Производные 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, производные n-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3h-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламида]фармацевтическая композиция, проявляющая агонистическую активность в отношении 2-адренорецепторов

Производные 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, производные n-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3h-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламида]фармацевтическая композиция, проявляющая агонистическую активность в отношении 2-адренорецепторов

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, проявляющих агонистическую активность в отношении ₂-адренорецепторов. Сущность изобретения: производные 7-(2-аминоэтил)бензтиазолона формулы I где X и Y независимо означают -S(O)_n- или -O-, n означает 0,1 или 2, p, q и r независимо означают 2 или 3, Z означает фенил с возможным замещением галогеном, -OR¹, NO₂ или NH₂ или Z представляет собой 5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл, содержащий N или S, при этом R¹ означает водород или алкил C₁ - C₆ или их фармацевтически приемлемые соли. Описаны способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции, а также промежуточные соединения для их получения формулы Va где p, q и r, X, Y имеют указанные значения, а Z - фенил, необязательно замещенный атомом галогена, NO₂, NH₂ или OR¹, где R¹ - H или C₁ - C₆-алкил. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, способам их получения и фармацевтическим препаратам, в которые они входят и способам лечения, основанным на их использовании.

В международной патентной заявке N WO 92/08708 (опубликованной после даты приоритета этой заявки) описан ряд биологически активных аминов и их действие как агонистов ₂-адренорецепторов и агонистов допамина DA₂.

Открыта группа производных от 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолонов, обладающих значительными преимуществами перед уже известными веществами.

В соответствии с предлагаемым изобретением предложены соединения общей формулы I где X и Y независимо одна от другой означают -S(O) _n или -O-, n означает 0, 1 или 2, p, q и r независимо одна от других означают 2 или 3, Z означает фенил с возможным замещением галогенами, -OR¹, -NO₂ или NR²R³ или представляет собой 5- или 6- членный гетероцикл, содержащий n, O или S, причем R¹, R² и R³ независимо одна от других означают водород или алкил C₁-C₆, и их фарамацевтически приемлемые производные.

Кроме того, в соответствии с изобретением предложен способ получения соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых производных предусматривающий: а) алкилирование соединения формулы II, или его производного III при помощи алкилирующего соединения общей формулы III, L-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z где p, q, r, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, а L означает временную группу, b) алкилированные соединения формулы II, указанной выше, при помощи соединения общей формулы IV O=CH-(CH₂)_p-1-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)-Z IV где p, q, r, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, в присутствии восстановителя, c) избирательное восстановление соединения общей формулы V где p, q, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, d) избирательное восстановление соединения общей формулы Va, где p, q, r, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, e) удаление защитной группы у соответствующего защищенного соединения общей формулы I, у которого защищена одна или несколько функциональных групп, и при желании или необходимости преобразование соединения общей формулы I в фармацевтически приемлемое производное, или наоборот.

При этом на шаге а) временная группа L представляет собой либо галогенидгруппу, например хлорид, бромид или иодид, либо алкил или арилсульфонилоксигруппу, например метансульфонилоксигруппу или p-толуолсульфонилоксигруппу. Реакция в предпочтительном случае проводится в присутствии основания, например неорганического основания, такого как натрия или калия карбонат, или органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или пиридин. Реакцию удобнее проводить в растворителе, таком как эфир, например в тетрагидрофуране или в диоксане; в кетоне, например бутаноне или метил-изобутил-кетоне; в амиде с замещениями, например в диметилформамиде, или в хлорированном углеводороде, например хлороформе, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры перегонки растворителя.

Алкилирующее соединение общей формулы III можно получить из соответствующего спирта (т. е. соединения, в котором L означает OH) известными способами. Например, спирт можно подвергнуть реакции с галогенирующим средством, в результате чего получается соединение общей формулы III, где L означает атом галогена к приемлемым галогенирующим средствам относятся, например, трифенилфосфин-тетрагалогенметановые добавки (удобно получать их на месте, например, путем реакции трифенилфосфина с тетрабромидом углерода). Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил или хлорированный углеводород, например дихлорметан, при температуре 0 - 30^oC.

