1,2,4-оксадиазолилфеноксиалкилизоксазолы и композиция против пикорновирусов

1,2,4-оксадиазолилфеноксиалкилизоксазолы и композиция против пикорновирусов

Реферат

 

Новые 1,2,4-оксадиазолилфеноксиалкилизоксазолы получают взаимодействием амидоксима (N-гидроксикарбооксиимидамида) с галоидангидридом кислоты или алкилгалоидформиатом в присутствии органического основания в инертном растворителе. 5-{ 3-[2,6-диметил-4-(5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси] про- пил} -3-метилизоксазол, т.пл. 61 - 62^oC. Соединения могут быть использованы в композициях против пикорновирусов. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым 1,2,4-оксадиазолилфеноксиалкилизоксазолам, к способу их получения, к содержащим их композициям и способам их применения в качестве противовирусных агентов.

Известны гетероциклические феноксиалкилизоксазолы, в которых гетероциклический фрагмент является оксазолом или оксазином, которые демонстрируют противовирусную активность (патент США N 4843087).

Известны активные соединения против вирусов формулы где Y - алкиленовый мостик, содержащий 3 - 9 атомов углерода; Z - N или HC; R - водород или низший алкил, содержащий 1 - 5 атомов углерода, при условии, что если Z - это N, то R - низший алкил; R₁ и R₂ - водород, галоид, низший алкил, низший алкокси, нитро, низший алкоксикарбонил или трифторметил; Het выбирают из специфических гетероциклических групп.

В определение Het включены незамещенный 1,3,4-оксадиазол-2-ил и незамещенный 1,2,4-оксадиазол-5-ил (патент США N 485753915).

Известны активные противовирусные соединения формулы inter alia где Y - алкиленовый мостик, содержащий 3 - 9 атомов углерода, необязательно прерываемый одним или двумя атомами кислорода, за счет циклогексильных или олефиновых связей; X - O, S, SO или SO₂; Z - N₂ или R₈C, где R₈ - водород или низший алканоил; R₁ и R₂ выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, галоида, нитро, низшей алкокси, низшей алкилтио, дифторметила, трифторметила, амино, низшей алканоиламино, ди-низшей алкиламино, гидрокси, низшего алкеноила, низшего алканоила, гидроксиметила и карбокси; R и R₃ каждый является водородом или алкилом, содержащим 1 - 3 атома углерода, необязательно замещенным одним из членов группы, состоящей из гидрокси, низшей алканоилокси, низшей алкокси, галоида или N=Z', где N=Z' является амино, низшей алканоиламино, низшей алкиламино, ди-низшей алкиламино, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, или 4-морфолинила, при условии, что если Z является N, то R не является водородом; Het выбирают из определенных гетероциклических групп, включающих незамещенный 1,3,4-оксадиазол-2-ил (патент США 486179129).

Известны также противовирусные активные соединения формулы где Y - алкиленовый мостик, содержащий 1 - 9 атомов углерода; R' - низший алкил или гидрокси-низший алкил, содержащий 1 - 5 атомов углерода; R₁ и R₂ - водород, галоид, низший алкил, низший алкокси, нитро, низший алкоксикарбонил или трифторметил; R₈ - водород или низший алкил, содержащий 1 - 5 атомов углерода.

Были раскрыты антивирусные активные соединения формулы (наряду с другими) где Y - алкиленовый мостик, содержащий 3 - 9 атомов углерода; R' - низший алкил или гидрокси-низший алкил, содержащий 1 - 5 атомов углерода; R₁ и R₂ - водород, галоид, низший алкил, низшая алкокси, нитро, низший алкоксикарбонил или трифторметил; R₈ - водород или низший алкил, содержащий 1 - 5 атомов углерода (патент США N 4945164).

