Производное пиколиновой кислоты и гербицидная композиция

Производное пиколиновой кислоты и гербицидная композиция

Реферат

 

Использование: в гербицидной композиции против однолетних и многолетних травянистых и широколистных растений. Сущность изобретения: предложены производные пиколиновой кислоты формулы I: в которой при p = 0 каждый из R₁ и R₂ является C₁-C₄-алкокси; Х является группой формулы или группой где R₃ - водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, бензилоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонил, фенилсульфонил, R₄ - водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил-C₁-C₄-алкил, бензилокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилоксиокси-C₁-C₄-алкил, фенокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, C₅-C₆-циклоалкил, C₂-C₄-алкинил, C₂-C₄-алкенил, бензил, замещенный карбонил, бензоил, галоген, C₁-C₄-алкокси, нитрогруппа, алкилсульфонил, фенилсульфонил, R₃ и R₄ образуют вместе со смежным атомом азота азидогруппу, изотиоцианатную группу, малеимидо-группу, пирролиловую, морфолино-группы, R₇ - водород, амино, R₈ - C₁-C₄-алкилтио, ди-C₁-C₄-алкиламино; W -COOR; Y - группа -О-, метилен, который может быть замещен циано- или карбонилом; Z - гало-C₁-C₄-алкил; при p = 1 R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, Х - ди-(C₁-C₄)-алкиламиногруппа, Y = -O-, W - COOC₁-C₄-алкил, Z - группа (C₁-C₄)алкил ⁺Hal^- или их соли. Предложенное соединение эффективно в качестве гербицида. 2 с.п.ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к новым производным пиколиновой кислоты и их солям, а также к гербицидной композиции, содержащей эти соединения в качестве активного ингредиента, которая применима на полях и на несельскохозяйственных землях.

Известно производное 3-/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси пиколиновой кислоты (выложенная патентная заявка Японии N 121973/1990), используемое в качестве гербицида, имеющего структуру, подобную структуре соединения по изобретению. Однако эта публикация не раскрывает соединение, имеющее заместитель на пиридиновом кольце, как у соединения по изобретению.

Известно также 2-сульфонаминопиримидиновое производное, которое обладает гербицидной активностью (выложенная заявка Японии N 149567/1990). Однако в этом случае требуется большая доза для одновременной борьбы с разными сорняками, и его гербицидное действие является неудовлетворительным.

Кроме того, патентная публикация WO-9207846 раскрывает гербицидное действие амино производного пиколиновой кислоты. Однако нет конкретного описания безопасности этого соединения для культурных растений, а его гербицидное действие является неудовлетворительным, в частности, для борьбы с сорняками на сельскохозяйственном поле.

В EPO 360163, 1990 описано близкое к предложенным здесь соединение и гербицидная композиция на его основе.