На шаге b) восстановителем может служить водород в присутствии катализатора, например платины, оксида платины, палладия, оксида палладия, никеля Ренея или родия, на основе из активированного угля. В качестве растворителя при этом используется спирт, например этанол; сложный эфир, например этилацетат; простой эфир, например тетрагидрофуран; вода или смесь растворителей; температура и давление могут быть нормальными или повышенными. Кроме того, в качестве восстановителя может быть использован гидрид, такой как диборан или гидрид металла, например натрия борогидрид, натрия цианборогидрид или лития-алюминия гидрид. Подбор растворителя для такой реакции зависит от того, какой именно гидрид служит восстановителем; растворитель выбирают из числа спиртов (метанол или этанол) и эфиров (диэтиловый эфир, t-бутил-метиловый эфир или тетрагидрофуран).

Алкилирование при помощи соединения общей формулы IV может привести к образованию промежуточного имина, восстановление которого при описанных условиях дает соединение общей формулы I.

Соединения формулы II и общей формулы IV и спирты общей формулы III либо известны, либо могут быть получены известными способами.

На этапах c) и d) реакцию можно проводить с использованием традиционных приемов восстановления. Восстановитель может быть электрофильным (например, диборан) или нуклеофильным (например, комплексный металлогидрид, такой как лития-алюминия гидрид или натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид). В предпочтительном случае используют растворитель, который в условиях реакции является инертным. Предпочтительными являются апротические растворители, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию можно проводить при температуре 0 - 100^oC.

Соединения общей формулы V и общей формулы Va можно получить путем соединения амина с кислотой или с кислым хлоридом по стандартной методике. Например, соединение проводят в присутствии дициклогексилкарбодиимида по способу Шигана и Гесса (Sheehan и Hess, J.Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067) или 1,1-дикарбонилдиимидазола, как описано у Штааба (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Endl. , 1962, 1, 351). Амины, необходимые для проведения этой реакции, либо известны, либо могут быть получены известными способами, например, как описано в J.Med.Chem., 1987, 30, 1166.

Промежуточные соединения общей формулы Va являются новыми, таким образом согласно одному из аспектов предлагаемого изобретения предлагаются соединения общей формулы Va где p, q, r, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения.

Остальные подробности получения соединений общей формулы I перечислены в примерах.

При осуществлении упомянутых выше процессов может понадобиться защитить функциональные группы исходных материалов, например, гидрокси- или аминогруппы, поэтому на шаге e) может понадобиться удалить одну или несколько защитных групп. Приемлемые защитные группы и способы их удаления описаны, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991. Гидроксильные группы можно защищать, например, арилметиловыми группами, такими как фенилметил, дифенилметил или трифенилметил или производные терагидропиранила.

К приемлемым группам для защиты аминогрупп относятся арилметилы, такие как бензил, (R, S)- -фенилэтил, дифенилметил, трифенилметил, и ацилы: ацетил, трихлорацетил или трифторацетил. Можно использовать традиционные способы снятия защиты. Арилметиловые группы удаляют, например, посредством гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора, например палладия на активированном угле. Тетрагидропираниловые группы расщепляют посредством гидролиза в кислой среде. Ациловые группы снимают путем гидролиза с основанием, таким как натрия гидроксид или калия карбонат, а такие группы, как трихлорацетил, удаляют путем восстановления, например, с цинком или уксусной кислотой.

К фармацевтически приемлемым производным соединений общей формулы I относятся их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.

К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений общей формулы I относятся соли органических и неорганических кислот: гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, малеаты, тартраты, цитраты, бензоаты, 4-метоксибензоаты, 2- или 4-гидроксибензоаты, 4-хлорбензоаты, бензолсульфонаты, p-толуолсульфонаты, нафталинсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, салицилаты, ацетаты, дифенилацетаты, трифенилацетаты, адипаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, глутараты, глюконаты, гидроксинафталинкарбоксилаты, например 1-гидрокси или 3-гидрокси-2-нафталинкарбоксилаты или олеаты. Упомянутые соединения могут также образовывать соли с некоторыми основаниями. К таким солям относятся соли щелочных металлов, например натрия и калия, и щелочноземельных металлов, например кальция и магния. Соединения общей формулы I могут быть получены в виде солей, в том числе в виде фармацевтически приемлемых солей. При необходимости такие соли можно преобразовать в свободные основания посредством традиционных процедур. Фармацевтически приемлемые соли получают в результате реакции соединений общей формулы I с соответствующей кислотой или основанием в присутствии соответствующего растворителя.

