2-[(4-гетероцикл-феноксиметил)фенокси]-алканоаты, гербицидная композиция, способ подавления нежелательной растительности

2-[(4-гетероцикл-феноксиметил)фенокси]-алканоаты, гербицидная композиция, способ подавления нежелательной растительности

Реферат

 

Обладающие гербицидной активностью новые 2-(/4-гетероцикл-феноксиметил/фенокси)-алканоаты общей формулы I, приведенной в формуле изобретения, где Q - 4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5/1H/-OH-1-ил, или 1-метил-6-трифторметил-2,4-/1H, 3H/-пиримидиндион-3-ил; A - группа формулы RO-C(О)-C(R¹)H-, где R' - H, CH₃, R - H, низший алкил, незамещенный или замещенный хлором, или группа -(chr⁷ - CH₂ - O)_nR⁸, где R⁷ - H или метил; R⁸ - низший алкил; n - 1 или 2; X - H, метил, F или Cl; W - O или S; Z - H, F, Cl, Br, низший алкил или метокси; Z' - H, F или Cl; или Z и Z' - взятые вместе могут представлять собой -(CH₂)₄ - для образования тетрагидронафтильной группы, используют в создании гербицидной композиции, которую применяют в способе борьбы с нежелательной растительностью. 3 с. и 17 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к новым гербицидным 2-[(4-замещ. гетероцикл)-3-галогенфеноксиметил)фенокси] алканоатам, в особенности к пропионатам и ацетатам и их применению для борьбы с сорняками в сельском хозяйстве и садоводстве и других областях, в которых нужно бороться с нежелательной растительностью таких видов, как злаковые или широколистные. В частности, оно относится к таким соединениям, в которых гетероциклическую часть выбирают среди таких групп, как 4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он-1-ильная группа, 3,4,5,6-тетрагидрофтали-мид-1-ильная группа, 1-(1- метилэтил)имидазолидин-2,4-дион-3-ильная группа, 1,4-дигидро-4-(3- фторпропил)-5Н-тетразол-5-он-1-ильная группа, 3-хлор-4,5,6,7- тетрагидроиндазол-2-ильная группа, 4-метил-1,2,4-триазин-3,5-дион-2-ильная группа, 8-тиа-1,6-диазабицикло [4.3.0] -нонан-7-он-9-или-миногруппа и 1-метил-6-трифторметил-2,4-пиримидиндион-3-ильная группа. Эти соединения являются как до, так и послевсходовыми гербицидами. Применение такого класса соединений в качестве гербицидов ранее не описано.

Патент США N 5084085 раскрывает соединения формулы , в которой R^a представляет собой предпочтительно низший галогеналкил и R^b представляет собой предпочтительно низший алкил; R¹ и R² имеют широкие определения; X и Y представляют собой независимо галоген, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, галогеналкил, нитрогруппу, цианогруппу, сульфонилалкил или -SOCF₃; M представляет собой CH или N; A является производным алканоата, присоединенным к кислороду феноксигруппы y альфа-углерода.

Патент США N 4816065 раскрывает соединения, подобные соединениям патента США N 5084085, за исключением того, что триазолиноновое кольцо заменяют 3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппой. Подобным образом патент США N 4885025 раскрывает соединения, в которых триазолиноновое кольцо соединений патента США N 5084085 заменяют тетразолиноновым остатком.

Патент США N 3984434, патенты Японии NN 54-25018, 54-26534 и 60-39668 и заявки на патент Японии N 49-000432 и 54-19965, все принадлежащие Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., раскрывают соединения общей формулы , в которой X представляет собой водород, галоген, нитрогруппу, алкил или алкоксигруппу; Y представляет собой водород, галоген, алкил и n и m каждый равны числам от 1 до 4.

Обнаружено, что 2-[(4-гетероцикл замещенные)-3-галогенфеноксиметил) фенокси]алканоаты являются неожиданно активными гербицидами, как до, так и послевсходовыми. В частности, как довсходовые гербициды, многие из этих соединений обнаруживают толерантность для сои и до некоторой степени для кукурузы. Возможно, больший интерес представляет их послевсходовая активность, когда нет толерантности для культурных растений, что делает такие соединения кандидатами на роль тотальных средств по борьбе с растительностью.

Предлагаемые данным изобретением 2-/(4-гетероцикл- феноксиметил)фенокси/-алканоаты имеют общую формулу I: , где Q представляет собой 4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он-1-ил или 1-метил-6-трифторметил-2,4-(1Н, 3Н)-пиримидиндион-3-ил; A- группа формулы где R¹- водород или метил; R - водород, низший алкил, незамещенный или замещенный хлором, или группа - (chr⁷-CH₂-O)_nR⁸, где R⁷ - водород или метил; R⁸ - низший алкил; n - целое число 1 или 2; X - водород, метил, фтор или хлор; W - кислород или сера; Z - водород, фтор, хлор, бром, низший алкил или метоксигруппа; Z' - водород, фтор или хлор, или, Z и Z' взятые вместе могут представлять собой -(CH₂)₄ для образования тетрагидронафтильной группы.