В последние годы было разработано и использовано на практике множество гербицидов, которые, однако, при практическом использовании создавали различные проблемы в отношении гербицидного действия и безопасности для культурных растений. Например, многолетние травы, такие как Johnsongrass, широко распространены в мире на сельскохозяйственных полях и рассматриваются как сорные травы, с которыми очень трудно бороться. В таких условиях является желательной разработка усовершенствованного гербицида.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования производных пиколиновой кислоты с целью решить вышеупомянутые проблемы и в результате обнаружили, что производное пиколиновой кислоты, замещенной пиримидинилокси-группой, проявляет прекрасное гербицидное действие против однолетних и многолетних травянистых и широколистных растений, и в то же время оно высоко безопасно для культурных растений, таких как кукуруза. Было также обнаружено, что это производное пиколиновой кислоты обладает прекрасным гербицидным действием в малых дозах, особенно против однолетних сорных трав, и в то же время адекватное гербицидное действие может быть получено против многолетних растений, таких как Johnsongrass (джонсонова трава). Изобретение осуществлено на базе этих исследований. Предложено соединение формулы в которой при p = 0 каждый из R₁ и R₂ является C₁-C₄-алкокси; X является группой формулы или группой , где R₃ является атомом водорода, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилом, C₂-C₄-алкенилом, C₂-C₄-алкинилом, бензилоксикарбонилом, C₁-C₄-алкилкарбонилом или фенилсульфонилом, а R₄ является водородом, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси-C₁C₄-алкилокси- C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксикарбонил- C₁-C₄-алкилом, бензилокси-C₁-C₄-алкилом, фенокси-C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси, C₅-C₆-циклоалкилом, C₂-C₄-алкенилом, C₂-C₄-алкинилом, бензилом, C₃-C₆-циклоалкилкарбонилом, гало-C₁-C₄-алкилкарбонилом, фенил-C₁-C₄-алкилкарбонилом, фенокси-C₁-C₄-алкилкарбонилом, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилкарбонилом, бензоилом, замещенным C₁-C₄-алкилом, трифторметилом, атомом галогена, C₁-C₄-алкокси, нитрогруппой, фурилкарбонилом, пиридилкарбонилом, пирролилкарбонилом, тиенилкарбонилом, C₂-C₄-алкилкарбонилом, фенил-C₂-C₄-алкенилкарбонилом, C₁-C₄-алкоксикарбонил-C₁-C₄-алкилкарбонилом, гидроксикарбонил-C₂-C₄-алкенилкарбонилом, моно-C₁-C₄-алкиламинокарбонилом, ди-C₁-C₄-алкиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, галобензиламинокарбонилом, C₁-C₄-алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, C₂-C₄-алкенилоксикарбонилом, C₂-C₄-алкинилоксикарбонилом, C₁-C₄-алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, C₁-C₄-алкиламинотиокарбонилом, фениламинотиокарбонилом, ди-(C₁-C₄)алкиламинотиокарбонилом, R₃ и R₄ образуют вместе со смежным атомом азота азидогруппу, изотиоцианатную группу, малеимидо-группу, пирролиловую группу, морфолино-группу, группу формулы где n представляет 0 или 1, а m представляет 1 или 2, R₇ является атомом водорода, амино, R₈ является C₁-C₄-алкилтио, ди(C₁-C₄)-алкиламино; W представляет COOR₉, где R₉ является атомом водорода, C₁-C₄-алкилом, C₂-C₄-алкенилом, бензилом, представляет COOR₁₀, где R₁₀ является фенилом, возможно замещенным атомом галогена, метилом, бензил-C₁-C₄-алкилокси-C₁-C₄-алкилом, C₁-C₈-алкилиденаминогруппой, C₅-C₆-цикло-C₂-C₄-алкилиденаминогруппой, ди-C₁-C₄-алкиламиногруппой, COSR₁₁, где R₁₁ является C₁-C₆-алкилом или фенилом, где R₁₂ является атомом водорода, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкилом, R₁₃ является C₁-C₄-алкилсульфонилом, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или R₁₂ и R₁₃ образуют вместе со смежным атомом азота имидазолильную группу; Y может быть группой -O- либо метиленом, который может быть замещен цианогруппой или карбонилом; Z - гало-C₁-C₄-алкил; при p = 1 R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, X является ди-(C₁-C₄)-алкиламиногруппой, Y = -O-, W является COOR₉, где R₉ - C₁-C₄-алкил, Z представляет группу (C₁-C₄)алкил⁺HaI^-при условии, что Y отличен от -O- только тогда, когда W является COOR₉, где R₉ - атом водорода или C₁-C₄-алкил, а X принимает значения аминогруппы, C₁-C₄-алкиламиногруппы или ди(C₁-C₄)алкиламиногруппы; X отличен от аминогруппы, C₁-C₄-алкиламиногруппы или ди(C₁-C₄)алкиламиногруппы только тогда, когда Y является -O-, а W принимает значение COOR₉, или их соли.

