеваний, вызванных ВВЗ и ЦМВ инфекциями, которые могут быть обработаны в соответствии с изобретением, включают заболевания, которые были перечислены выше.

Соединения формулы (I) и их приемлемые с фармацевтической точки зрения производные (в дальнейшем именуемые вместе как активные ингредиенты) могут быть применены любым способом, соответствующим заболеванию; к таким способам относятся стоматический, прямокишечный способы, через нос, местный способ (включая буккальный и под язык), влагалищный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный внутрикожный, и эпидуральный) способы. Предпочтительный способ может варьироваться в зависимости, например, от состояния больного.

Для каждого из вышеуказанных использований и указаний количество требующего активного ингредиента (как он определен выше) будет зависеть от различных факторов, включающих серьезность заболевания, подлежащего лечению, и совместимость с реципиентом, и будет большей степени зависеть от решения лечащего врача. В общем случае, однако, для каждого из таких применений и указаний соответствующая эффективная доза будет изменяться в области от 0,1 до 250 мг на килограмм веса тела реципиента в день, в предпочтительном варианте в области от 0,1 до 100 мг на килограмм веса тела в день, а наиболее предпочтительном варианте от 1 до 20 мг на килограмм веса тела в день; оптимальная доза составляет примерно 15 мг на килограмм веса тела в день (если не оговорено противное, все веса активного ингредиента рассчитаны для основного соединения формулы (I); для его солей и сложных эфиров эти числа должны быть увеличены пропорционально). Искомую дозу в предпочтительном варианте разбивают на две, три, четыре или более поддоз, которые применяют через соответствующие промежутки времени на протяжении дня. Такие поддозы могут быть применены в формах единичных доз, например, содержащих от 5 до 1000 мг, в предпочтительном варианте от 20 до 500 мг, а в наиболее предпочтительном варианте от 100 до 400 мг активного ингредиента на форму единичной дозы.

Несмотря на то, что можно применять только активные ингредиенты, в предпочтительном варианте их применяют в фармацевтических формах. Формы (композиции) в соответствии с изобретением содержат по крайней мере один активный ингредиент, как он определен выше, вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями его, а также, возможно, другие терапевтические ингредиенты. Носитель (носители) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать неблагоприятное воздействие на реципиента.

К вышеупомянутым формам относятся формы, пригодные для стоматического, прямокишечного применения, применения через нос, местного (включая буккального и под щеку) применения, влагалищного или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и эпидуральное) применение. Такие формы могут быть изготовлены в форме единичной дозы и могут быть получены любым хорошо известным приемом в область фармацевтики. К таким приемам относится стадия приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который включает один или несколько вспомогательных ингредиентов. В общем случае такие формы получают при помощи равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с тем и другим, а затем придают смеси необходимую форму.

Формы в соответствии с изобретением для стоматического применения могут иметь вид дискретных единиц таких, как капсулы, пилюли или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; как порошок ил гранулы; как раствор или суспензия в водной жидкости или неводной жидкости; или как жидкая эмульсия типа масло в воде или жидкая эмульсия типа вода в масле. Активному ингредиенту может быть также придана форма шарика, лекарственной кашки или пасты.

Таблетка может быть получена при помощи прессования или формовки, возможно с использованием одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены при помощи прессования, использованием соответствующего устройства, активного ингредиента в свободно текущей форме такой, как порошок или гранулы, может быть смешанного со связывающим агентом (например, повидоном, желатином, оксипропилметил целлюлозой), смазывающим материалом, инертным разбавителем, консервирующим агентом, разрыхляющим агентом (например, гликоллат крахмал натрием, сшитым повидоном, сшитой натрий карбоксиметил целлюлозой), поверхности-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены при помощи формования в соответствующем устройстве смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты оболочкой или снабжены бороздкой, ей может быть придана такая форма, которая обеспечивала бы медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, используя, например, оксипропилметилцеллюлозу в варьируемых пропорциях, чтобы обеспечить необходимый профиль высвобождения.

При инфицировании глаза или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции в предпочтительном варианте применяют в виде местных мазей или кремов, содержащих активный ингредиент в количестве, например, от 0,075 до 20 в/в%, в предпочтительном варианте от 0,2 до 15 в/в%, а в наиболее предпочтительном варианте от 0,5 до 10 в/в%. Если вышеупомянутой формой является мазь, активные ингредиенты могут быть использованы вместе либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой основой мази. В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть использованы для изготовления крема на основе масла в воде.