Предпочтительными являются соединения I, где X означает водород, фтор или хлор и водород, хлор или низший алкил, из которых еще более предпочтительны соединения, где R - низший алкил, незамещенный или замещенный хлором или группа -(chr⁷-CH₂-O)_nR⁸, R¹ - метил; Z находится в положении 4; Z' водород или хлор в положении 3, группа A-O находится в положении 2 фенильного кольца, из которых наиболее предпочтительны соединения I, где Q представляет собой 4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол- 5(1Н)-он-1-ил, R - метил или группа формулы CH₃O(CH₂)₂-O-(CH₂)₂ и X - фтор; из которых также предпочтительны соединения, где R и Z- метил, тогда как W - сера, Z' - водород, и соединения, где W является кислородом, и Z' - водород, и предпочтительны. Из последних к числу предпочтительных относятся: соединения, где R представляет собой метил и Z - этил; соединения, где R представляет собой метил, Z - 2-метилэтил; соединения, где каждый из R и Z означает метил; соединения, где R представляет собой метил и Z - хлор; соединения, где R представляет собой 2-(2-метоксиэтокси)этил и Z-метил.

Предпочтительными также являются соединения, где Z - в положении 4, а группа A-O - в положении 2, Q представляет собой 1-метил-6-трифторметил-2,4-(1Н,3Н)- пиримидиндион-3-ил, R представляет собой метил, 2,2,2-трихлорэтил или CH₃O(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, W является кислородом, X представляет собой водород или фтор и Z' - водород, из которых предпочтительны соединения, где каждый из R и Z является метилом, а X - водород; или где R представляет собой метил, X - водород и Z - этил, или где каждый из R и Z представляет собой метил и X - фтор; или где R представляет собой метил, X - фтор и Z - этил, или где R представляет собой 2,2,2-трихлорэтил, X - водород и Z - метил, или где R представляет собой 2,2,2-трихлорэтил, X - водород и Z - этил.

Другими аспектами изобретения являются гербицидная композиция, включающая активный ингредиент - производное феноксиалканоата по п. 1 и целевые добавки, а также способ борьбы с нежелательной растительностью путем обработки локуса, где произрастает нежелательная растительность, эффективным количеством соединения I.

Многие соединения настоящего изобретения получают по следующей реакции: .

Подходящим образом замещенный метил-2- (хлорметилфенокси)-алканоат и подходящим образом замещенный 4-(замещенный гетероцикл)-фенол нагревают в N, N-диметилформамиде при 80^oC в присутствии по крайней мере молярного эквивалента карбоната калия. Обычно реакцию проводят в течение ночи. Получение соответствующей кислоты /R= H/ осуществляют посредством гидролиза сложного эфира водным раствором гидроксида натрия, и затем подкисляют продукт соляной кислотой. Для соединений, в которых R представляет собой 2-(2-метоксиэтокси) этил, используют переэтерификацию метилового эфира 2-(2-метоксиэтокси) этанолом в присутствии изопропоксида титана (IV).

Промежуточные соединения получают в соответствии с приведенными далее схемами реакций.

.

Таким образом, смесь подходящим образом замещенного формилфенола и метил-2-бромалканоата нагревают при 70^oC и в 2-бутаноне в присутствии карбоната калия. Как правило, реакцию проводят в течение ночи, получая соответствующий 2-(замещенный формилфенокси)алканоат /IV/. Это соединение затем восстанавливают метоксидом натрия и борогидридом натрия в метаноле, получая соответствующий 2- (гидроксиметилфенокси)алканоат /V/.

Взаимодействие V с тионилхлоридом в метиленхлориде в присутствии каталитического количества пиридина дает соответствующий 2- хлорметилфеноксиалканоат /II/.

Чтобы получить соединения изобретения, в которых Q представляет собой 4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он-1-ил, 3-галоген-4-фторнитробензол вводят во взаимодействие с гидразином в изопропаноле при кипячении с обратным холодильником, получая соответствующий 2-галоген-4-нитрофенилгидразин /VI/. Взаимодействие VI с пировиноградной кислотой в этаноле и воде дает 2-галоген-4-нитрофенил-гидразон пировиноградной кислоты /VII/. Получение триазолинонового кольца осуществляют путем кипячения с обратным холодильником VII с дифенилфосфорилазидом и триэтиламином в толуоле, получая 1-(2-галоген-4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3-метил- 1,2,4-триазол-5(1Н)-он /VIII/. Затем во взаимодействие с VIII и карбонатом калия вводят хлордифторметан, осуществляя взаимодействие в 1-метил-2-пирролидиноне при нагревании смеси при 120^oC и получая 1-(2-галоген-4-нитрофенил)-4-дифторметил- 3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он /IX/. Гидрирование IX в этаноле с использованием оксида платины в качестве катализатора дает 1-(4-амино-2-галогенфенил)-4,5-дигидро-4-дифторметил-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он /X/. Получение промежуточного соединения III (a) завершается взаимодействием X с нитритом натрия в серной кислоте и затем с сульфатом меди (II) в присутствии сульфата железа (II) в смеси воды и ксилолов.