Другим аспектом изобретения является гербицидная композиция, включающая производное пиколиновой кислоты и сельскохозяйственно-приемлемый адъювант, отличающаяся тем, что в качестве производного пиколиновой кислоты она содержит соединение общей формулы в котором каждый из R₁ и R₂ является C₁-C₄-алкокси; X является группой или группой где R₃ является атомом водорода, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилом, C₂-C₄-алкенилом, C₂-C₄-алкинилом, бензилоксикарбонилом, C₁-C₄-алкилкарбонилом, а R₄ является водородом, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилокси- C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксикарбонил-C₁-C₄-алкилом, бензилокси-C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкилоксиокси-C₁-C₄-алкилом, фенокси-C₂-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси, C₅-C₆-циклоалкилом, C₂-C₄-алкенилом, C₂-C₄-алкинилом, бензилом, C₃-C₆-циклоалкилкарбонилом, гало-C₁-C₄-алкилкарбонилом, фенил-C₁-C₄-алкилкарбонилом, фенокси-C₁-C₄-алкилкарбонилом, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилкарбонилом, бензоилом, замещенным C₁-C₄-алкилом, трифторметилом, атомом галогена, C₁-C₄-алкокси, нитрогруппой, фурилкарбонилом, пиридилкарбонилом, пирролилкарбонилом, тиенилкарбонилом, C₂-C₄-алкенилкарбонилом, фенил-C₂-C₄-алкенилкарбонилом, C₁-C₄-алкоксикарбонилом-C₁-C₄-алкилкарбонилом, гидроксикарбонил-C₂-C₄-алкенилкарбонилом, моно-C₁-C₄-алкиламинокарбонилом, C₁-C₄-алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, C₂-C₄-алкенилоксикарбонилом, C₁-C₄-алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, C₁-C₄-алкиламинотиокарбонилом, фениламинотиокарбонилом, ди-(C₁-C₄)алкиламинотиокарбонилом, R₃ и R₄ образуют вместе со смежным атомом азота азидогруппу, изотиоцианатную группу, малеимидо-группу, морфолиновую группу, группу формулы где R₇ является атомом водорода, амино, R₈ является C₁-C₄-алкилтио, ди-(C₁-C₄)-алкиламино; W представляет COOR₉, где R₉ является атомом водорода, C₁-C₄-алкилом, C₂-C₄-алкенилом, бензилом, COOR₁₀, где R₁₀ является фенилом, возможно замещенным атомом галогена, метилом, бензилокси-C₁-C₄-алкилом, ди(C₁-C₄)алкиламиногруппой, C₁-C₈-алкилиденаминогруппой, COSR₁₁, где R₁₁ является C₁-C₆-алкилом, где R₁₂ является атомом водорода, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкилом, R₁₃ является C₁-C₄-алкилсульфонилом, C₁-C₄-алкокси, бензилокси; Y является кислородом; p равно 0 или 1; при условии, если p = 1, R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, X является ди(C₁-C₄)алкиламиногруппой, W является COOR₉, где R₉ - C₁-C₄-алкил, Z является CH₃J^-, или их соли в эффективном количестве.

Теперь будут даны предпочтительные примеры заместителей. Алкильные и алкокси-группы могут быть, например, C_1-5 разветвленными или неразветвленными алкилами или алкокси-группами. Алкенилы и алкинилы могут быть, например, C_2-6 алкенильными или алкинильными группами. Циклоалкил может быть, например, C_3-6 циклоалкильной группой. Алкилиденамино может быть, например, C_3-12 алкилиденамино-группой. Циклоалкилиденамино-группа может быть, например, C_3-8 циклоалкилиденамино-группой. Ацил может быть, например, C_2-8 ацильной группой. Атом галогена может быть, например, атомом хлора, фтора, брома или иода. Конкретные соединения по изобретению приведены в табл. 1-5. Пронумерованные соединения из этих таблиц будут упоминаться в дальнейшем при последующем описании изобретения. В таблицах сокращение D.P. означает температуру, при которой происходит разложение соединения.

Далее описываются способы, а также рецептуры и использование соединений настоящего изобретения будут описаны более подробно в примерах. Однако следует отметить, что изобретение никоим образом не ограничивается такими конкретными примерами.

Пример 1. Приготовление метил 3[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]- -6-[1-пирролидинил]пиколината (соединение N 317).

1,55 г (7 ммоль) метил 3-гидрокси-6-[1-пирролидинил]пиколината, 1,83 г (8,4 ммоль) 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина и 0,96 г (7 ммоль) карбоната калия добавляют в 50 мл ДМФ и осуществляют реакцию при 100^oC в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный продукт выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют дистилляцией, и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением желаемого продукта.

Количество 2,11 г (выход 84%), температура плавления 151-153^oC.

Пример 2. Приготовление 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6- [N-метил-N-циклогексиламино]пиколиновой кислоты (соединение N 21).

6,2 г (15 ммоль) метил-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6- [N-метил-N-циклогексиламино]пиколината растворяют в 60 мл метанола. К этому раствору добавляют 1,1 г (20 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 30 мл воды, и осуществляют реакцию в смеси при 50^oC в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют и затем доводят до pH 7 посредством добавления насыщенного водного раствора лимонной кислоты. Потом его экстрагируют хлороформом и затем сушат и концентрируют с получением технических (неочищенных) кристаллов, которые рекристаллизуют из этанола с получением желаемого продукта.