К подходящим фармацевтически приемлемым сложным эфирам соединений общей формулы I относятся алкил C₁-C₆-эфиры, например этиловый эфир. Эфиры можно получить традиционными способами, например посредством эстерификации или транс-эстерификации.

К подходящим амидам относятся незамещенные, а также одно- или двузамещенные алкил C₁-C₆ или фениламиды, которые можно получить традиционными способами, например, посредством реакции сложного эфира соответствующей кислоты с аммиаком или соответствующим амином.

Соединениям общей формулы I бывает свойственна таутометрия, также они могут содержать один или более асимметричных углерода, из-за чего возникает оптическая и/или диастереометрия. Диастереомеры разделяют традиционными способами, например, посредством хроматографии или кристаллизации фракций. Различные оптические изомеры выделяют путем разделения рацемической или другой смеси соединений с использованием традиционных приемов, например, кристаллизации фракций или жидкостной хроматографии высокого давления. С другой стороны, нужные оптические изомеры получают в результате реакции между исходными материалами с соответствующей оптической активностью при условиях, не приводящих к рацемизации.

Под термином "алкил" мы подразумеваем прямые, разветвленные или циклические насыщенные и ненасыщенные алкиловые группы.

Если Z означает фенил, содержащий в качестве заместителя галоген, -OR¹, -NO₂ или -NR²R³, то мы предпочитаем, чтобы такой заместитель был только один. Этот фенил может быть присоединен к группе -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r- в орто-, мета- или параположении, но предпочтительными являются орто- и параположениия.

К 5- или 6-членным гетероциклам, обозначаемым буквой Z, относятся фуранил, пиридинил и тиенил. Однако мы предпочитаем соединения общей формулы I, в которых Y означает фенил.

Галогены, которые могут в нем содержаться, - это хлор, бром и фтор. Мы предпочитаем соединения общей формулы I, в которых Z означает фенил.

Предпочтительны соединения общей формулы I, в которых хотя бы одна из букв X и Y означает -O-.

Предпочтительны соединения общей формулы I, в которых r равно 2.

Предпочтительны соединения общей формулы I, в которых p+q равно 5.

К группам, обозначаемым -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r, относятся следующие: -(CH₂)₃-S-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- -(CH₂)₃-SO₂-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- -(CH₂)₃-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- -(CH₂)₂-O-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂- -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- -(CH₂)₂-SO₂-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂ -(CH₂)₂-S-(CH₂)₃-O-(CH₂)₂- Соединения общей формулы I полезны своим фармакологическим воздействием на животных. В частности эти соединения являются агонистами ₂-адренорецепторов. Их действие можно продемонстрировать на изолированной трахее морской свинки, как описано в I. G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson, P. Leff, Br. J. Pharmacol, 1991, 104, 1057. Эти соединения также являются агонистами допамина DA₂. Афинность испытываемых соединений к площадкам связывания DA₂ в мембранах коровьего гипофиза можно определить по вытеснению [³H]-N-n-пропилнорапоморфина и [³H]-спиперона в присутствии или в отсутствии негидролизуемого аналога гуанозина-5'-трифосфата, соответственно как описано в D.R. Sibley, A. DeLean, I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem, 1982, 257 (11), 6351-6361. Активность типа DA₂ можно также продемонстрировать на функциональном экране, изолированной ушной артерии кролика, как описано в Brown и O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P. Кроме того, упомянутые соединения дают хорошие соотношения активности DA₂ : ₂. Соединения общей формулы I показаны к применению при лечении ряда состояний, известных как обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей. Специалистам выражение "обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей" должно быть хорошо понятно. Под ним подразумевается астма, в том числе бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная, приобретенная, пылевая астма, особенно хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и повышенная чувствительность дыхательных путей), бронхит и т.п. (патент Великобритании N 2022078 и Br. J. Pharmacol, 1987, 24, 4983). Особый интерес представляет астма. Под термином "лечение" в настоящем документе подразумевается и профилактика, и облегчение симптомов заболевания.

Итак, в соответствии с одним из аспектов изобретения предлагается способ лечения и профилактики обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей, предусматривающий введение пациенту, страдающему упомянутым заболеванием или восприимчивому к нему, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемого производного.