.

Чтобы получить тетрагидрофталимидзамещенное промежуточное соединение /III (b)/, подходящим образом замещенный 4-аминофенол кипятят с обратным холодильником с тетрагидрофталевым ангидридом, получая соответствующий N-(4-гидро-ксизамещенный фенил) тетрагидрофталимид.

Соответствующим образом замещенный 4-нитрофенол нагревают с метилиодидом в присутствии карбоната калия в 2-бутаноне для получения соответствующего замещенного 4-нитроанизола (XI). Соединение XI гидрируют над оксидом платины, получая замещенный 4-метоксианилин XII. Взаимодействием XII с трихлорметилхлорформиатом получают соответствующий замещенный 4-метоксифенилизоцианат /XIII/. Взаимодействие этого изоцианата с гидрохлоридом этилового эфира глицина и триэтиламином в хлороформе дает N-(4- метоксизамещенный)фенил-N'-этоксикарбонилметилмочевину /XIV/. После этого XIV вводят во взаимодействие с гидридом натрия и затем с 2- иодпропаном, получая в конечном счете 1-(1-метилэтил)-3-(4-(метоксизамещенный фенил)имидазолидин-2,4-дион /XV/. Отщепление метоксигруппы от XV трибромидом бора дает промежуточное соединение III (с).

.

Подходящим образом замещенный фенилизоцианат /XIII/ (b) получают по первым трем стадиям схемы D, осуществляя затем взаимодействие с триметилсилилазидом, и получают соответствующим образом замещенный тетразолинон с замещенным фенилом /XVI/. После этого тетразолинон алкилируют в положение 4 1-бром-3-фторпропаном, чтобы получить 3- (замещенное фторпропилом)-соединение /XVII/, причем защитную фторбензильную группу в положении 4 удаляют 49%-ной бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте, получая нужное гидроксизамещенное промежуточное соединение /XVIII/.

.

Диазониевую соль 2-фтор-4-метоксианилина получают, используя нитрит натрия и соляную кислоту и осуществляя затем восстановление in situ хлоридом олова (II), чтобы получить соответственно замещенный фенилгидразин /XIX/. Взаимодействие этого гидразина с этил-2-циклогексанонкарбоксилатом и последующее нагревание продукта в присутствии уксусной кислоты дает смесь 2-(2-фтор-4-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-она /XX/ и 2- фтор-4-метоксифенилгидразона 2-циклогексанонкарбоновой кислоты. Эту смесь нагревают в оксихлориде фосфора, получая 3-хлор-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол /XXI/, от которого затем трибромидом бора отщепляют защитную группу, чтобы получить нужный 3- хлор-2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол /XXII/.

Эстерификацией 3-фтор-4-нитрофенола изопропилиодидом в присутствии карбоната калия получают 2-фтор-4-изопропокси-нитробензол /XI (b)/, который восстанавливают до 2-фтор-4- изопропоксианилина /XII (b)/ железом в уксусной кислоте. Малоновую кислоту вводят во взаимодействие с уретаном /этилкарбаматом/ в оксихлориде фосфора с образованием малонилдиуретана /XXIII/. Взаимодействие XII (b) и XXIII осуществляют с нитритом натрия и соляной кислотой, получая 2-(4-изопропокси-2-фтор-фенил)- гидразонмалонилдиуретан /XXIV/, который циклизуют гидроксидом натрия до соответствующего 2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-дион-6- карбоновой кислоты /XXV/. Декарбоксилирование XXV тиогликолевой кислотой и нагревание дают XXVI, который затем метилируют в положение 4 гидридом натрия и метилиодидом, получая соответствующий 2- (замещенный фенил)-4-метил-1,2,4-триазин-3, 5-дион /XXVII/. На конечной стадии защитную изопропильную группу отщепляют от молекулы концентрированной серной кислотой, получая нужное гидроксизамещенное промежуточное соединение /XXVIII/.

, Получение меркаптоаналога промежуточного соединения III(a) начинают с промежуточного соединения X, которое превращают в соответствующую диазониевую соль. Соединение диазония сразу же вводят во взаимодействие с хлоридом меди (II) и диоксидом серы в водной уксусной кислоте, получая соответствующий замещенный фенилсульфонилхлорид /XXIX/. Восстановление сульфонилхлоридной части до тиол-группы осуществляют, используя хлорид олова (II) в уксусной кислоте, получая в итоге, например, 4-(4-дифторметил-4,5-дигидро-3- метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он-1-ил)-3-фтортиофенол /XXX/ - нужное промежуточное соединение.