Количество 3,6 г (выход 60%), температура плавления 144 - 147^oC.

Пример 3. Приготовление 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6- [1-пирролидинил]пиколиновой кислоты (соединение N 318).

1,44 г (4 ммоль) метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6- [1-пирролидинил] пиколината и 0,67 г (12 ммоль) гидроксида калия добавляют к 30 мл метанола, 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 10 мл воды и в смеси осуществляют реакцию при 40^oC в течение 4 ч. Растворитель удаляют дистилляцией, и к остатку добавляют воду. Смесь подкисляют (pH 4) 10%-ной хлористоводородной кислотой, затем эктрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют и затем кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением желаемого продукта.

Количество 1,29 г (выход 94%), температура плавления 179 - 183^oC.

Пример 4. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-/ окси]-6-/N-метил-N-циклогексиламино]пиколината (соединение N 20).

11 г (36 ммоль) метил 3-[/4-,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколината N-оксида, 9,5 г (54 ммоль) N-метил-N-циклогексилкарбамоил хлорида, 10,5 г (70 ммоль) иодида натрия и 9 г (70 ммоль) диизопропилэтиламина добавляют к 150 мл ацетонитрила и осуществляют реакцию при температуре от 60 до 70^oC в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду, и органический слой экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют. Полученный маслянистый продукт очищают посредством силикагелевой колонной хроматографии (этилацетат-гексан) с получением желаемого продукта.

Количество 7,2 г (выход 50%), температура плавления 116 - 117,5^oC.

Пример 5. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-[N-метил-N-бензиламино]пиколината (соединение N 26).

20 г (77,1 ммоль) метил 3-[[4,6-диметоксипиримидин-2-ил]окси]- пиколината N-оксида, 15 г (116 ммоль) диизопропилэтиламина и 46,2 г (308,2 ммоль) иодида натрия суспендируют в 200 мл ацетонитрила и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой смеси при комнатной температуре добавляют 21,2 г (115,4 ммоль) N-метил-N-бензилкарбамоил хлорида, растворенного в 20 мл ацетонитрила. Смесь подвергают рефлюксу. Образование пены начинается при температуре немного ниже температуры кипения, и такое пенообразование прекращается примерно через 30 мин. Реакцию продолжают еще 10 мин. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, концентрируют и затем очищают посредством на силикагелевой колонной хроматографии с получением желаемого продукта.

Количество 9 г (выход 32%), температура плавления 73 - 75^oC.

Пример 6. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-[2-/фенокси/этил-N- бензилоксикарбониламино]пиколината (соединение N 64).

1,12 г (2 ммоль) метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6- /N-[2-/фенокси/этил-N-бензилоксикарбониламино] пиколината каталитически восстанавливают в 30 мл метанола в присутствии 1 г углеродистого палладия (10%). Катализатор отфильтровывают, и фильтрат дистиллируют при пониженном давлении при низкой температуре - не выше 40^oC, а остаточный маслянистый продукт очищают колонной хроматографией с получением желаемого продукта в виде бесцветного прозрачного маслянистого продукта.

Количество 0,6 г (выход 70,4%), коэффициент преломления 1,5682.

Пример 7. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-/N-метоксиметил-N-метил] аминопиколината (соединение N 77).

2,1 г (6,6 ммоль) метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6- метиламинопиколината и 1,30 г (10 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина добавляют к 20 мл дихлорметана и к этой смеси при комнатной температуре добавляют 0,80 г (10 ммоль) метоксиметилхлорида. Смесь оставляют стоять до утра, а затем дихлорметан удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью силикагелевой колонной хроматографии с получением желаемого продукта.

Количество 0,30 г (выход 12,5%).

Пример 8. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-[N,N-диметиламинометиленамино] пиколината (соединение N 321).

2 г (6,5 ммоль) метил 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината и 1,5 г (10 ммоль) N,N-диметилформамид диэтилацеталя добавляют к 20 мл этанола и смесь перемешивают с рефлюксом в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищают колонной хроматографией с получением желаемого продукта в виде бесцветных прозрачных призматических кристаллов.