Если это необходимо, водная фаза крема может включать, например, по крайней мере 50 в/в% многоатомного спирта, а именно спирта, содержащего две и более гидроксильные группы такого, как пропилен гликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтилен гликоль, и их смеси. Местные формы могут при желании содержать соединение, которое увеличивает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких агентов, ускоряющих проникновение через кожу, включает диметилсульфоокись и связанные с ней аналоги.

Масляная фаза эмульсий в соответствии с изобретением может быть сформирована из известных ингредиентов при помощи известного приема. Несмотря на то, что эта фаза может содержать только эмульгатор (известный также под другим названием эмульгент), в предпочтительном варианте она содержит смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или с тем и другим. В предпочтительном варианте гидрофильный эмульгатор включается вместе с лиофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. В предпочтительном варианте она также включает вместе масло и жир. Вместе эмульгатор (эмульгаторы) со стабилизатором (стабилизаторами) или без него образуют так называемый эмульгирующий воск и этот воск вместе с маслом и/или жиром образует так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует диспергированную в масле фазу крема.

Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в форме в соответствии с изобретением, включают Твин 60, Спэн 80, кетостеариловый спирт, миристиловый спирт, моно-стеарат глицерила и лаурил сульфат натрия.

Выбор соответствующих масел или жиров для композиции основан на достижении необходимых косметических свойств, так как растворимость активного соединения в большинстве масел, подобных тем, что используются в формах фармацевтических эмульсий, очень низка. Так крем в предпочтительном варианте должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом, имеющим соответствующую консистенцию, которая позволяла бы избежать вытекания из труб или других контейнеров. Можно использовать одно- или двухосновные алкиловые сложные эфиры с линейной или разветвленной цепью такие, как ди-изоадипат, изоцетил стеарат, пропилен гликолевый сложный диэфир жирных кислот кокосового ореха, изопропил миристат, децил олеат, изопропил палминат, тутил стеарат, 2-этилгексил палминат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная как Кродамол КАП, причем последние три являются предпочтительными сложными эфирами. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации, в зависимости от необходимых свойств. В качестве альтернативы можно использовать липиды с высокой температурой точки плавления такие, как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.

Композиции, пригодные для местного применения к глазам, включают также глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в соответствующем носителе, в частности водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент в предпочтительном варианте содержится в таких формах в концентрации от 0,5 до 20%, в предпочтительном варианте от 0,5 до 10%, например, в концентрации примерно 1,5 в/в%.

Композиции, пригодные для местного применения в ротовой полости, включает лепешки, содержащие активный ингредиент в приятной на вкус основе, в общем случае в сахаре и акации или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе такой, как желатин и глицерин, или сахар и акация; микстуру для ротовой полости, содержащую активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.

Композиции для прямокишечного применения могут иметь форму суппозиториев на подходящей основе, содержащей, например, кокосовое масло или салицилат.

Композиции, предназначенные для применения через нос, в которых носитель является твердым веществом, включают крупный порошок, имеющий размер частиц, например, 20 - 500 мкм, который применяют при помощи быстрого вдыхания через носовую полость из контейнера с порошком, который придерживают вблизи носа. К подходящим композициям, в которых носитель является жидкость, для применения, например, в форме аэрозоля для носа или капель для носа, относятся водные или масляные растворы активного ингредиента.

Формы, предназначенные для влагалищного применения, могут иметь вид пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей, содержащих наряду с активным ингредиентом носителя, применение которых в этой области техники хорошо известно.

Формы, предназначенные для парентерального применения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут включать антиоксиданты, буферные материалы, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают форме изотонные свойства относительно крови предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Эти формы могут иметь вид единичной дозы или нескольких доз, например герметически закрытые ампулы и пузырьки, и могут храниться в высушенных замораживанием (лиофилизованных) условиях, требующих добавления только стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций непосредственно перед использованием. Неподготовленные растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток того типа, что были описаны выше.

Предпочтительными формами единичной дозы являются формы, содержащие ежедневную дозу или единичную ежедневную поддозу, как она была определена выше, или соответствующие ее доли активного ингредиента.

Должно быть ясно, что наряду с ингредиентами, перечисленными выше, формы, являющиеся предметом изобретения, могут включать другие агенты, применение которых в зависимости от типа формы хорошо известно, например агенты, предназначенные для стоматического применения, могут включать придающие приятный вкус агенты.