Схема 1 , В отличие от получения других гербицидных соединений с замещенными гетероциклами настоящего изобретения, когда конечной стадией для образования гербицида является взаимодействие II и III, при получении соединений, в которых Q представляет собой 8-тиа-1,6-диазабицикло [4.3.0] нонан-7-он-9-или-миногруппу, сначала взаимодействуют II и III с образованием промежуточного соединения, предшествующего образованию гетероцикла. Так, II взаимодействует с 3-фтор-4-нитрофенолом в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия, давая 2-(4-нитрофеноксиметилфенокси)алканоат /XXXI/. Восстановление XXXI железом и водой в уксусной кислоте приводит к образованию соответствующего аминосоединения /XXXII/, которое затем превращают в изоцианат /XXXIII/ тиофосгеном и триметиламином. Затем во взаимодействие вводят моногидроиодид пергидропиридазина и XXXIII, образуя 2-(4-пергидропиридазин-1-илтиокарбониламинофеноксиметилфенокси)- алканоат /XXXIV/. Циклизация XXXIV с использованием трихлорметилхлорформиата и триэтиламина дает на выходе, например, метил-2-[2-[4-(8-тиа-1,6-диазабицикло [4.3.0]нонан-7-он-9-ил-мино)-3-фторфеноксиметил] -5-метилфенокси] пропионат /XXXV/ - нужное гербицидное соединение.

Подобным образом, соединения в которых Q представляет собой 1-метил-6-трифторметил-2,4-пиримидиндион-3-ил, могут быть получены по способу на схеме 1 через получение XXXII. Затем соединение XXXII превращают в изоцианат, заменяя тиофосген фосгеном, и изоцианат вводят во взаимодействие с этил-3-амино-4,4,4-трифтор-2-бутеноатом и получают на выходе нужное гербицидное соединение.

В настоящем описании "низший алкил" содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4, "низший алкенил" или "низший алкинил" содержит от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4, "циклоалкил" содержит от 3 до 6 атомов углерода и "галоген" или "галоид" означает бром, хлор или фтор, предпочтительно хлор или фтор.

Ниже приводятся примеры способов получения новых гербицидных соединений настоящего изобретения.

Все ЯМР-спектры приводятся в м.д. в CDCL₃ относительно протона.

Пример 1.

Метил-2-[2-[4-(4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он-1-ил)-3-фторфеноксиметил]-5-метилфенокси]пропионат (соединение 12).

Стадия A.

2-фтор-4-нитрофенилгидразон пировиноградной кислоты.

Перемешивают густую смесь 21,6 г /0,126 моль/ влажного 2-фтор-4-нитрофенилгидразина в 100 мл этанола и 11,27 г /0,128 моль/ пировиноградной кислоты в 20 мл воды. После перемешивания реакционной смеси в течение 20 мин смесь фильтруют и получают 15,5 твердого желтого вещества, т.пл. 210^oC (разложение). ЯМР-спектр продукта согласуется со структурой 2-фтор-4-нитрофенилгидразона пировиноградной кислоты. Эту реакцию повторяют, чтобы получить добавочное количество продукта.

Стадия B.

1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3-метил 1,2,4-триазол-5(1Н)-он.

Смесь 29,62 г /0,123 моль/ 2-фтор-4-нитрофенилгидразона пировиноградной кислоты, 12,45 г /0,123 моль/ триэтиламина и 33,85 г /0,123 моль/ дифенилфосфорилазида в 200 мл толуола медленно нагревают с обратным холодильником до кипения. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение двух часов, в течение которых эта желтая смесь становится оранжевым раствором. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют раствором 17,0 г /0,425 моль/ гидроксида натрия в 200 мл воды. Водный экстракт отделяют и почти полностью нейтрализуют концентрированной соляной кислотой. Прежде чем достигнут точно pH 7, добавляют сухой лед к раствору, завершая нейтрализацию и вызывая выпадение в осадок коричневого твердого вещества. Фильтрация этой смеси дает на выходе 26,15 г 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-она в виде твердого коричневого вещества, т.пл. 211 - 212^oC. ЯМР-спектр соответствует предлагаемой формуле.

Стадия C.

1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Н)-он.

Смесь 5,0 г /0,025 моль/ 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3-метил-1, 2, 4-триазол-5(1Н)-она и 29,0 г /0,21 моль/ сухого измельченного карбоната калия в 200 мл 1-метил-2-пирролидинона нагревают при 120^oC в течение 30 мин. В реакционную смесь в течение пяти минут барботируют хлордифторметан. Тонкослойная хроматография реакционной смеси показывает, что реакция не прошла полностью. Поэтому хлордифторметан барботируют в реакционную смесь дополнительно в течение трех минут. Реакционную смесь выливают на лед и затем дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, причем в остатке остается темно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество растворяют в 100 мл уксусной кислоты и 5 мл бромистоводородной кислоты, и этот раствор кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Эту смесь выливают на лед и затем экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке черное масло. Этот остаток загружают в колонку с силикагелем и элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом /97,5:2,5/. После объединения содержащих продукт фракций растворители упаривают при пониженном давлении, получая в остатке 4,6 г 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1, 2,4-триазол-5(1Н)-она, т.пл. 72 - 77^oC. ЯМР-спектр согласуется с предложенной формулой.