Известны соединения формулы где Y - алкилен, содержащий 3 - 9 атомов углерода; R₁ - низший алкил, низший-алкокси-(С_1-3 алкил), низший алкоксикарбонил, циклопропил или трифторметил; R₂ и R₃ независимо представляют водород, низший алкил, галоид, низший-алкокси, нитро, трифторметил или гидрокси; R₄ - водород или низший алкил, где низший алкил и низший алкокси, каждый содержит 1 - 5 атомов углерода, при условии, что если R₁ является низшим алкилом, по крайней мере один из R₂ и R₃ представляет гидрокси (патентная заявка США N 07/731569).

В изобретении предложено соединение формулы где R₁ - алкил, алкокси, гидрокси, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или гидроксиалкокси; Y - алкилен, содержащий 3 - 9 атомов углерода; R₂ и R₃ независимо представляют водород, алкил, алкокси, галоид, трифторметил или нитро; R₄ - алкокси, гидрокси, галоидметил, дигалоидметил, тригалоидметил, циклоалкил, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алканкарбонилоксиалкил, циано, 2,2,2-трифторэтил, (4-метилфенил)сульфонилоксиметил; N=Q или CON=Q, где N=Q является амино, алкиламино; или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

В изобретении предложено также соединение формулы где Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения; R₆ - алкокси, фторметил, дифторметил, тригалоидметил, циклоалкил или алкоксиалкил.

В изобретении предложено также соединение формулы где R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения; R₇ - алкокси, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклоалкил, алкоксиалкил или циано.

Изобретение предлагает также соединения формул XVII и XXI (см. далее).

В изобретении предложены также композиции для борьбы с пикорнавирусом, которые содержат также эффективное против вируса количество соединения формулы I в смеси с подходящим носителем или разбавителем, и способы борьбы с пикорнавирусом, которые включают борьбу с инфекцией пикорнавируса у млекопитающих.

Соединения формулы I пригодны в качестве агентов против пикорнавируса.

Соединения формул III, IV, XVII и XXI пригодны в качестве интермедиатов для получения соединений формулы I.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R₁ - C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, гидрокси, циклопропил, гидрокси-C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси-C_1-3-алкил или гидрокси-C_1-3-алкокси; Y - алкилен, содержащий 3 - 9 атомов углерода, особенно 3 - 5 атомов углерода; R₂ и R₃ независимо являются водородом, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси или галоидом; R₄ - C_1-3-алкокси, гидрокси, галоидметил, дигалоидметил, тригалоидметил, циклопропил, C_1-3-алкоксикарбонил, гидрокси-C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси-C_1-3-алкил, (C_1-3-алкан) карбонилокси-C_1-3-алкил, циано, 2,2,2-трифторэтил, 4-(метилфенил)сульфонилоксиметил, N= Q или CON=Q, где N=Q является амино, C_1-3-алкиламино или ди-(C_1-3-алкил)амино.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы где R₁, Y, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные ранее для формулы I значения и особенно те, в которых R₁, Y, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные в предыдущем пункте для предпочтительных соединений формулы I.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I или IA, в которых R₄ - C_1-3-алкокси, трифторметил, дигалоидметил, тригалоидметил, циклоалкил или C_1-3-алкокси C_1-3-алкил, особенно трифторметил.

Следует учитывать, что предлагаемые соединения, в которых 1,2,4-оксодиазольное кольцо замещено гидрокси, амино или алкиламино, могут существовать в любой из трех таутомерных форм где R₄ - гидрокси, амино или алкиламино, T - O, NH или N-алкил, и такие таутомеры входят в объем данного изобретения.

В том смысле, как здесь использовано, если нет других специальных указаний, алкил, алкан, алкокси, циклоалкил и галоид каждый имеют следующие значения: алкил и алкокси относятся к алифатическим радикалам, включая разветвленные радикалы, содержащие 1 - 5 атомов углерода. Таким образом, алкильный фрагмент таких радикалов включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет.-бутил и пентил; алкан относится к одновалентным алифатическим радикалам, включая разветвленные радикалы, содержащие 1 - 4 атомов углерода. Так алкановый фрагмент такого радикала включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и втор-бутил; циклоалкил относится к алициклическим радикалам, содержащим 3 - 6 атомов, что иллюстрируется циклопропилом, галоид относится к брому, хлору, иоду или фтору.

