Эфирные производные гексагидронафталина, их получение и фармацевтическая композиция на их основе

Эфирные производные гексагидронафталина, их получение и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение касается эфирных производных гексагидронафталина общей формулы I где R¹ - группа общей формулы II или общей формулы III: где R² - водород или группа формулы -OR³; R³ - водород или силильная защитная группа для гидроксила; R⁵ - незамещенный или замещенный арилом, незамещенный или замещенный аралкилом; W является алкиленом, их фармацевтически приемлемых солей, обладающих способностью ингибировать синтез холестерина, и таким образом, пригодных для лечения и профилактики гиперхолестеринемии и различных сердечных заболеваний. 4 с. и 21 з.п.ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к новым производным гексагидронафталина, относящихся к классу соединений, известных под названием "ML - 236B", которые обладают способностью ингибировать синтез холестерина и которые, таким образом, можно применять для лечения и профилактики гиперхолестеринемии и различных сердечных заболеваний. Изобретение также обеспечивает способы применения и композиции, включающие эти соединения, наряду со способами их получения.

Избыточный уровень холестерина в организме является причиной многих опасных для жизни заболеваний и, следовательно, необходимы лекарства, обладающие эффектом снижения уровня холестерина в крови. Одним из способов достижения такого эффекта лекарством является ингибирование биосинтеза холестерина.

Известны многие соединения, которые, в общем, можно описать как 7 - [замещенные 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - октагидро - 1 - нафтил] - 3, 5 - диоксигептаноаты, и такие соединения раскрыты в публикации Европейского патента N 314435, который также описывает создание и прототипы таких соединений более подробно, чем в предлагаемом изобретении. Однако ближайшими к соединениям предлагаемого изобретения являются соединения, раскрытые в описании патента Великобритании N 2077264 и описании Японского патента N Sho 59 - 175450 Kokai, и которые можно представить формулами (A) и (B) соответственно: .

Кроме того, производные гексагидронафталина данного класса соединений предшествующего уровня раскрыты в одновременно поданной заявке на патент США с предварительным серийным N 08/174,661, поданной 28 декабря 1993. Как и соединения предлагаемого изобретения эти соединения предшествующего уровня обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина и, таким образом, могут быть использованы для лечения и профилактики различных заболеваний, вызванных гиперхолестеринемией, таких как атеросклероз и различные сердечные заболевания.

Следовательно, предметом изобретения является обеспечение ряда новых производных гексагидронафталина. Кроме того, более подробно, предметом предлагаемого изобретения является обеспечение таких соединений, которые обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина. Другие предметы и преимущества изобретения станут очевидны при дальнейшем описании. Таким образом, предлагаемое изобретение обеспечивает эфирные производные гексагидронафталина общей формулы I , где R¹ - группа формулы II , или III , где R² - водород или группа OR³, R³ - водород или силильная защитная группа для гидроксила; R⁵ - C₁-C₆ алкил или арил, имеющий 6-14 кольцевых атомов углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя, или тремя алкильными группами, содержащими 1 - 6 атомов углерода, либо алкенильной группой, содержащей 2 - 6 атомов углерода, либо алкоксигруппой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, либо атомами галогена, либо аминогруппой, либо диалкиламиногруппой, содержащей в алкильной группе 1 - 6 атомов углерода, либо цианогруппой, либо ацильной группой, либо нитрогруппой, либо галогенированной алкильной группой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода в арильной части и 1 - 6 атомов углерода в алкильной части, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода и замещенный по крайней мере одним заместителем, таким как галоген или галогенированный алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода; W - алкиленовая группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода и замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы алкила, имеющего 1 - 6 атомов углерода, или алкоксиалкила, содержащего 1 - 4 атомов углерода в алкильной или алкоксильной группе, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие агенты для ингибирования биосинтеза холестерина в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем указанный агент выбирают из группы, состоящей из соединений формулы I, определенных выше, и их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.

Изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формул Ia и Ib включены в соединения настоящего изобретения , где R¹, R³, R⁵ и W являются такими, как определено выше.

Две приведенные выше формулы содержат нумерацию атомов гексагидронафталиновых колец, использованную в изобретении. В соединениях предлагаемого изобретения, где R⁵ - алкильная группа, которая может быть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третбутил, пентил, изопентил, 2 - метилбутил, неопентил, 1 - этилпропил, гексил, 4 - метилпентил, 3 - метилпентил, 2 - метилпентил, 1 - метилпентил, 3, 3 - диметилбутил, 2, 2 - диметилбутил, 1, 1 - диметилбутил, 1, 2 - диметилбутил, 1, 3 - диметилбутил, 2, 3 - диметилбутил и 2 - этилбутил, предпочтительно метил или этил.