В соответствии с изобретением предлагается способ получения соединения формулы I(а) или его приемлемого с фармацевтической точки зрения производного, в частности, его сложного эфира, заключающийся в взаимодействии соединения формулы (II) в которой R₁ и R₂ уже были определены выше, с соединение формулы (III) в которой X представляет пиримидиновое или пуриновое основание отличное от соединения формулы (II), либо B. взаимодействие соединения формулы (IV): в которой Z является замещаемой группой, а R₂ уже был определен выше, с соединением, способным ввести необходимую группу в 6-позиций; и, возможно, последующее или одновременное с этим в том случае, когда полученным в результате соединения является соединение формулы (I), превращение его в его приемлемое с фармацевтической точки зрения производное, превращение его в другое, приемлемое с фармацевтической точки зрения, производное соединения формулы (I).

Что касается способа A, то X в предпочтительном варианте является урациловым основанием. Эта реакция может быть осуществлена, например, при помощи обработки соединений формул II и III ферментом таким, как фермент фосфорилаза, например уридин фосфорилаза или пурин нуклеозид фосфорилаза, или их смесью в предпочтительном варианте в присутствии фосфатной соли при pH 5,0-9,0 и температуре от 15 до 90^oC, в предпочтительном варианте - от 40 до 60^oC.

Что касается процедуры B, то она может, быть осуществлена в соответствии с процедурой, описанной Рейстом и др., в J.Org. Chem. 27 (1962), c. 3274-3279. Соответствующей замещаемой группой является атом галогена, например хлора, реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в органическом растворителе, например абсолютном метаноле с агентом, способным обеспечить необходимую группу в 6-позиции, например, соответствующим амином в случае, когда R₁ представляет алкил- или диалкиламиногруппу.

Приемлемые с физиологической точки зрения сложные эфиры и соли соединений формулы (I) могут быть получены при помощи известных приемов, например сложные эфиры могут быть получены при помощи этерификации основного соединения с использованием подходящего ацил галида или ангидрида. В качестве альтернативы сложные эфиры могут быть получены при помощи замещения соответствующей замещаемой группы, например галида подходящей карбоновой кислотой, или при помощи разрыва соответствующего ангидронуклеозида основного соединения при помощи подходящей карбоновой кислоты или ее соли.

Пример 1. 9- -D-арабинофуранозил-6-метиламино-9H-пурин.

6-Тиол-9- -D-арабинофуранозил)9-H-пурин (Рейст Е.Дж. и др., J.Org, Chem, 27 (1962), с. 3274-3279) (0,35 ммоль, 100 мг) и 5 мл абсолютного метанола соединяли и охлаждали до температуры - 10^oC, обеспечивая при этом защиту от влаги. В течение 2 мин через суспензию осторожно барботировали газообразный хлор. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 мин при температуре - 10^oC, затем через хлодный раствор в течение 15 мин барботировали сухой азот до тех пор, пока не будет удален избыточный хлор. В реакционную смесь добавляли 2 мл 40%-ного водного раствора метиламина, которую затем нагревали в автоклаве из нержавеющей стали при температуре 115^oC, поддерживаемой в течение 4,5 ч. Реактор охлаждали до 0^oC и содержимое выпаривали до сухого состояния, обеспечивая 88%-ный выход соединения, указанного в заголовке примера. После рекристаллизации в воде проба имела температуре точки плавления 201,5 - 202,5^oC.

Результаты анализа: рассчитано для C₁₁H₁₃N₅O₄: Рассчитано: C 47,0; H 5,38; N 24,9.

Найдено: C 47,2; H 5,72; N 25,2.

Пример 2. 9- -D-арабинофуранозил-6-диметиламинопурин.

6-диметиламинопурин (Сигма Кэмикэл Ко., Сент-Луис, МО) (6,4 ммоль, 1,04 г) и урацил арабинозид (Торренс, П.Ф., и др. J. Med. Chem., 22(3) (1979), с. 316 - 319 (8 ммоль, 1,96 г) соединяли в 0,412 л 5 мМ раствора фосфата калия, pH 8,0, с 0,02% азида калия. Добавляли очищенную пурин нуклеозид фосфорилазу (3260 ед. ) и уридин фосфорилазу (810 ед.), и раствор перемешивали при температуре 35^oC. Через 59 дней реакцию подвергали лиофилизации. Остаток суспендировали в 250 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые материалы отделяли фильтрацией и фильтрат хранили при температуре 3^oC. Через 72 ч осадок собирали и соединяли с предыдущей лепешкой. Все это добавляли в 100 мл 95%-ного этанола в воде, нагревали до кипения и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток подвергали хроматографии на смоле типа БИОРад П-2 в 30% н-пропанол/вода (об./об.), один раз используя колонну размером 7,590 см и еще два раза колонну 590 см. В результате этой процедуры получали 0.12 г 6-диметиламинопурин 9- -D-арабинофуранозида в форме 0,5 гидрата.

Результаты анализа: рассчитано для C₁₂H₁₇N₅O₄ 0,5 H₂₀.