Соединения общей формулы I также показаны к применению для лечения различных других состояний, например воспалительных и аллергических заболеваний кожи, застойной сердечной недостаточности и глаукомы.

При использовании в упомянутых выше целях дозы упомянутых соединений зависят от состава используемого соединения, способа введения и ожидаемого результата. Однако, как правило, удовлетворительного результата можно добиться, применяя соединение общей формулы I, в суточной дозе около 1 мкг - около 20 мг на 1 кг живого веса животного, предпочтительно в несколько приемов 1-4 раз в сутки или в форме, обеспечивающей длительную подачу препарата в организм. Для человека суточная доза колеблется в пределах 70 мкг - 1400 мг, а одноразовые формы, удобные для употребления, содержат 20 мкг - 1400 мг соединения в смеси с жидким или твердым фармацевтическим разбавителем или носителем.

Соединения общей формулы I можно применять в чистом виде или в составе соответствующих фармацевтических препаратов местно, внутрь или парентерально.

К составам, удобным для местного применения на легких, относятся аэрозоли, например порошкообразные составы в упаковке под давлением и без давления; к составам, удобным для применения внутрь, относятся таблетки, капсулы и драже; к составам, удобным для нанесения на кожу, относятся кремы, например эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле; к составам, пригодным для внутривенного введения, относятся инъекции и инфузии; к составам, удобным для применения на глазах, относятся капли и мази.

В соответствии с изобретением также предлагается фармацевтический препарат, содержащий предпочтительно не более 80%, а более предпочтительно не более 50% по массе соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Примерами таких разбавителей и носителей являются: для таблеток и драже - лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул - винная кислота или лактоза; для растворов, применяемых парентерально, - вода, спирты, глицерин, растительные масла.

Если соединение общей формулы 1 применяется на легких, его можно вдыхать в виде порошка, подаваемого под давлением и без давления. Подача порошкообразного соединения общей формулы 1 под давлением осуществляется при помощи сжатого или сниженного газа. Если порошок подается без давления, то тонко измельченный активный ингредиент можно смешать с более крупными частицами фармацевтически приемлемого носителя, имеющими диаметр, например, до 100 мкм. К подходящим инертным носителям относится, например, кристаллическая лактоза.

Соединения общей формулы 1 имеют следующие по сравнению с известными веществами подобного состава: они менее токсичны, более эффективны, действуют более продолжительно, имеют более широкий спектр действия, являются более мощными, дают меньше побочных эффектов, легче всасываются и обладают другими полезными фармакологическими свойствами.

Предлагаемое изобретение может быть проиллюстрировано, но отнюдь не ограничено, следующими примерами, в которых температура измеряется градусами шкалы Цельсия. Реакции проводятся в инертной азотной или аргоновой атмосфере. Выделение веществ проводится посредством жидкостной хроматографии высокого давления в обращенно-фазной колонне DYNAMAX^TM60A C-18.

Пример 1. 4-Гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этилсульфонил] пропиламин]этил]1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид.

a) 3-[2-[2-Фенилэтокси]этилтио]пропановая кислота.

Раствор 2-[2-фенилэтокси]этантиола(2,13 г) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавили по каплям к охлажденной (0^oC) перемешиваемой суспензии натрия гидрида (0,60 г, 80% в масле) в диметилформамиде (ДМФ) (50 мл). Смесь перемешивали при 0^oC в течение 90 мин. Затем по каплям добавили раствор 3-бромпропановой кислоты (3,15 г) в сухом ДМФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Добавили воду (250 мл) и подкислили смесь до pH 2/3 при помощи концентрированной соляной кислоты. Затем водный раствор несколько раз экстрагировали эфиром и соединили эфирные слои, которые промывали водой и солевым раствором, высушили (MgSo₄) и испарили при пониженном давлении. Получили сырую кислоту, которую очистили посредством хроматографии на силикагеле с резким понижением давления с дихлорметаном : эфиром в соотношении 6 : 1 (1 капля уксусной кислоты/100 мл элюента). Получили указанное в подзаголовке соединение (2,15 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,6 - 2,8 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,6 - 3,76 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).

b) 3[2-[2-Фенилэтокси]этилсульфонил]пропановая кислота.