Алкенильная группа может быть линейной или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2 - 6 атомов углерода, предпочтительно 2 - 4 атомов углерода и более предпочтительно 3 - 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают винил, 1 - пропенил, аллил (т. е. 2 - пропенил), 1 - метилаллил, 2 - метил - 1 - пропенил, 2 - метилаллил, 2 - этилаллил, 1 - бутенил, 2 - бутенил, 1 - метил - 2 - бутенил, 2 - метил - 2 - бутенил, 3 - метил - 2 - бутенил, 1 -метил - 2 - бутенил, 3 - бутенил, 1 - метил - 3 - бутенил, 2 - метил - 3 - бутенил, 1 - этил - 3 бутенил, 1 - пентенил, 2 - пентенил, 1 - метил - 2 -пентенил, 2 - метил - 2 - пентенил, 3 - пентенил, 1 - метил - 3 - пентенил, 2 - метил - 3 - пентенил, 4 - пентенил, 1 - метил - 4 - пентенил, 2 - метил - 4 - пентенил, 1 - гексенил, 2 - гексенил, 3 - гексенил, 4 - гексенил и 5 -гексенил, среди которых предпочтительны винил, 1 - пропенил и аллил.

Когда R⁵ представляет арильную группу, она может быть ароматической углеводородной группой, имеющей 6 - 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно 6 - 10 атомов углерода и более предпочтительно 6 или 10 атомов углерода. Примеры таких групп включают фенил, инденил, 1 - нафтил, 2 - нафтил, фенантренил и антраценил, среди которых предпочтительны фенил и нафтил.