Количество 1,5 г (выход 65,2%), температура плавления 133 - 137^oC.

Пример 9. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-[N-фенилкарбамоиламино] пиколината (соединение N 181).

2 г (6,5 ммоль) метил 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината, 0,77 г (7,15 ммоль) фенилизоцианата и каталитическое количество кристаллов 1,4-диазабицикло-[2.2.2] -октана добавляют к 50 мл МЕК и смесь перемешивают с рефлюксом в течение 4 ч. После завершения реакции продукт фильтруют и промывают МЕК с получением желаемого продукта в виде бесцветных прозрачных кристаллов.

Количество 1,97 г (выход 71,1%), температура плавления 236 - 237^oC.

Пример 10. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/ окси]-6-[N-/1,1,1-трифторацетил/амино]пиколината (соединение N 146).

5,8 г (27,4 ммоль) метил 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколината, 7,6 г (24,9 ммоль) трифторуксусного ангидрида и 2,6 г (32,4 ммоль) пиридина добавляют к 60 мл МЕК, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в разведенный щелочной водный раствор, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Затем полученные технические кристаллы рекристаллизуют из этанола с получением желаемого продукта в виде бесцветных прозрачных кристаллов.

Количество 7,7 г (выход 77%), температура плавления 138-140^oC.

Пример 11. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-[метилсульфониламино] пиколината (соединение N 300).

3,1 г (10 ммоль) метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/ окси]-6-аминопиколината, 2,4 г (21 ммоль) метансульфонилхлорида и 1,5 г (11 ммоль) карбоната калия добавляют к 10 мл МЕК и смесь перемешивают с рефлюксом в течение 12 ч. После завершения этой реакции растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаточный маслянистый продукт очищают колонной хроматографией и затем кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением желаемого продукта в виде желтоватого порошка.

Количество 0,75 г (выход 19,7%), температура плавления 144-146^oC.

Пример 12. Приготовление метил 6-[2-бутениламино]-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколината (соединение N 56).

3 г (9,8 ммоль) метил-6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин- 2-ил/окси] пиколината, 1,5 г (10,8 ммоль) 2-бутенилбромида и 1,6 г (11,8 ммоль) карбоната калия добавляют к 10 мл ДМФ и смесь перемешивают при 100^oC в течение часа. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, а затем экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют. Затем полученный остаток очищают посредством колонной хроматографии и кристаллизуют с получением твердого вещества, которое промывают диизопропиловым эфиром с получением желаемого продукта в виде бесцветных призматических кристаллов.

Количество 1,28 г (выход 36,6%), температура плавления 82-85^oC.

Пример 13. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-[N-н-пропилтиокарбамоиламино] пиколината (соединение N 265).

2 г (5,7 ммоль) метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] -6 -[изотиоцианат]пиколината и 0,4 г (6,8 ммоль) н-пропиламина добавляют к 50 мл дихлорметана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции продукт фильтруют и промывают дихлорметаном с получением желаемого продукта в виде бесцветных прозрачных кристаллов.

Количество 2,2 г (выход 94%), температура плавления 218-220^oC.

Пример 14. Приготовление изопропилиденамино 6-амино-3-[/4,6 -диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината (соединение N 337).

1,5 г (5 ммоль) 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/ окси]пиколиновой кислоты, 0,8 г (5 ммоль) карбонилдиимидазола и 0,25 г (3 ммоль) N-изопропилиденгидроксиламина перемешивают с рефлюксом в дихлорметане в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, дихлорметановый слой отделяют, промывают водой и сушат. Затем растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаточный маслянистый продукт очищают колонной хроматографией с получением желаемого продукта в виде бесцветных прозрачных кристаллов.

Количество 0,7 г (выход 58,3%), температура плавления 210-214^oC.

Пример 15. Приготовление S-этил 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколинтиоата (соединение N 344).

2,5 г (8,5 ммоль) 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколиновой кислоты, 0,64 г (10,3 ммоль) этилмеркаптана, 2,8 г (17 ммоль) диэтилцианофосфата и 1,73 г (17,1 ммоль) триэтиламина добавляют в раствор ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, а затем разделяют, промывают водой и сушат. Затем растворитель удаляют дистилляцией, и остаточный маслянистый продукт очищают колонной хроматографией с получением желаемого продукта в виде бесцветных прозрачных кристаллов.