В том смысле, как здесь использовано, гидроксиалкильные, алкоксиалкильные, гидрокси и алкоксигруппы могут находиться в любом доступном положении алкила. Так гидроксиалкил и алкоксиалкил включают, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 2,3,4 и 5-гидроксипентил и т.п. и их соответствующие простые алкилэфиры.

В том смысле, как здесь использовано, в гидроксиалкокси, гидроксильная группа может находиться в любом доступном положении алкокси, отличном от положения С-1. Так гидроксиалкокси включают, например, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидроксиизопропокси, 2- и 5-гидроксипентокси и т.п.

Соединения формулы I, в которых R₁ является алкилом, алкокси, циклоалкилом или алкоксиалкилом, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ является гидрокси, галоидметилом, дигалоидметилом, тригалоидметилом, циклоалкилом, алкоксикарбонилом, алкоксиалкилом, алканкарбонилоксиалкилом или 2,2,2-трифторэтилом, можно получить способом, который включает осуществление взаимодействия амидоксима (N-гидpоксикapбoкcимидaмидa) формулы с галоидангидридом, R₄COX, алкилгалоидформиатом, ROCOX в том случае, если R₄ в формуле I является гидрокси, где R является метилом или этилом, или галоидангидридом, (R₄CO)₂O, где R₁, Y, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные ранее значения в этом пункте, а X является бромом, хлором, фтором или медью, в безводных условиях до получения соответствующего соединения формулы I. Этот способ включает следующие методики. В одном способе амидоксим формулы V подвергают взаимодействию с галоидангидридом или ангидридом кислоты в присутствии органического или неорганического основания, например пиридина, триэтиламина или карбоната калия, в инертном растворителе, например ацетоне, метиленхлориде, хлороформе, толуоле или тетрагидрофуране, или в основании, которое также действует как растворитель, например в пиридине, при повышенной температуре (около 40 - 130^oC) или при пониженной температуре (около 0 - 15^oC). В последнем случае промежуточное O-ацильное производное [C(NH₂= NOC(=O)-(R₄ или OR)] выделяют и нагревают при температуре в интервале от около 100 - 130^oC в течение промежутка времени, достаточного для циклизации до оксадиазола формулы I, что обычно происходит за промежуток времени от около 5 мин до 4 ч. В другом способе амидоксим формулы V подвергают взаимодействию с галоидангидридом или ангидридом кислоты в кислоте, которая соответствует галоидангидриду или ангидриду кислоты при повышенной температуре (около 70 - 100^oC).

Соединения формулы I, в которых R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - дигалоидметил, тригалоидметил, циклоалкил, алкоксиалкил, алканкарбонилоксиалкил или 2,2,2-трифторэтил, можно получить способом, который включает осуществление взаимодействия амидоксима формулы I с продуктом, полученным при взаимодействии карбоновой кислоты, R₄CO₄H, где R₁, Y, R₂ и R₄ имеют указанные ранее в этом пункте значения, с сочетающим агентом N,N'-карбонилдиимидазолом, полученным, как указано в примерах, в инертном растворителе, например в ацетоне, тетрагидрофуране, хлороформе, метиленхлориде или толуоле, при повышенной температуре (около 40 - 80^oC) до получения соответствующего соединения формулы I.

Соединения формулы I, в которых R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂, и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ является аминогруппой, можно получить способом, который включает осуществление взаимодействия амидоксима формулы V, где R₁, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее в этом пункте значения, с галоидцианом, CNX₁, где X₁ - бром, хлор или иод, в присутствии основания, например бикарбоната калия или натрия, в спиртовом растворителе, например этиловом спирте, при комнатной температуре до получения соединения формулы I, в котором R₄ является аминогруппой.

Соединения формулы I, в которых R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ является CH₂CF₃, можно получить, осуществляя взаимодействие амидоксима формулы V, где R₁ имеет указанные ранее в этом пункте значения, а Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, с кетен-1,3-пропандитиолацеталем формулы до получения соответствующего соединения формулы I.