Раствор калия пероксимоносульфата (15,6 г, OXONE^TM) в воде (50 мл) добавили по каплям к охлажденному (0^oC) раствору вещества, полученного на шаге a) (2,15 г), в метаноле (50 мл). Когда добавление было закончено, ледяную баню убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре 4 ч. Затем все вылили в воду и три раза экстрагировали хлороформом. Органические экстракты соединили, промыли водой, высушили (MgSO₄) и испарили при пониженном давлении, получив указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,91 г, 79%).

Масс-спектр: производное El TMS 343 [(M-15)⁺]; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H).

c) N-[2-[4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил]-3[2-[2- фенилэтокси] этилсульфонил]пропанамид.

К перемешиваемому раствору 7-[2-аминоэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидробромида (1,62 г) и вещества, полученного на этапе b) (1,75 г), в ДМФ (25 мл) добавили триэтиламин (0,70 мл), 1-гидроксибензотриазола гидрат (0,98 г) и, наконец, дициклогексилкарбодиимид (1,49 г). Все это перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавили ледяную уксусную кислоту (0,1 мл) и перемешивали еще 15 мин. Удалили ДМФ при пониженном давлении, а остаток развели этилацетатом (50 мл). Взвешенную дициклогексилмочевину удалили путем фильтрации. Фильтрат промыли насыщенным водным натрия бикарбонатом и высушили (MgSO₄). Растворитель удалили при пониженном давлении, а полученный остаток очистили путем хроматографии в колонке на силикагеле с дихлорметаном : этанолом в соотношении 95 : 5. Получили вещество, указанное в подзаголовке (1,89 г, 71%).

Т. пл. 142 - 144^oC.

Масс-спектр: FAB + ve 479 [(M+H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (brm, 6H+D₂O), 3,64 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 8,14 (t, 1H), 10,0 (brs, 1H), 11,5 (s, 1H).

Анализ: найдено, %: C 55,03; H 5,55; N 5,90; S 13,07.

C₂₂H₂₆N₂O₆S₂ Вычислено, %: C 55,21; H 5,48; N 5,85; S 13,39.

d) 4-Гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси] этилсульфонил]пропиламин]этил] -1,3-бензотиазол-2-(3H)-она гидрохлорид.

Раствор борана в тетрагидрофуране (1,0 М в ТГФ, 15 мл) добавили по каплям к перемешиваемому раствору продукта этапа c) (2,06 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь подвергли кипячению в инертной атмосфере в колбе с обратным холодильником пока тонкослойная хроматография не показала, что исходного материала больше не осталось. Реакционную смесь охладили и добавили метанол (3,5 мл, ОСТОРОЖНО!). Затем кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворители удалили при пониженном давлении, а осадок растворили в метаноле (100 мл). Добавили концентрированную соляную кислоту (отн. пл. 1,18, 0,75 мл). Все это кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения и удаления при пониженном давлении метанола получили маслянистый осадок, который после тритурирования эфиром дал сырое соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества. Порции указанного в заголовке соединения очищали путем подготовительной обращенно-фазной жидкостной хроматографии с метанолом и 0,1%-ной трифторуксусной кислотой в качестве элюента. И, наконец, получение гидрохлорида путем растворения в небольшом количестве этанола и обработки сухой эфирной соляной кислотой с последующим удалением растворителей дало названное в заголовке соединение в виде белого порошка.

Т. пл. 201 - 203^oC.

Масс-спектр: FAB + ve 465 [(M+H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 2,01 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,98 (brs, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t, 2h), 3,66 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 8,98 (brs, 2H), 10,13 (brs, 1H), 11,77 (s, 1H).

Анализ: найдено, %: C 52,31; H 5,85; N 5,54; S 12,54; Cl 7,48.

C₂₂H₂₈N₂O₅S₂.HCl Вычислено,%: C 52,73; H 5,83; N 5,90; S 12,79; Cl 7,08.

Пример 2. 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропокси]этиламин]этил] -1,3-бензотиазол -2(3H)-она гидрохлорид.

а) 2-[3-[2-Фенилэтокси]пропокси]уксусная кислота.

Указанное в подзаголовке соединение приготовили по способу, описанному в примере 1а), с использованием 3-[2-фенилэтокси]пропанола (приготовленного из 2-фенилметил-1,3-диоксана по способу, описанному в Can. J. Chem., 1974, 52, 888).