Количество 1 г (выход 34,7%), т.пл. 115-118^oC.

Пример 16. Приготовление N'-метил-N'-метокси-3-[/4,6 -диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-[N,N-диметиламино]пиколинамида (соединение N 349).

4 г (12 ммоль) 6-[N, N-диметиламино]-3-[/4,6-диметоксипиримидин -2-ил/окси] пиколиновой кислоты и 3 г (19 ммоль) карбонил-диимидазола добавляют к 30 мл ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. Растворитель удаляют дистилляцией, и остаточный маслянистый продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением 4 г (выход 87%) 6-[N,N-диметиламино]-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколиноилимидазола в качестве промежуточного соединения реакции. 1 г (2,7 ммоль) этого промежуточного соединения, 0,3 г (3,7 ммоль) гидрохлорида N-метокси-N-метиламина и 0,8 г (7,5 ммоль) карбоната натрия добавляют к 50 мл ацетона, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Затем остаточный масляный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением желаемого продукта в виде бесцветных призматических кристаллов.

Количество 0,9 г (выход 90%), температура плавления 157-161^oC.

Пример 17. Приготовление метил 1-метил-6-[N,N-диметиламино]-3 -[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината иодида (соединение N 369).

2 г (6 ммоль) метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6- [N,N-диметиламино] пиколината добавляют к 100 мл ацетона, и к ним добавляют 10 мл (160 ммоль) метилиодида. Смесь подвергают рефлюксу при нагревании в течение 16 ч. Растворитель удаляют дистилляцией и к остатку добавляют 300 мл диэтилового эфира. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают этилацетатом с получением желаемого продукта.

Количество 0,77 г (выход 27%), температура плавления 167-169^oC.

Пример 18. Приготовление метил 6-[N-пиколиноиламино]-3-[/4,6 -диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината (соединение N 277).

2 г (6,5 ммоль) метил-6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2 -ил/окси]пиколината, 1,2 г (6,5 ммоль) пиколиноил-хлорид гидрохлорида и 2 г (14,8 ммоль) карбоната калия добавляют к 30 мл МЕК и смесь подвергают рефлюксу в течение 6 ч при перемешивании. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. Растворитель удаляют дистилляцией с получением технических кристаллов. Эти неочищенные кристаллы промывают диизопропиловым эфиром - этилацетатом с получением желаемого продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллов.

Количество 1,1 г (выход 40,7%), температура плавления 146-150^oC.

Пример 19. Приготовление метил-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/-окси]-6-[изотиоцианато]пиколината (соединение N 319).

0,82 г (7,15 ммоль) тиофосгена добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 2 г (6,5 ммоль) метил 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколината в 70 мл дихлорметана и 50 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции дихлорметановый слой отделяют и промывают водой. Затем органический слой сушат и концентрируют. Полученный остаток рекристаллизуют из смеси дихлорметана и диизопропилового эфира с получением желтоватых прозрачных кристаллов.

Количество 1,7 г (выход 76,6%), температура плавления 116-117^oC.

Далее описаны способы получения исходных соединений и их промежуточных соединений.

Ссылочный пример 1. Приготовление метил-3-бензилокси-6-[N,N-диметиламино]-пиколината (промежуточное соединение N 1).

1,3 г (5 ммоль) метил 3-бензилоксипиколината N-оксида, 3 г (20 ммоль) иодида натрия, 0,65 г (5 ммоль) N,N,-диизопропилэтиламина и 0,7 г (6,5 ммоль) N, N, -диметилкарбамоил хлорида добавляют к 12,5 мл ацетонитрила и смесь подвергают рефлюксу при нагревании в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный при этом остаток очищают посредством силикагелевой колонной хроматографии с получением желаемого продукта.

Количество 0,85 г (выход 57%), температура плавления 71,5 - 73^oC.

Ссылочный пример 2. Приготовление метил 6-[N,N-диметиламино]-3-гидроксипиколината (промежуточное соединение N 2).

2,3 г (8 ммоль) метил 3-бензилокси-6-[N,N-диметиламино]-пиколината и 0,3 г 10%-ного палладия на угле добавляют к 100 мл этилацетата и смесь гидрируют при атмосферном давлении. После завершения реакции продукт фильтруют и концентрируют с получением кристаллов.