Эту реакцию повторяют, чтобы получить дополнительное количество 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4- триазол-5(1Н)-она для последующего синтеза.

Стадия D.

1-(2-фтор-4-аминофенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4- триазол-5(1Н)-он.

Смесь 24,5 г /0,085 моль/ 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-она и 0,30 г оксида платины в 250 мл абсолютного этанола гидрируют в аппарате Парра /Parr/ для гидрогенизации. Рассчитанное количество требуемого водорода подают за 45 мин. Реакционную смесь фильтруют через воронку Бюхнера и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке темно-коричневое твердое вещество. Этот остаток помещают в колонку с силикагелем и элюируют метиленхлоридом с этилацетатом /75: 25/. После того, как содержащие продукт фракции объединят, упаривание растворителей при пониженном давлении дает на выходе 20,1 г 1-(2-фтор- 4-аминофенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5 (1Н)-она. ЯМР-спектр согласуется с предложенной формулой.

Стадия E.

1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4-дифторметил-4,5- дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он.

Раствор 20,0 г /0,0774 моль/ 1-(2-фтор-4-аминофенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2, 4-триазол-5(1Н)-она в 100 мл концентрированной серной кислоты охлаждают до 15-20^oC. К сернокислому раствору постепенно добавляют раствор 5,3 г /0,0774 моль/ нитрита натрия в 20 мл воды, поддерживая при этом температуру между 15 и 20^oC. Темно-оранжевый раствор перемешивают при этой температуре в течение часа. Раствор затем быстро добавляют к раствору 250 г /1,00 моль/ пентагидрата сульфата меди (II) и 2,0 г /0,0072 моль/ гептагидрата сульфата железа (II) в 250 мл воды и 250 мл смеси ксилолов. Этот двухфазный раствор кипятят с обратным холодильником в течение одного часа, после чего его охлаждают и фазы разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая коричневое масло. Водный слой экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над безводным сульфатом магния, а затем фильтруют. Экстракт объединяют с коричневым маслом из органической фазы и растворитель упаривают при пониженном давлении, снова получая в остатке коричневое масло. Это коричневое масло помещают в колонку с силикагелем и элюируют метиленхлоридом с этилацетатом /90:10/. Содержащие продукт фракции объединяют и испаряют растворитель при пониженном давлении, получая 12,17 г 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-она, т. пл. 112-114^oC. ЯМР-спектр согласуется с предложенной формулой.

Стадия F.

Метил-2-(формил-5-метилфенокси)пропионат.

Смесь 6,0 г /0,0441 моль/ 4-метилсалицилальдегида, 7,31 г /0,0529 моль/ карбоната калия и 8,62 г /0,0529 моль/ метил-2-бромпропионата в 50 мл 2-бутанона нагревают при 70^oC приблизительно в течение семнадцати часов. Смесь затем фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке светло-желтое масло. Это масло помещают в колонку с силикагелем и элюируют сначала диэтиловым эфиром с петролейным эфиром /25:75/, а затем диэтиловым эфиром. После того, как объединят содержащие продукт фракции и упарят растворители при пониженном давлении, извлекают 8,2 г метил-2-(2-формил-5-метилфенокси)пропионата в виде белого твердого вещества, т.пл. 65- 68^oC. Спектры ЯМР и ИК согласуются с предложенной формулой.

Стадия G.

Метил-2-(2-гидроксиметил-5-метилфенокси)пропионат.

К раствору 7,89 г /0,0355 моль/ метил-2-(2-формил-5-метилфенокси)пропионата в 20 мл метанола, охлажденному до 5^oC, добавляют раствор 0,10 г /0,0018 моль/ метоксида натрия в 20 мл метанола. Поддерживая температуру между 0 и 5^oC, к реакционной смеси добавляют борогидрид натрия за период около 10 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают при этой температуре в течение двух часов. По окончании этого периода реакционную смесь выливают в 75 мл 0,25 N соляной кислоты. Эту смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке бесцветное масло. Это масло помещают в колонку с силикагелем и элюируют сначала метиленхлоридом с этилацетатом /95:5/ и затем - теми же растворителями /90:10/. После объединения содержащих продукт фракций и упаривания растворителей при пониженном давлении выделяют 5,76 г метил-2-(2-гидроксиметил-5-метилфенокси)пропионата в виде бесцветного масла. Спектры ЯМР и ИК согласуются с предложенной формулой.