Когда R⁵ - арильная группа, замещенная по крайней мере, одним заместителем, выбранным из заместителей определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже, она может быть арильной группой, содержащей 7 - 14 кольцевых атомов углерода и замещенной по кольцу 1 - 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры таких групп включают 2 - метилфенил, 3 - метилфенил, 4 - метилфенил, 2 - этилфенил, 3 - пропилфенил, 4 - этилфенил, 2 - бутилфенил, 3 - пентилфенил, 4 - пентилфенил, 3,5 - диметилфенил, 2,5 - диметилфенил, 2,6 - диметилфенил, 2,4 - диметилфенил, 3,5 - дибутилфенил, 2,5 - дипентилфенил, 2,6 - дипропилметилфенил, 2,4 - дипропилфенил, 2,3,6- триметилфенил, 2,3,4 - триметилфенил, 3,4,5 - триметилфенил, 2,4,6 - триметилфенил, 2,3,6- трибутилфенил, 2,3,4 - трипентилфенил, 3,4,5- трибутилфенил, 2,3,6 - трипропилфенил, 2,4,6 - трипропилфенил, 1 - метил, 2 - нафтил, 2 - метил - 1 - нафтил, 3 - метил - 1 - нафтил, 1 - этил - 2 - нафтил, 2 - пропил - 1 - нафтил, 3 - бутил - 1 - нафтил, 3, 8 - диметил - 1 нафтил, 2, 3 - диметил - 1 - нафтил, 4,8 - диметил - 1 - нафтил, 5, 6 - диметил - 1 - нафтил, 3,8 - диэтил - 1 - нафтил, 2, 3 - дипропил - 1 - нафтил, 4,8 - дипентил - 1 нафтил, 5, 6 - дибутил - 1 - нафтил, 2,3,6 - триметил - 1 нафтил, 2,3,4 - триметил-1-нафтил, 3,4,5-триметил - 1 - нафтил, 4,5,6 - триметил - 1 - нафтил, 2,4,8 - триметил - 1 - нафтил, 2 - винил - фенил, 3 - винилфенил, 4 - винилфенил, 2 - бутенилфенил, 3 - пентенилфенил, 4 - пентенилфенил, 3,5 - дивинилфенил, 2, 5 - дивинилфенил, 2, 6 - дипропенилметилфенил, 2,4 - дипропенилфенил, 2,3,6 - тривинилфенил, 2,3,4 - трипентенилфенил, 3,5,4 - трибутенилфенил, 2,3,6 - трипропенилфенил, 2,4,6 - трипропенилфенил, 1 - винил - 2 - нафтил, аллил - 1 -нафтил, 3 - винил - 1 - нафтил, 3, 8 - дивинил - 1 - нафтил, 2, 3 - дипропенил - 1 - нафтил, 4, 8 - дипентенил - 1 - нафтил, 5, 6 - дибутенил - 1 - нафтил, 2 - этинилфенил, 3 - пропинилфенил, 4 - этинилфенил, 2 - бутинилфенил, 3 - пентинилфенил, 4 - пентилфенил, 3,5 - дибутинилфенил, 2,5 - дипентинилфенил, 2,6 - дипропинилметилфенил, 2,4 - дипропинилфенил, 2 - метоксифенил, 3 - метоксифенил, 4 - метоксифенил, 2 - этоксифенил, 3 - пропоксифенил, 4 - этоксифенил, 2 - бутоксифенил, 3 - пентоксифенил, 4 - пентоксифенил, 3, 5 - диметоксифенил, 2,5 - диметоксифенил, 2,6 - диметоксифенил, 2,4 - диметоксифенил, 3,5-дибутоксифенил, 2,5 - дипентоксифенил, 2,6 - дипропоксиметоксифенил, 2, 4 - дипропоксифенил, 2, 3, 6- триметоксифенил, 2, 3, 4 - триметоксифенил, 3,4,5 - триметоксифенил, 2,4,6- триметоксифенил, 2,3,6 - трибутоксифенил, 2,3,4 - трипентоксифенил, 3,4,5 - трибутоксифенил, 2,5,6 - трипропоксифенил, 2,4,6 - трипропоксифенил, 1 - метокси - 2 -нафтил, 2 - метокси - 1 - нафтил, 3 - метокси - 1 - нафтил, 1 - этокси -2 - нафтил, 2 - пропокси - 1 - нафтил, 3 - бутокси - 1 - нафтил, 3,8 - диметокси - 1 - нафтил, 2,3 - диметокси - 1 - нафтил, 4,8 - диметокси - 1 - нафтил, 5,6 - диметокси - 1 - нафтил, 3,8 - диэтокси - 1 - нафтил, 2,3 - дипропокси - 1 - нафтил, 4, 8 - дипентокси - 1 - нафтил, 5,6 - дибутокси - 1 - нафтил, 2,3,6 - триметокси - 1 - нафтил, 2,3,4 - триметокси - 1 - нафтил, 3,4,5 - триметокси - 1 - нафтил, 4,5,6 - триметокси - 1 - нафтил, 2,4,8 - триметокси - 1 - нафтил, 2 - фторфенил, 3 - фторфенил, 4 - фторфенил, 2 - хлорфенил, 3 - хлорфенил, 4 - хлорфенил, 2 - бромфенил, 3 - бромфенил, 4 - бромфенил, 3,5 - дифторфенил, 2,5 - дифторфенил, 2,6 - дифторфенил, 2,4 - дифторфенил, 3,5 - дибромфенил, 2,5 - дибромфенил, 2,6 - дихлорфенил, 2,4 - дихлорфенил, 2,3,6 - трифторфенил, 2,3,4 - трифторфенил, 3,4,5 - трифторфенил, 2,4,6 - трифторфенил, 2,3,6 - трибромфенил, 2,3,4 - трибромфенил, 3,4,5 - трибромфенил, 2,3,6 - трихлофенил, 2,4,6 - трихлорфенил, 1 - фтор - 1 нафтил, 2 - фтор - 1 - нафтил, 3 - фтор - 1 - нафтил, 1 - хлор - 2 - нафтил, 2 - хлор - 1 - нафтил, 3 - бром - 1 - нафтил, 3,8 - дифтор - 1 - нафтил, 2,3 - дифтор - 1 - нафтил, 4,8 - дифтор - 1 - нафтил, 5,6 - дифтор - 1 - нафтил, 3,8 - дихлор - 1 - нафтил, 2,3 - дихлор - 1 - нафтил, 4, 8 - дибром - 1 - нафтил, 5, 6 - дибром - 1 - нафтил, 2,3,6 - дифтор - 1 - нафтил, 2,3,4 - трифтор - 1 - нафтил, 3,4,5 - трифтор - 1 - нафтил, 4,5,6 - трифтор - 1 - нафтил, 2,4,8 - трифтор - 1 - нафтил, 2 - аминофенил, 3 - аминофенил, 4 - аминофенил, 3,5 - диаминофенил, 2,5 - диаминофенил, 2,6 - диаминофенил, 2,4 - диаминофенил, 2,3,6 - триаминофенил, 2,3,4 - триаминофенил, 3,4,5 - триаминофенил, 2,4,6 - триаминофенил, 1 - амино - 2 - нафтил, 2 - амино - 1 - нафтил, 3 - амино - 1 - нафтил, 3, 8 - диамино - 1 - нафтил, 2, 3 - диамино - 1 - нафтил, 4, 8 - диамино - 1 - нафтил, 5,6 - диамино - 1 - нафтил, 2,3,6 - триамино - 1 - нафтил, 2,3,4 - триамино - 1 - нафтил, 3,4,5 - триамино - 1 - нафтил, 4,5,6 - триамино - 1 - нафтил, 2, 4, 8 - триамино - 1 - нафтил, 2 - метиламинофенил, 3 - метиламинофенил, 4 - метиламинофенил, 2 - этиламинофенил, 3 - этиламинофенил, 4 - этиламинофенил, 2 - пропиламинофенил, 3 - пропиламинофенил, 4 - пропиламинофенил, 2 - диметиламинофенил, 3 - диметиламинофенил, 4 - диметиламинофенил, 2 - диэтиламинофенил, 3 - диэтиламинофенил, 4 - диэтиламинофенил, 3,5 - бис (метиламино) фенил, 2, 5 - бис (метиламино) фенил, 2,6 - бис (метиламино) фенил, 2, 4 - бис (метиламино) фенил, 3,5 - бис (диметиламино) фенил, 2, 5 - бис (диметиламино) фенил, 2,6 - бис (диметиламино) фенил, 2, 4 - бис (диметиламино) фенил, 1 - метиламино - 2 - нафтил, 2 - метиламино - 1 - нафтил, 3 - метиламино - 1 - нафтил, 1 - диметиламино - 2- нафтил, 2 - диметиламино - 1 - нафтил, 3 - диметиламино - 1 - нафтил, 2 - цианфенил, 3 - цианфенил, 4 - цианфенил, 3,5 - дицианфенил, 2,5 - дицианфенил, 2,6 - дицианфенил, 2,4 - дицианфенил, 2,3,6 - трицианфенил, 2,3,4 - трицианфенил, 3,4,5- трицианфенил, 2,4,6- трицианфенил, 1 - циан - 2 - нафтил, 2 - циан - 1 - нафтил, 3 - циан - 1 - нафтил, 3,8 - дициан - 1 - нафтил, 2,3 - дициан - 1 - нафтил, 4,8 -дициан - 1 - нафтил, 5,6 - дициан - 2 - нафтил, 2, 3, 6 - трициан - 1 - нафтил, 2,3,4 - трициан - 1 - нафтил, 3,4,5 - трициан - 1 - нафтил, 4,5,6 - трициан - 1 - нафтил, 2,4,8 - трициан - 1 - нафтил, 2 - нитрофенил, 3 - нитрофенил, 4 - нитрофенил, 3,5 - динитрофенил, 2,5 - динитрофенил, 2,6 - динитрофенил, 2,4 - динитрофенил, 2,3,6 - тринитрофенил, 2, 3, 4 - тринитрофенил, 3,4,5- тринитрофенил, 2,4,6 - тринитрофенил, 1 - нитро - 2 - нафтил, 2 - нитро - 1 - нафтил, 3 - нитро - 1 - нафтил, 3,8 - динитро - 1 - нафтил, 2,3 - динитро - 1 - нафтил, 4,8 - динитро - 1 - нафтил, 5, 6 - динитро - 1 - нафтил, 2,3,6 - тринитро - 1 - нафтил, 2,3,4 - тринитро - 1 - нафтил, 3, 4, 5 - тринитро - 1 - нафтил, 4,5,6 - тринитро - 1 - нафтил, 2,4,8 - тринитро - 1 - нафтил; 2 - трифторметилфенил, 3 - трифторметилфенил, 4 - трифторметилфенил, 2-трихлорметилфенил, 3 - дихлорметилфенил, 4 - трихлорметилфенил, 2 - трибромметилфенил, 3 - дибромметилфенил, 4 - дибромметилфенил, 3,5 - бис (трифторметил) фенил, 2,5 - бис (трифторметил) фенил, 2,6 - бис (трифторметил) фенил, 2,4 - бис (трифторметил) фенил, 3,5 - бис (трибромметил) фенил, 2,5 - бис (дибромметил) фенил, 2, 6 -бис (дихлорметил) фенил, 2,4 - бис (дихлорметил) фенил, 2,3,6 - трис (трифторметил) фенил, 2,3,4 - трис (трифторметил) фенил, 3,4,5 - трис (трифторметил) фенил, 2,4,6 - трис (трифторметил) фенил, 2,3,6 - трис (трибромметил) фенил, 2, 3, 4 - трис (трибромметил) фенил, 3,4,5 - трис (трибромметил) фенил, 2, 3, 6 - трис (дихлорметил) фенил, 2, 4, 6 - трис (дихлорметил) фенил, 1 - трифторметил - 2 - нафтил, 2 - трифторметил - 1 - нафтил, 3 - трифторметил - 1 - нафтил, 1 - трихлорметил - 2 - нафтил, 2 - дихлорметил - 1 - нафтил, 3 - трибромметил - 1 - нафтил, 3,8 - бис (трифторметил) - 1 - нафтил, 2,3 - бис (трифторметил) - 1 -нафтил, 4,8 - бис (трифторметил) - 1 - нафтил, 5,6 - бис (трифторметил) - 1 - нафтил, 3,8 - бис (трихлорметил) - 1 - нафтил, 2,3 - бис (дихлорметил) - 1 - нафтил, 4,8 - бис (дибромметил) - 1 - нафтил, 5,6 - бис (трибромметил) - 1 - нафтил, 2,3,6 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 2,3,4 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 3,4,5 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 4, 5, 6 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 2,4,8 - трис (трифторметил)-1- нафтил, 2 - ацетилфенил, 3 - ацетилфенил, 4 - ацетилфенил, 3,5 - диацетилфенил, 2,5 - диацетилфенил, 2, 6 - диацетилфенил, 2,4 - диацетилфенил, 2,3,6 - трипропионилфенил, 2,3,6 - трипропионилфенил, 3,4,5 - трипропионилфенил, 2,3,6 - трибутирилфенил, 2,4,6 - трибутирилфенил, 1 - ацетил - 2 - нафтил, 2 - ацетил - 1 - нафтил, 3 - ацетил - 1 - нафтил, 3,8 - диацетил - 1 - нафтил, 2,3 - дипропионил - 1 - нафтил, 4,8 - дибутирил - 1 нафтил, 5,6 - дибутирил - 1- нафтил, 2,3,6 - триацетил - 1 нафтил, 2,3,4 - триацетил - 1 - нафтил, 3,4,5 - трипропионил - 1 нафтил, 4,5,6 - трибутирил - 1 нафтил и 2,4,8 - трибутирил - 1 нафтил.