Количество 1,4 г (выход 92%), температура плавления 118,5 - 120^oC.

Ссылочный пример 3. Приготовление 3-бензилокси-6-[1-пирролидинил]пиколиновой кислоты.

6,48 г (25 ммоль) метил 3-бензилоксипиколината [N-оксида], 0,68 г (50 ммоль) 1-пирролидинил-карбонил-хлорида, 6,46 г (50 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 7,49 г (50 ммоль) иодида натрия подвергают рефлюксу при нагревании в течение 2 ч в 120 мл ацетонитрила. Растворитель удаляют дистилляцией и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют дистилляцией, и полученную смесь очищают силикагелевой колонной хроматографией (этилацетат -н-гексан) с получением желаемого продукта.

Количество 6,50 г (выход 83%), температура плавления 120 - 121,5^oC.

Ссылочный пример 4. Приготовление 3-гидрокси-6-[1-пирролидинил]пиколината (промежуточное соединение N 11).

6,10 г (19,5 ммоль) метил 3-бензилокси-6-[1-пирролидинил]пиколината каталитически восстанавливают в 50 мл метанола и 100 мл 1,2-диметоксиэтана в присутствии 1,5 г 10%-ного углеродистого палладия. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель удаляют дистилляцией и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира - н-гексана с получением желаемого продукта.

Количество 4,33 г (выход 100%), температура плавления 82,5 - 84^oC.

Ссылочный пример 5. Получение метил-6-азидо-3-бензилоксипиколината.

К раствору в ацетонитриле (70 мл) 10 г (38,75 ммоль) метил 3-бензилоксипиколината N-оксида в 200 мл колбе с круглым дном добавляют 8,9 г (7,7 ммоль) триметилсилилазида и 4,1 г (38,57 ммоль) N,N-диметилкарбамоил-хлорида и смесь подвергают рефлюксу в течение 12 ч. Затем еще добавляют 4,4 г (38,5 ммоль) триметилсилилазида и 2,1 г (19,3 ммоль) N,N-диметилкарбамоил-хлорида и смесь подвергают рефлюксу в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь постепенно добавляют к ледяному насыщенному водному раствору HaHCO₃. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, затем растворяют в дихлорметане, сушат и концентрируют, а затем рекристаллизуют из этанола с получением 7 г (выход 64%) желаемого продукта.

Бесцветные иглообразные кристаллы, температура плавления 88-89^oC.

Ссылочный пример 6. Приготовление метил- 6-амино-3- гидроксипиколината (промежуточное соединение N 3).

К суспензии 7 г (24,6 ммоль) метил 6-азидо-3-бензилоксипиколината в 80 мл метанола в 200 мл круглодонной колбе добавляют в атмосфере азота 1 г углеродистого палладия (10%) и к ним еще добавляют 7,8 г (123 ммоль) формата аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют и растворяют в хлороформе. Растворитель промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшиеся при этом кристаллы собирают фильтрованием и промывают диизопропиловым эфиром с получением 3,57 г (выход 86,3%) метил 6-амино-3-гидроксипиколината.

Желтые иглообразные кристаллы, температура плавления 170 - 173^oC.

Примеры таких промежуточных соединений даны в табл. 6.

Ссылочный пример 7. Получение метил 6-амино-3-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината.

4,9 г (18 ммоль) 6-ацетиламино-3-бензилоксипиколина альдегида добавляют к 100 мл ацетона. К ним добавляют 400 мл водного раствора 4,3 (27 ммоль) перманганата калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденный диоксид магния отфильтровывают и промывают 100 мл горячей воды, фильтрат экстрагируют этилацетатом, и водный слой нейтрализуют лимонной кислотой. Осажденные кристаллы экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат и концентрируют. Полученные при этом кристаллы промывают диизопропиловым эфиром с получением 6-ацетиламино-3-бензилоксипиколиновой кислоты.

Количество 1,5 г (выход 29%).

1,5 г (5,2 ммоль) полученной 6-ацетиламино-3-бензилоксипиколиновой кислоты и 1 г (7 ммоль) метил-иодида растворяют в 100 мл ДМФ и к ним добавляют 20 мл водного раствора 0,53 г (6,3 ммоль) NaHCO₃. Смесь реагирует при 60^oC в течение 3 ч. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Полученные при этом кристаллы промывают диизопропиловым эфиром с получением метил 6-ацетиламино-3-бензилоксипиколината.