Стадия H.

Метил-2- (2-хлорметил-5-метилфенокси)пропионат.

Раствор 2,20 г /0,0098 моль/ метил-2-(2-гидроксиметил-5- метилфенокси)пропионата в 10 мл сухого метиленхлорида добавляют к бесцветному раствору 1,28 г /0,0108 моль/ тионилхлорида и 5 капель пиридина в 10 мл сухого метиленхлорида в течение 10 мин. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа и затем выливают в 50 мл воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют три раза метиленхлоридом. Эти экстракты объединяют с органической фазой и затем промывают три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз - насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке желтое масло. Это масло помещают в колонку с силикагелем и элюируют метиленхлоридом. После объединения содержащих продукт фракций и упаривания растворителя при пониженном давлении извлекают 2,06 г метил-2-(2-хлорметил-5- метилфенокси)пропионата в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР согласуется с предложенной формулой.

Стадия 1.

Метил-2-[2-[4-(4-дифторметил-4,5-дигидро-3- метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-он-1-ил)-3-фторфенокси-метил]-5- метилфенокси]-пропионат.

Смесь 0,50 г /0,0019 моль/ 1-(2-фтор-4- гидроксифенил)-4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2,4-триазол-5(1Н)-она, 0,39 г /0,0028 моль/ безводного карбоната калия и 0,92 г /0,0038 моль/ метил-2-(2-хлорметил-5-метилфенокси)пропионата в 20 мл N,N-диметилформамида нагревают при 90^oC приблизительно в течение 17 ч. По окончании этого времени смесь выливают на лед и образующуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке оранжевое масло. Это масло помещают в колонку с силикагелем, и элюируют сначала метиленхлоридом, а затем метиленхлоридом с этилацетатом /97,5: 2,5/. После объединения содержащих продукт фракций и упаривания растворителей при пониженном давлении извлекают 0,82 г 2-[2-[4-(4-дифторметил-4,5-дигидро-3-метил-1,2, 4-триазол-5(1Н)-он-1-ил)-3-фторфеноксиметил] -5-метилфенокси] пропионата в виде желтого масла. Спектры ЯМР и ИК согласуются с предложенной формулой.

ЯМР: 1,60 (д., 3Н, J_HH=8,0 Гц)> 2,30 (с., 3Н); 2,44 (с., 3Н); 3,76 (с., 3Н); 4,84 (к.,1Н, J_HH=8,0 Гц); 5,16 (д.д., 2Н, J_HH=10,0 Гц); 6,56 (с., 1Н); 6,78-7,32 (м.,6Н).

Пример 2.

Метил-2-[2-[3-фтор-4-(3,4,5,6-тетрагидро-1-фталимидил)феноксиметил] -5-хлорфенокси]пропионат (соединение 27).

Стадия A.

Синтез 4-амино-3-фторфенола.

К смеси 10,0 г /0,0640 моль/ 3-фтор-4-нитрофенола в 100 мл уксусной кислоты и 10 мл воды, нагретой до 50^oC, добавляют небольшими порциями порошок железа - 10,0 г /0,179 моль/ в течение 35 мин. Реакционную смесь при перемешивании нагревают при 50^oC в течение еще трех часов, после чего ее охлаждают и фильтруют. Фильтрат используют на стадии В без дальнейшей очистки.

Стадия B.

N-(2-фтор-4-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимид.

Фильтрат со стадии A смешивают с 9,74 г /0,0640 моль/ 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида и смесь кипятят с обратным холодильником приблизительно в течение 64 ч. По окончании этого периода раствор выливают на лед и экстрагируют последовательно этилацетатом и диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворители из фильтрата удаляют при пониженном давлении, получая в остатке темно-коричневое масло. Это масло помещают в колонку с силикагелем и элюируют метиленхлоридом с этилацетатом /95:5/. После объединения содержащих продукт фракций и испарения растворителей при пониженном давлении извлекают 14,71 г N-(2-фтор-4-гидроксифенил)- 3,4,5,6-тетрагидрофталимида в виде оранжевого твердого вещества, т. пл. 132-136^oC. Спектр ЯМР согласуется с предложенной формулой.

Стадия C.

Метил-2-(5-хлор-2-формилфенокси)пропионат.

Смесь 22,0 г /0,141 моль/ 4-хлорсалицилальдегида, 30 г /0,22 моль/ безводного карбоната калия и 30,0 г /0,184 моль/ метил-2- бромпропионата в 120 мл N,N-диметилформамида нагревают при 80^oC приблизительно в течение 17 ч. По окончании этого периода реакционную смесь выливают на лед и последовательно экстрагируют диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Затем растворители удаляют при пониженном давлении, получая в остатке 20 г. Этот остаток очищают, помещая его в колонку с силикагелем и элюируя диэтиловым эфиром и петролейным эфиром /25:75/. После объединения содержащих продукт фракций и удаления растворителей при пониженном давлении выделяют 6,23 г метил-2-(5-хлор-2-формилфенокси) пропионата в виде желтой жидкости. Подобным образом объединяют и упаривают другие фракции, получая на выходе 1,69 г метил-2-(3-хлор-2- формилфенокси)пропионата в виде желтой жидкости.