Рассчитано: C 47,36; H 5,96; N 23,01 Найдено: C 47,23; H 5,59; N 22,75 ЯМР- и масс-спектры согласуются с такой структурой.

Пример 3. 9- -D-арабинофуранозил-6-метоксипурин.

6-метоксипурин (фирма Сигма Кэмикэл Ко., Сент-Луис, МО), (6,6 ммоль, 1 г) и урацил арабинозид (Торренс, П.Ф. и др., J. Med. Chem., 22(3) (1979)) (10,1 ммоль, 2,45 г) суспендировали в 575 мл 10 мМ фосфата калия, 0,04%-ном растворе азида калия, pH 7,8, содержащем 10% н-пропанола (об./об.). Добавляли очищенную уридин фосфорилазу (560 м.е.) и пурин нуклеозид фосфорилазу (10000 м. е.) (Кренитцкий, Т.Э. и др. Biochemistry, 20, с. 3615, 1981 и патент США N 4381444) и раствор перемешивали при температуре 35^oC. Тридцать дней спустя реакцию фильтровали. Фильтрат подщелачивали до pH 10,5 при помощи гидрата окиси аммония и подвергали хроматографии на колонне 2,5x7 см, содержащей смолу Доуекс-1-формиат. Смолу элюировали 30% н-пропанол/вода (об. /об. ). Фракции, содержащие продукт, соединяли, а растворитель удаляли под вакуумом. Смолу растворяли в 30% н-пропанол/вода (об./об.) и подвергали хроматографии на колонне типа Био-Рад П-2 (7,5x90 см). Содержащие продукт фракции соединяли и после лиофилизации получали 0,922 г 6-метоксипурин-9- -D-арабинофуранозида в виде дигидрата.

Результаты анализа: рассчитано для C₁₁H₁₄N₄O₅2H₂O.

Рассчитано: C 41,51; H 5,70; N 17,70 Найдено: C 41,46; H 5,74; N 18,13 ЯМР- и масс-спектры согласуются с такой структурой.

Пример 4. 9- -D-арабинофуранозил-6-этоксипурин.

6-Этоксипурин (Фирма Сигма Кэмикэл Ко., Сент-Луис, МО) (3,05 ммоль, 0,5 г) и урацил арабинозид (6,09 ммоль, 1,48 г) суспендировали в 100 мл 10 мМ фосфата калия, 0,04%-ний раствор азида калия при pH 7,4. Добавляли очищенную уридин фосфорилазу (6000 м. е.) и пурин нуклеозид фосфорилазу (8400 м.е.) (Кренитцкий, Т. Э. , и др., Biochemistry, 20, с. 3615, 1981 и патент США N 4381444) и суспензию перемешивали при температуре 35^oC.

Через 168 ч добавляли еще 18000 ед. уридинфосфорилазы и 75600 единиц пурин нуклеозид фосфорилазы. Через семь дней реакцию фильтровали, а фильтрат подвергали хроматографии на колонне, содержащей смолу Доуекс-1-гидроксид (2,5x8 см). Колонну элюировали смесью 90% метанол/вода (об./об.). Фракции, содержащие продукт, соединяли, а растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в 30%-ном н-пропаноле и воде (об./об) и подвергали хроматографии на колонне, содержащей БиоРад P-2 (5x90 см). Продукт элюировали смесью 30% н-пропанол/вода (об./об). Фракции, содержащие продукт, соединяли, а растворитель удаляли под вакуумом, в результате чего получали 0,363 г 6-этоксипурин-9- -D-арабинофуранозида, который идентифицировали как 0,3 гидрат.

Результаты анализа: рассчитано для C₁₂H₁₆N₄O₅0,3 H₂O.

Рассчитано: C 47,78; H 5,55; N 18,57 Найдено: C 47,99; H 5,54; N 18,40 ЯМР- и масс-спектры согласуются с этой структурой.

Пример 5. 9- -D-арабинофуранозил-6-йодпурин.

6-Йодпурин (фирма Сигма Кэмикэл Ко., Сент-Луис, МО) (4 ммоль, 1 г) растворяли в 16 мл 1,2-диметоксиэтана при нагревании. Добавляли пятьдесят миллилитров раствора урацил арабинозида (10,1 ммоль) в 10 мМ фосфата калия, 0,04%-ный раствор азида калия, pH 7,4. Добавляли очищенную уридин фосфарилазу (6800 м.е.) и пурин нуклеозид фосфорилазу (12000 м.е.) и реакцию перемешивали при температуре 35^oC. Через 21 день добавляли еще 4800 единиц уридин фосфо