Количество 1,57 г (выход 90%).

1,57 г (4,7 ммоль) полученного метил 6-ацетиламино-3-бензилоксипиколината и 0,2 г 10%-ного углеродистого палладия добавляют к 100 мл метанола и смесь гидрогенируют при атмосферном давлении. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют и концентрируют с получением кристаллов, которые промывают диизопропиловым эфиром с получением метил 6-ацетиламино-3-гидроксипиколината.

Количество 0,78 г (выход 79%).

0,78 г (3,7 ммоль) метил 6-ацетиламино-3-гидроксипиколината, 0,81 г (3,7 ммоль) 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина и 0,51 г (3,7 ммоль) карбоната калия добавляют к 50 мл ДМФ, и смесь реагирует при 80^oC в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный при этом маслянистый продукт очищают колонной хроматографией с получением метил 6-ацетиламино-3-[[4,6-диметоксипиримидин-2-ил]окси]-пиколината.

Количество 0,90 г (выход 70%), температура плавления 80 - 85^oC.

0,50 г (1,4 ммоль) полученного 6-ацетиламино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-пиколината добавляют к 50 мл бортрифторидно-метанольному комплексу и смесь нагревают с рефлюксом в течение 30 мин. Растворитель удаляют дистилляцией и остаток выливают в воду, нейтрализуют NaHCO₃, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Полученные при этом кристаллы промывают этилацетатом: гексаном 1:1 с получением желаемого продукта.

Количество 0,36 г (выход 82%), температура плавления 67-69^oC.

Ссылочный пример 8. Приготовление метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-метиламинопиколината.

В фотореакционную колбу емкостью 1 л вносят 20 г (60 ммоль) метил 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] -6-[N, N-диметиламино]-пиколината и 1300 мл хлороформа и облучают ртутной лампой высокого давления мощностью 400 Вт в течение 24 ч. Хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении и остаток очищают силикагелевой колонной хроматографией (гексан : этилацетат от 6:1 до 3:7) с получением желаемого продукта.

Количество 2,10 г (выход 10,7%).

Ссылочный пример 9. Способ получения 3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]-6-метиламинопиколиновой кислоты (первый способ).

Приготовление метил 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] -пиколината.

Суспензию (в 50 мл ДМФ) 3 г (17,8 ммоль) метил 6-амино-3-гидроксипиколината, 3,9 г (17,8 ммоль) 2-метилсульфонил-4,6-диметоксипиримидина и 1,23 г (8,9 ммоль) карбоната калия в 100 мл круглодонной колбе перемешивают при 80^oC в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат, концентрируют и очищают силикагелевой хроматографией (н-гексан/AcOEt = 1/1 + 0,1 MeOH) с получением 4,43 г (выход 81,3%) желаемого продукта.

Бесцветные призматические кристаллы, температура плавления 74-75^oC.

Приготовление метил 6-[N-ацетиламино] -3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината.

318,9 г (1,04 моль) метил 6-амино-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколината и 157,6 г (1,14 моль) карбоната калия растворяют в MEK и к ним добавляют 89,8 г (1,14 моль) ацетил-хлорида при комнатной температуре. Смесь подвергают рефлюксу при нагревании (75^oC) в течение 2 ч. МЕК концентрируют до половины его количества и затем охлаждают. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и кристаллизуют. Полученные при этом кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Эти кристаллы растворяют в дихлорметане и подвергают жидкостному разделению. Дихлорметановый слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. К ним добавляют небольшое количество диизопропилового эфира и смесь охлаждают для ее кристаллизации. Полученные при этом кристаллы рекристаллизуют из 100 мл этанола. Полученные кристаллы промывают диизопропиловым эфиром, а затем сушат при 50^oC в течение 24 ч с получением желаемого продукта в виде белого порошка.

Количество 54,3 г, температура плавления 128-130,5^oC, общее количество 293,3 г (выход 81%).

Приготовление метил 6-[N-ацетил-N-метиламино]-3-[/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси]пиколината.

30,4 г (0,76 моль) гидрида натрия добавляют к ДМФ, а к ним добавляют 239 г (0,69 моль) метил 6-N-ацетиламино-3-[4,6-диметоксипиримидин-2-ил/окси] пиколината при температуре самое большее 10^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После заверше