Среди них предпочитают группы, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих 1 - 6 атомов углерода, атомов галогенов, галогеноалкильных групп, имеющих 1 - 6 атомов углерода, более предпочтительны арильные группы, замещенные по крайней мере одной алкильной группой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, например, 2 - этилфенил, 3 - этилфенил, 4 - этилфенил, 2 - трет - бутилфенил, 3 - трет - бутилфенил, 4 - трет - бутилфенил, 2, 6 - диизопропилфенил, 2 аллилфенил, 2 - метоксифенил, 2 - цианфенил, 3 - фторметилфенил, 2 - хлорфенил, 3 - хлорфенил, 4 - хлорфенил, 2 - фторфенил, 3 - фторфенил, 4 - фторфенил, 2 - иодфенил, 3 - иодфенил, 4 - иодфенил, 2,3 - дихлорфенил, 2, 4 - дихлорфенил, 2,5 - дихлорфенил, 2,6 - дихлорфенил, 3,4 - дихлорфенил, 3, 5 - дихлорфенил, 2,3 - дифторфенил, 2,4 - дифторфенил, 2,5 - дифторфенил, 2,6 - дифторфенил, 3, 4 - дифторфенил, 3, 5 - дифторфенил, 2, 3 - дибромфенил, 2,4 - дибромфенил, 2,5 - дибромфенил, 2,6 - дибромфенил, 3, 4 - дибромфенил, 3, 5 - дибромфенил, 2,6 - дииодфенил, 4 - нитрофенил, 2 - метилфенил, 3 - метилфенил, 4 - метилфенил, 2,3 - диметилфенил, 2,4 - диметилфенил, 2,5 - диметилфенил, 2,6 - диметилфенил, 3,4 - диметилфенил, 3,5 - диметилфенил, 2,4,6 - триметилфенил, 2 - изопропилфенил, 3 - изопропилфенил, 4 - изопропилфенил, 3 - диаминометилфенил и 2 - метил - 1 - нафтил.