¹H-ЯМР(CDCl₃) 1,89 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49-3,60 (m, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,21-7,30 (m, 5H).

b) N-[2-[4-Гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил]этил]-2-[3-[2-фенилэтокси] пропокси]ацетамид.

Указанное в подзаголовке соединение приготовили по способу, описанному в примере 1 с).

Т.пл. 150 - 151^oC.

Масс-спектр: FAB + ve 431[(M+H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 1,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,2-3,4 (brm, 6H+D₂O), 3,54 (t, 2H), 3,76 (brs, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 8,12 (t, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, 1H).

Анализ: найдено, %: C 60,90; H 6,02; N 6,40; S 6,91.

C₂₂H₂₆N₂O₅S Вычислено,%: C 61,37; H 6,09; N 6,51; S 7,45.

с) 4-Гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси] пропокси] этиламин]этил]-1,3-бензотиазол -2(3H)-она гидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение приготовили по способу, описанному в примере 1d).

Т. пл. 159 - 160^oC.

Масс-спектр: FAB + ve 417 [(M+H)⁺; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (m, 4H+D₂O), 3,58 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18-7,27 (m, 5H), 8,99 (brs, 2H), 10,16 (s, 1H), 11,8 (brs, 1H) Анализ: найдено, %: C 58,33; H 6,54; N 6,37; S 6,79; Cl 7,96, C₂₂H₂₈N₂O₄S.HCl Вычислено,%: C 58,33; H 6,23; N 6,18; S 7,08; Cl 7,83.

Пример 3. 4-Гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропиламин]этил] -1,3-бензотиазол-2 (3H)-она гидрохлорид.

а) 3-[2-[-2-Фенилэтокси]этокси]пропаннитрил.

Смесь из 3-(2-фенилэтокси) этанола (8,0 г, приготовлена из 2-фенилметил 1,3-диоксолана по способу, описанному в Can. J. Chem., 1974, 52, 888), 3-бромпропаннитрила (5,6 мл), натрия гидроксида (50 г) и тетрабутиламмония хлорида (0,5 г) в дихлорметане (100 мл) и воде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 72 ч. Смесь разбавили водой и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали новой порцией дихлорметана. Соединенные органические экстракты промыли разбавленной водной соляной кислотой и водой, высушили (MgSO₄) и испарили при пониженном давлении. Получили сырой продукт. Вещество очистили путем хроматографии на силикагеле с резким понижением давления с эфиром : петролейным эфиром (т. кип. 60 - 80^oC) в соотношении 1 : 1 в качестве элюента. Получили указанное в подзаголовке соединение в виде масла (9,84 г, 90%).

Масс спектр: EI 219 (M⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,61-3,74 (m, 8H), 7,18-7,36 (m, 5H).

b) 3-[2-[2-Фенилэтокси]этокси]пропаналь.

Диизобутилалюминия гидрид (3,3 мл, 1,5 M в толуоле) добавили по каплям к охлажденному (0^oC) перемешиваемому раствору 3-[2-[2-фенилэтокси] этокси] пропаннитрила (1,0 г) (этап а)) в тетрагидрофуране. Через 30 мин смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали 2 ч. Осторожно добавили воду и 10%-ную водную соляную кислоту и перемешивали еще 5 мин. Реакционную смесь экстрагировали несколько раз эфиром, эфирные экстракты соединили, промыли насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и солевым раствором, высушили (MgSO₄), испарили при пониженном давлении и получили указанное в подзаголовке соединение в виде желтого масла, которое без очистки передали на следующий этап.

c) 4-Гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2 (3H)-она гидрохлорид.

Натрия цианоборогидрид (0,333 г) добавили к перемешиваемому раствору 3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропаналя (этап b)) (2,2 г), 6%-ной водной уксусной кислоты (2 мл) и 7-[2- аминоэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидробромида (2,05 г) в метаноле (180 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре и к этому времени хроматографический анализ показал, что весь исходный материал израсходован. Реакционную смесь подщелочили при помощи концентрированного раствора гидроксида аммония в воде, удалили метанол при пониженном давлении и получили сырой продукт. Хроматографическая очистка силикагелем с метанолом в хлороформе в качестве элюента, обращенно-фазная подготовительная жидкостная хроматография высокого давления с 0,1%-ной водной трифторуксусной кислотой в метаноле в качестве элюента и приготовление соли-гидрохлорида дали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 186 - 190^oC.