ЯМР спектры обоих соединений согласуются с предложенной формулой в каждом случае. Эту реакцию повторяют несколько раз.

Стадия D.

Метил-2-(5-хлор-2-гидроксиметилфенокси) пропионат.

К раствору 0,10 г /0,018 моль/ метоксида натрия в 20 мл метанола, который охлажден до 5^oC, добавляют раствор 8,0 г метил-2-(5-хлор-2-формилфенокси) пропионата в 20 мл метанола. При поддержании температуры между 0 и 5^oC к этой смеси добавляют 0,50 г /0,013 моль/ борогидрида натрия. Такое добавление требует 10 мин, в течение которых выделяется газ. Желтый раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры, при которой его перемешивают в течение четырех часов. По окончании этого периода реакционную смесь выливают в 100 мл 0,25 N соляной кислоты. Эту смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке желтое масло. Это масло помещают в колонку с силикагелем и элюируют метиленхлоридом с этилацетатом /95:5/. После объединения содержащих продукт фракций и испарения растворителей при пониженном давлении выделяют 4,42 г метил-2-(5-хлор-2-гидроксиметилфенокси)пропионата в виде оранжевого масла, которое впоследствии отверждается, т.пл. 51-52^oC.

Стадия E.

Метил-2-(2-хлорметил-5-хлорфенокси)пропионат.

По способу примера 1, стадия H, 1,0 г /0,0038 моль/ метил-2- (5-хлор-2-гидроксиметилфенокси)пропионата вводят во взаимодействие с 0,5 г /0,0042 моль/ тионилхлорида в 20 мл метиленхлорида. После очистки выделяют 0,88 г метил-2-(2-хлорметил-5-хлорфенокси)пропионата в виде желтой жидкости. Спектр ЯМР согласуется с предложенной формулой.

Стадия F.

Метил-2-[2-[3-фтор-4-(3,4,5,6-тетрагидро-1-фталимидил)феноксиметил] - 5-хлорфенокси]пропионат.

По способу примера 1, стадия 1, 0,50 г /0,0019 моль/ N- (2-фтор-4-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимида, 0,88 г /0,0034 моль/ метил-2-(2-хлорметил-5-хлорфенокси)пропионата и 0,39 г /0,0028 моль/ карбоната калия вводят во взаимодействие в 20 мл 2-бутанона. После очистки выделяют 0,58 г метил-2-[2-[3-фтор-4-(3, 4,5,6-тетрагидро-1-фталимидил)феноксиметил] -5-хлорфенокси] пропионата в виде желтого вещества, т.пл. 110 - 112^oC. Спектры ЯМР и ИК согласуются с предложенной формулой.

ЯМР: 1,64 (д., 3Н, J_HH=8 Гц); 1,80 (ш.с.,4Н); 2,40 (ш.с., 4Н); 3,78 (с., 3Н); 4,84 (к., 1Н, J=8,0 Гц); 5,14 (с., 2Н); 6,78-7,38 (м., 6Н).

Пример 3.

Метил-2-[2-[3-фтор-4-1-(1-метилэтил)-имидазолидин-2,4-дион-3-ил феноксиметил]-5-хлорфенокси]пропионат /соединение 44/.

Стадия A.

2-фтор-4-метоксифенилизоцианат.

К раствору 13,75 г /0,0967 моль/ 2-фтор-4-метоксианилина в 120 мл толуола добавляют постепенно в течение 30 мин раствор 19,13 г /0,0967 моль/ трихлорметилхлорформиата в 30 мл толуола. Во время добавления температура поднимается до 35^oC. Реакционную смесь перемешивают без внешнего нагревания в течение 30 мин и затем кипятят с обратным холодильником приблизительно в течение 17 ч. По окончании этого времени растворитель удаляют отгонкой, получая в остатке 2-фтор-4-метоксифенилизоцианат в виде жидкости пурпурного цвета, которую сразу же используют на стадии B.

Стадия B.

N-(2-фтор-4-метоксифенил)-N'-этоксикарбонилметилмочевина.