Когда R⁵ аралкильная группа, в которой алкильная часть имеет 1 - 6 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1 или 2 атома углерода, а каждая арильная часть является карбоциклической ароматической группой, имеющей 6 - 14 атомов углерода, и которая может быть замещенной или незамещенной, причем в случае замещенной группы она имеет по крайней мере один заместитель такой как галоген или галогенированный алкил; такие аралкильные группы включают бензил, нафтилметил, инденилметил, фенантренилметил, антраценилметил, дифенилметил (бензгидрил), трифенилметил (т. е. тритил), 1 - фенетил, 2 - фенетил, 1 - нафтилэтил, 2 - нафтилэтил, 1 - фенилпропил, 2 - фенилпропил, 3 - фенилпропил, 1 - нафтилпропил, 2 - нафтилпропил, 3 - нафтилпропил, 1 - фенилбутил, 2 - фенилбутил, 3 - фенилбутил, 4 - фенилбутил, 1 - нафтилбутил, 2 - нафтилбутил, 3 - нафтилбутил, 4 - нафтилбутил, 1 - фенилпентил, 2 - фенилпентил, 3 - фенилпентил, 4 - фенилпентил, 5 - фенилпентил, 1 - нафтилпентил, 2 - нафтилпентил, 3 - нафтилпентил, 4 - нафтилпентил, 5 - нафтилпентил, 1 - фенилгексил, 2 - фенилгексил, 3 - фенилгексил, 4 - фенилгексил, 5 - фенилгексил, 6 - фенилгексил, 1 - нафтилгексил, 2 - нафтилгексил, 3 - нафтилгексил, 4 - нафтилгексил, 5 - нафтилгексил, 6 - нафтилгексил, 4 - метилбензил, 2,4,6 - триметилбензил, 2 - трифторметилбензил, 3 - дихлорметилбензил, 3,4,5 - триметилбензил, 4 - метоксибензил, 4 - метоксифенилдифенилметил, 2 - нитробензил, 4 - нитробензил, 3 - нитробензил, 4 - хлорбензил, 4 - бромбензил, 4 - цианбензил, 4 - цианфенилдифенилметил и бис (о - нитрофенил) метил. Бензил является наиболее предпочтительной незамещенной аралкильной группой.