Масс-спектр: FAB + ve 417 [(M+H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) 1,80-1,88 (m, 2H) 2,78-2,86 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,47-3,58 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 8,70 (brs, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (brs, 1H).

Анализ: найдено,%: C 55,24; H 5,98; N 5,92; S 6,36; C 17,35, C₂₂H₂₈N₂O₄S.HCl.1,42 H₂O Вычислено,%: C 55,20; H 6,41; N 5,88; S 6,70; Cl 7,41.

Пример 4. 4-Гидрокси-7-[2-[2-[2-[2-фенилэтокси]этокси]этиламин]этил]-1,3- бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид.

а) 2-[2-[-2-Фенилэтокси]этокси]уксусная кислота.

Натрия гидрид (60%-ная дисперсия в масле, 0,86 г) несколько раз промыли петролейным эфиром и суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл). К суспензии по каплям добавили раствор 2-[2-фенилэтокси]этанола (1,5 г приготовлен из 2-фенилметил-1,3-диоксолана по способу, описанному в Can. J. Chem., 1974, 52, 888) в тетрагидрофуране (10 мл) и нагревали смесь до 55 ^oC в течение 15 мин, а затем 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Добавили хлоруксусную кислоту (0,85 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и продолжали перемешивание в течение 17 ч при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удалили при пониженном давлении, а осадок разделили между насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и диэтиловым эфиром (эфирный слой оставили). Выделенный водный слой подкислили разбавленной водной соляной кислотой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO₄), испарил при пониженном давлении и получили светло-коричневое масло (1,48 г). Хроматография на силикагеле с эфиром : петролейным эфиром (т. кип. 60 - 80^oC) 1 : 1 в качестве элюента дала указанное в подзаголовке соединение (1,07 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,94 (t, 2H), 3,49-3,82 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H).

b) N-[2-[4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил] этил] -2-[2- [2-фенилэтокси]этил]ацетамид.

Указанное в подзаголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной в примере 1c).

Масс-спектр: FAB + ve 417 [(M+H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15-7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (brs, 1H), 11,61 (brs, 1H).

c) 4-Гидрокси-7-[2-[2-[2-[2-фенилэтокси] этокси] этиламин] этил]- 1,3-бензоатиазол-2(3H)-она гидрохлорид Указанное в заголовке соединение приготовили по способу, описанному в примере 1d).

Т. пл. 123^oC.

Масс-спектр: FAB + ve 403 [(M+H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,09 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 3,65 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,08-7,29 (m, 5H), 9,00 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).

Анализ: найдено,%: C 56,62; H 6,15; N 6,43; Cl 9,40, C₂₁H₂₆N₂O₄S. HCl с избытком 0,18 моль HCl Вычислено,%: C 56,62; H 6,14; N 6,29; Cl 9,37.

Пример 5. 4-Гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилтио] этиламин]этил] -1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид.

a) 3-Меркаптопропанол.

Раствор тиомочевины (36 г) в воде (100 мл) смешали с 3-бромопропанолом (33 мл) и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смеси позволили немного остыть и добавили 10%-ный водный раствор натрия гидроксида (190 мл). Смесь снова кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, затем позволили ей остыть и держали 17 ч при комнатной температуре. Смесь подкислили до pH 4 при помощи концентрированной серной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты соединили, высушили (MgSO₄), сконцентрировали при пониженном давлении и получили сырой продукт в виде желтой жидкости. Дистилляция дала соединение, указанное в подзаголовке (14,67 г).

Масс спектр: EI 92 (M)⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H).

b) 2-Фенилметил-1,3-оксатиан.

К раствору тиола (14,67 г, этап a)) в толуоле (200 мл) добавили р-толуолсульфоновую кислоту (1 г) и фенилацетальдегид (18,3 мл). Реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка. Когда собрали требуемое количество воды, смесь охладили, промыли насыщенным натрия бикарбонатом, насыщенным солевым раствором и высушили (K₂CO₃). Сырой продукт дистиллировали (т. кип. 100 - 110^oC/0,3 мбар) и получили желтую жидкость (19,65 г).