Раствор 2-фтор-4-метоксифенилизоцианата (предположительно 1,2 г /0,0967 моль/ со стадии A), 13,50 г /0,0967 моль/ гидрохлорида глицинэтилового эфира в 100 мл хлороформа помещают в колбу и добавляют раствор 9,28 г /0,0967 моль/ триэтиламина в 25 мл хлороформа в течение 20 мин. Во время добавления температура поднимается до 38^oC. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение трех часов и затем выливают в смесь гептана и воды. Путем фильтрации от этой смеси отделяют N-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-N¹-этоксикарбонилметилмочевину в виде твердого вещества пурпурного цвета, т.пл. 158-159^oC. Органическую фазу фильтрата отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель испаряют из фильтрата при пониженном давлении, получая в остатке твердое пурпурное вещество. Это твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира. Перекристаллизованное твердое вещество помещают в колонку с силикагелем и последовательно элюируют метиленхлоридом, метиленхлоридом с этилацетатом /90:10/ и, наконец, метиленхлоридом с этилацетатом /75: 25/. После объединения содержащих продукт фракций и выпаривания растворителей при пониженном давлении извлекают дополнительное количество N-(2-фтор-4-метоксифенил)-N¹- этоксикарбонилметилмочевины в виде твердого пурпурного вещества, т. пл. 158-159^oC. Общий выход N-(2-фтор-4-метоксифенил)-N¹-этоксикарбонилметилмочевины по массе составляет 17,33 г. Спектры ЯМР этих твердых веществ согласуются с предложенной формулой.

Стадия C.

1-(1-метилэтил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион.

Раствор 17,02 г /0,0630 моль/ N-(2-фтор-4-метоксифенил)-N'-этоксикарбонилметилмочевины в 50 мл N,N-диметилформамида добавляют по каплям к суспензии 2,65 г /0,0662 моль/ гидрида натрия в 30 мл N,N-диметилформамида в течение 20 мин. Во время добавления происходит выделение газа и несколько поднимается температура. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин - время, за которое смесь становится гомогенным раствором. К этому раствору добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 21,42 г /0,126 моль/ 2-иодпропана в 10 мл N,N- диметилформамида. Во время добавления температура поднимается до 38^oC. Эту реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение 65 ч., затем выливают ее на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке оранжевое масло. Это масло помещают в колонку с силикагелем и элюируют последовательно смесями метиленхлорида с этилацетатом 97,5:2,5 и 95:5. После объединения содержащих продукт фракций и упаривания растворителей при пониженном давлении выделяют 5,85 г 1-(1-метилэтил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил) имидазолидин-2,4-диона в виде твердого оранжевого вещества, т.пл. 88-90^oC.

Стадия D.

1-(1-метилэтил)-3-(2-фтор-4-гидроксифенил) имидазолидин-2,4-дион.

Охлаждают до -20^oC 1М раствор трибромида бора в метиленхлориде /41,6 мл, 0,0416 моль/. Поддерживая такую температуру, к реакционной смеси прибавляют раствор 5,55 г /0,0208 моль/ 1-(1-метилэтил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-диона в 25 мл метиленхлорида в течение восьми минут. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, при которой смесь перемешивают приблизительно в течение 17 ч. По окончании этого времени реакционную смесь выливают на лед и образующуюся в результате двухфазную смесь фильтруют. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая в остатке черное твердое вещество. Это твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира и получают 3,25 г 1-(1-метилэтил)-3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-имидазолидин-2,4-диона в виде желтовато-коричневого твердого вещества, т.пл. 190-192^oC. Спектры ЯМР и ИК согласуются с предложенной формулой.

Стадия E.

Метил-2-[2-[3-фтор-4-[1-(1-метилэтил)имидазолидин-2,4-дион-3-ил] феноксиметил]-5-хлорфенокси]пропионат.

По способу примера 1, стадия 1, 0,60 г /0,0024 моль/ 1-(1-метилэтил)-3- (2-фтор-4-гидроксифенил)имидазолидин-2,4-диона, 1,24 г /0,0048 моль/ метил-2-(2-хлорметил-5-хлорфе-нокси)пропионата /пример 2, стадия E/ и 0,5 г /0,0036 моль/ карбоната калия вводят во взаимодействие в 25 мл 2-бутанона. После очистки выделяют 1,04 г метил-2-[2-[3-фтор-4-[1- (1-метилэтил)имидазолидин-2,4-дион-3-ил] феноксиметил] -5-хлорфенокси] пропионата в виде желтого масла. Спектры ЯМР и ИК согласуются с предложенной формулой. ЯМР: 1,24 (д., 6Н, J_HH=8 Гц); 1,64 (д., 3Н, J_HH=8 Гц); 3,68 (с., 3Н); 3,96 (с., 1Н); 4,44 (септет, 1Н, J_HH=8,0 Гц); 5,04 (к., 1Н, J_HH=8,0 Гц); 5,24 (с. , 2Н); 6,80-7,34 (м., 5Н).

Пример 4.

Метил-2-[2-[4-[1,4-дигидро-4-(3-фторпропил)-5Н-тетразол-5-он-1-ил] - 3-фторфеноксиметил]-5-метилфенокси]пропионат /соединение 64/.

Стадия A.

4-фторфенилметил-3-фтор-4-нитрофениловый эфир.

Смесь 10,0