Наиболее предпочтительными заместителями в аралкильной группе являются алкильные группы, имеющие 1 - 6 атомов углерода, атомы галогенов и галоидалкильные группы, имеющие 1 - 6 атомов углерода, наиболее предпочтительны атомы галогенов и галогеналкильные группы, имеющие 1 - 6 атомов углерода, например 4 - фторбензил и 4 - трифторметилбензил.

Когда W - алкиленовая группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, она предпочтительно является метиленовой группой или линейной алкиленовой группой, имеющей 2 - 6 атомов углерода, предпочтительнее метиленовой группой или линейной алкиленовой группой, имеющей 2 - 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкиленовой группой, имеющей 1 - 2 атомов углерода, такие группы включают метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую и гексаметиленовую группы. Наиболее предпочтительным W является метиленовая группа.

Когда W - алкиленовая группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, она предпочтительно является линейной алкиленовой группой, предпочтительно имеющей 1 - 4 атомов углерода, замещенной по крайней мере - одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей, определенных выше и проиллюстрированных ниже, такие группы включают линейные алкиленовые группы, замещенные алкильными группами, имеющими 1 - 6 атомов углерода, такие как метилметилен, этилметилен, пропилметилен, изопропилметилен, бутилметилен, изобутилметилен, трет - бутилметилен, диметилметилен, диэтилметилен, дипропилметилен, диизопропилметилен, дибутилметилен, диизобутилметилен, ди - трет - бутилметилен, 1 - метил - 1 - этилметилен, 1 - метил - 1 - пропилметилен, 1 - метил - 1 - бутилметилен, пропилен, 1 - этилэтилен, 1 - пропилэтилен, 1 - изопропилэтилен, 1 - бутилэтилен, 1 - изобутилэтилен, 1 - трет-бутилэтилен, 1, 1 - диметилэтилен, 1, 1 - диэтилэтилен, 1, 1 - дипропилэтилен, 1, 1 - диизопропилэтилен, 1,2 - дибутилэтилен, 1,1 - диизобутилэтилен, 1, 2 -ди - трет - бутилэтилен, 1 - этил - 1 - метилэтилен, 1 - метил - 1 - пропилэтилен, 1 - бутил - 1 метилэтилен, 1 - метил - 2 - этилэтилен, 1 - метил - 2 -пропилэтилен, 1 - метил - 2 - бутилэтилен, 1 - метилтриметилен, 1 - этилтриметилен, 1 - пропилтриметилен, 1 - изопропилтриметилен, 1 - бутилтриметилен, 1 - изобутилтриметилен, 1 - трет - бутилтриметилен, 1 - метилтетраметилен, 1 - этилтетраметилен, 1 - пропилтетраметилен, 1 - изопропилтетраметилен, 1 - бутилтетраметилен, 1 - изобутилтетраметилен и 1 - трет - бутилтетраметилен; линейные алкиленовые группы, замещенные алкоксиалкильными группами, в которых каждая из алкокси и алкильных частей имеет 1 - 4 атомов углерода, такие как метоксиметилметилен, этоксиметилметилен, пропоксиметилметилен, изопропоксиэтилметилен, бутоксиметилметилен, изобутоксиметилметилен, третбутоксиметилметилен, ди (метоксиметил) метилен, ди (этоксиметил) метилен, ди (пропоксиметил) метилен, ди (изопропоксиметил) метилен, ди (бутоксиметил) метилен, ди (изобутоксиметил) метилен, ди (трет - бутоксиметил) метилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (этокси-метил) метилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (пропоксиметил) метилен, 1 -(метоксиэтил) - 1 - (бутоксиметил) метилен, 1 - (метоксиметил) этилен, 1 - (этоксиметил) этилен, 1 - (пропоксиметил) этилен, 1 - (изопропоксиметил) этилен, 1 - (бутоксиметил) этилен, 1 - (изобутоксиметил) этилен, 1 - (трет - бутоксиметил) этилен, 1,1 -ди (метоксиметил) этилен, 1,1 -ди (этоксиметил) этилен, 1,1 - ди (пропоксиметил) этилен, 1,1 - ди (изопропоксиметил) этилен, 1,2 - ди (бутоксиметил) этилен, 1,1 - ди (изобутоксиметил) этилен, 1,2 - ди (трет - бутоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (этоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (пропоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (бутоксиметил) этилен, 1 - (метоксиэтил) - 2 - (этоксиметил) этилен, 1 - (метоксипропил) - 2 - (пропоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 2 - (бутоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) триметилен, 1 - (этоксиэтил) триметилен, 1 - (пропоксиметил) триметилен, 1 - изопропоксиметилтриметилен, 1 - бутоксиметилтриметилен, 1 - изобутоксиметилтриметилен, 1 - трет - бутоксиметилтриметилен, 1 - метоксиметилтетраметилен, 1 - этоксиметилтетраметилен, 1 - пропоксиметилтетраметилен, 1 - изопропоксиэтилтетраметилен, 1 - бутоксиметилтетраметилен, 1 - изобутоксиметилтетраметилен и 1 - трет - бутоксиметилтетраметилен.

Термин "защитная группа для гидроксила", использованный в определении R³, обозначает защитную силильную группу: которую можно отщепить химическими способами (такими как гидролиз, гидрогенолиз, электролиз или фотолиз), получая свободную гидроксильную группу, или защитную группу, которая может расщепляться in vivo биологическими способами, такими как гидролиз.

Соединения предлагаемого изобретения, которые содержат свободные карбоксильные группы, могут образовывать соли. Примеры таких солей включают: соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий; соли со щелочноземельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другими металлами, такими как магний, алюминий, железо, цинк, медь, никель или кобальт; соли аммония; соли органических оснований, в частности, соли с органическими аминами, такие как соли с триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином, трет - октиламином, дибензиламином, морфолином, глюкозамином, алкильными эфирами фенилглицина, этилендиамином, N - метилглюкамином, гуанидином, диэтиламином, дициклогексиламином, N, N' - дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, прокаином, диэтаноламином, N - бензилфенетиламином, пиперазином, тетраметиламмонием или трис (оксиметил) аминометанолом; и соли с основными аминокислотами, такими как , - диаминомасляная кислота, гистидин, лизин, аргинин, орнитин, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