Масс спектр: EI 194 (M)⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,69-7,32 (m, 5H).

c) 3-[2-Фенилэтокси]пропантиол.

Кальциевые опилки (3,5 г) добавили в несколько приемов к жидкому аммиаку (500 мл) и все это интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Добавили по каплям тиоацеталь (шаг b), 10 г) в эфире (7 мл) к темно-синему раствору. Добавление продолжалось 7 мин. Реакционную смесь 2 ч перемешивали, затем гасили хлоридом аммония пока не прекратилось бурление. Избыток аммония испаряли в азоте под вытяжкой в течение ночи. Оставшееся твердое вещество подкислили до pH 1 - 2 при помощи 10%-ной водной соляной кислоты и экстрагировали продукт этилацетатом. Органические слои соединили, промыли водой и солевым раствором, высушили (MgSO₄), сконцентрировали при пониженном давлении и получили соединение, указанное в подзаголовке (8,29 г).

Масс спектр: EI 196 (M)⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,97-7,31 (m, 5H).

d) 2-[3-[2-Фенилэтокси]пропилтио]уксусная кислота.

Натрия гидрид (60%, 3,38 г) промыли петролейным эфиром и суспендировали в диметилформамиде (5 мл) при 0^oC. Добавили по каплям раствор тиола (шаг c)) в диметилформамиде (8,29 г в 10 мл).

Перемешивание продолжали 2 ч при 0 - 8^oC, затем добавили по каплям раствор бромуксусной кислоты (5,88 г) в диметилформамиде (15 мл). Затем, чтобы облегчить перемешивание, добавили еще диметилформамида (20 мл). Через 17 ч при комнатной температуре диметилформамид удалили при пониженном давлении. Остаток разделили между насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и диэтиловым эфиром (эфирный слой отставили). Водный слой подкислили соляной кислотой до pH 1 - 2 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединили, промыли водой и солевым раствором, высушили (MgSO₄) и выпарили при пониженном давлении. Хроматография сырого продукта на силикагеле с петролейным эфиром (т. кип. 60 - 80^oC) : эфиром в соотношении 1 : 1 в качестве элюента дала указанное в подзаголовке соединение (7,10 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17-7,30 (m, 5H), 9,74 (s, 1H).

e) N-[2-[4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил] этил] -2-[3- [2-фенилэтокси]пропилтио]ацетамид.

Указанное в подзаголовке соединение приготовили по способу, описанному в примере 1c), с использованием 7-[2-аминоэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидробромида. После хроматографии на силикагеле с дихлорметаном : этанолом в соотношении 9 : 1 в качестве элюента получили указанное в подзаголовке соединение (1,08 г).

Масс-спектр: FAB + ve 447 [(M+H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15-7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

f) 4-Гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилтио]этиламин]этил] -1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид.

Указанное в заголовке вещество приготовили, как описано в примере 1d). Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазной жидкостной хроматографии высокого давления с метанолом в 0,1%-ной водной трифторуксусной кислоте в качестве элюента.

Т. пл. 209 - 211^oC Масс-спектр FAB + ve 433 [(M + H)⁺]; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) : 1,82 (m, 2H)2,62 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 3,16 (m 2H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H) 7,26 - 7,37 (m, 5H), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83(s, 1H).

Анализ: найдено, %: C 55,36; H 6,35; N 6,12; S 13,30, C₂₂H₂₈N₂O₃S₂.HCl с избытком 0,46 моль H₂O Вычислено, %: C 55,36; H 6,32; N 5,87; S 13,41.

Пример 6. 4-Гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилсульфонил]этиламин] этил] -1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид.

a) 2-[3-[2-Фенилэтокси]пропилсульфонил]уксусная кислота.

Указанное в подзаголовке соединение приготовили из 2-[3-[2- фенилэтокси] пропантио] уксусной кислоты (пример 5d)) по способу, описанному в примере 1b).

Масс-спектр: FAB + ve 287 [M + H)⁺]; ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 (t, 2H) 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,00 - 7,43 (m, 5H), 8,79 (s, 1H).

b) N-[2-[4-гидрокси-2-оксо-3H-1,3-бензотиазол-7-ил] этил] -2-[3-[2- фенилэтокси]пропилсульфонил]ацетамид.

Указанное в заголовке соединение приготовили по способу, описанному в примере 1c). Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с резким пон