Также, когда соединения предлагаемого изобретения содержат основные группы в составе своих молекул, они могут образовывать соли с присоединением кислоты. Примеры таких солей с присоединенными кислотами: соли с минеральными кислотами, главным образом, галогенводородными кислотами (такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или соляная кислота), азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота; соли с арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфокислота или n - толуолсульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, тартаровая кислота, оксалиновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота; соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

Соединения предлагаемого изобретения могут содержать один или более асимметрических атомов углерода в составе своих молекул и, следовательно, в таких случаях могут образовывать оптические изомеры. Хотя все соединения предлагаемого изобретения представлены здесь одной структурной формулой, изобретение включает как индивидуальные выделенные изомеры, так и смеси, включая рацематы. Когда применяют методику стереоспецифического синтеза или используют в качестве исходных веществ оптически активные соединения, можно прямо получить индивидуальные изомеры; с другой стороны, если синтезирована смесь изомеров, индивидуальные изомеры можно получить общепринятыми способами разделения.

Специфические примеры индивидуальных соединений предлагаемого изобретения даны формулами (I - I), (I - Ia), (I - 2) и (I - 2а), приведенными в конце описания, в которых использованы различные обозначения, определенные в табл. 1 и 2. Обозначения табл. 1 относятся к формулам (I - I) и (I - Ia), а обозначения табл. 2 относятся к формулам (I - 2) и (I - 2a). В таблицах использованы следующие обозначения для определенных групп: Ac - ацетил, All - аллил, Bu - бутил, tBu - трет - бутил, Bz - бензил, Cum - куменил, Et - этил, Hx - гексил, Me - метил, Mes - мезитил, Np - нафтил, Ph - фенил, Pn - пентил, Pr - пропил, iPr - изопропил, Tol - толил, Xy - ксилил.

Предпочтительными соединениями предлагаемого изобретения являются следующие соединения: (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(18, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - феноксивалерилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фенокси - 2 - метилпропионилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - этокси - 2 - метилпропионилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - -8 - [(2RS) - 2 - (2 - феноксибутирилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5Р) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фторфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - феноксивалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - фенокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - этокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты; и лактонов с замкнутым циклом, соответствующих перечисленным выше окси - кислотам, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения предлагаемого изобретения можно получить различными способами, хорошо известными в практике получения соединений такого типа. Например, в общих случаях их можно получить реакцией соединения формулы XX , где R^2' представляет атом водорода или группу формулы R^3'O, а символ R^3' обозначает группу R³, но не может быть атомом водорода, с реакционно способным соединением, содержащим группу R⁵ - О - W - CO -, в присутствии с ацилирующего агента, получая соединение формулы (XXI): , (где R⁵, R^3', R^2' и W определены выше) c последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп, и, если необходимо, соединение формулы (XXI) подвергают гидролизу с открытием цикла, и, если требуется, когда R^2' представляет атом водорода, вводят группу формулы R³O -.

Более подробно, соединения настоящего изобретения можно получить способами, показанными в следующих реакционных схемах A, B и C, приведенных в конце описания.

Реакционная схема А.

Соединения формулы (Iа) можно получить способом, представленным в следующей реакционной схеме А. В этом способе исходное соединение формулы (VI) может быть известным соединением правастатином (pravastatin), в котором гидроксильная группа в 6 положении находится в - конфигурации. Стереохимия соответствующих групп в 6 положении остается в - конфигурации в течение всего превращения. С другой стороны, в качестве исходного вещества стадии A можно использовать эпимерный изомер правастатина по положению 6, в этом случае можно получать требуемые соединения формул (VIII), (IX) и (X), в которых заместители в 6 положении находятся в -конфигурации. Хотя стереохимия 6 и других положений не показана в приведенных далее формулах, настоящее изобретение рассматривает применение и тех, и других индивидуальных выделенных изомеров, например, правастатина и его эпимера, и смесей этих изомеров.

В приведенных выше формулах: R^3' - группа R³, определенная выше; Z - группа формулы; R⁵ - O - W - CO - (где R⁵ и W такие, как определено выше); M - водород или катион соли.

Стадия A1. На стадии A1 этой реакционной схемы получают соединение формулы (V) гидролизом соединения формулы (IV) или его фармацевтически пригодную соль. Гидролиз можно проводить обычными способами, например, используя основание в растворителе для перевода эфирной боковой цепи в положение 8 в гидроксильную группу. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя, если он не оказывает нежелательного действия, или участвующие реагенты и растворяет реагенты по крайней мере в какой-то степени. Примеры подходящих растворителей включают воду и органические растворители, такие как эфиры, например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, напр