Амидоксим формулы V и кетен-1,3-пропандитиолацеталь подвергают взаимодействию в присутствии трифторацетата серебра в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде или N-метилпирролидиноне, при температуре в интервале от около 60 до около 100^oC. Предпочтительно вести реакцию в темноте.

Промежуточное соединение-амидоксим получают способом, изображенным на следующей схеме; Бромфенол формулы VI взаимодействует c цианидом меди в инертном растворителе при повышенной температуре, например, в диметилформамиде при температуре кипения с обратным холодильником до получения цианофенола формулы VII. Последний подвергают взаимодействию с галоидизоксазолом формулы VIII, где X₂ - хлор, бром или иод, в сухом инертном растворителе, например ацетонитриле или N-метилпирролидоне, в присутствии основания, например карбоната калия или гидроксида натрия, необязательно в присутствии каталитического количества иодида калия или иодида натрия, при повышенной температуре (50 - 120^oC) до получения цианосоединения формулы IX. Цианосоединение IX реагирует с гидроксидамингидрохлоридом в присутствии основания, например карбоната калия или натрия, ацетата натрия или гидроксида натрия, в спиртовом растворителе, например этиловом спирте при повышенной температуре (50 - 150^oC) до получения амидоксима формулы V.

Некоторые промежуточные соединения формулы IX, в которых R₁ - алкил, циклоалкил или алкоксиалкил, а Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, можно получить при взаимодействии этинильного соединения XII описанного далее, с нитрилоксидом, , где R₁ имеет указанные ранее в этом пункте значения, по способу, аналогичному тому, который описан далее для получения соединения I из этинильного соединения формулы III.

Промежуточные бромфенолы формулы VI и цианофенолы формулы VII принадлежат к общеизвестному классу соединений и их легко получить известными способами.

Промежуточные галоидизоксазолы формулы VIII можно получить способом, описанным в патенте США 4843087, например при взаимодействии производного щелочного металла изоксазола формулы где R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, с дигалидом, X₂ - Y' -X₂, где Y' является алкиленом, содержащим 2 - 8 атомов углерода; X₂ имеет указанные ранее значения. Производное щелочного металла получают in situ, обрабатывая изоксазол формулы X основанием органо-щелочного металла, таким, как бутиллитий или диизопропиламид лития в безводных условиях.

Соединения формулы I, в которых R₁ - алкил, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - алкокси, тригалоидметил циклоалкил, алкоксикарбонил, алкоксиалкил или 2, 2,2-трифторэтил, можно получить способом, который включает осуществление взаимодействия этинильного соединения формулы III, указанного ранее, где R₆ имеет указанные ранее в этом пункте значения для R₄, с нитрилоксидом формулы , который получают in situ из гидроксииминогалида формулы R₁C(X₃)=NOH, где X₃ - хлор или бром, в присутствии аминового основания, например триэтиламина, пиридина или N-метилпирролидина. Гидроксииминогалиды, которые можно также получить in situ принадлежат к общеизвестному классу соединений и их легко получить обычными способами, например при взаимодействии соответствующего альдегидоксима (R₁C= NOH) с галоидирующим агентом, например N-хлорсукцинимидом или бромом. Способ получения соединений формулы I за счет взаимодействия этинильного соединения формулы III, имеет место при нагревании реагентов в инертном полярном растворителе, например диметилформамиде или N-метилпирролидоне, при температуре в интервале от около 20 до около 120^oC.

Промежуточные этинильные соединения формулы III получают по следующей схеме: Цианофенол формулы VII подвергают взаимодействию с галоидалкином формулы XI, где X₂ имеет указанные ранее значения, используя процедуру, описанную ранее для получения цианосоединения из соединений VII и VIII, до получения этинильного соединения формулы XII. Этинильное соединение XII подвергают взаимодействию с гидроксиамингидрохлоридом по способу аналогичному описанному ранее для получения амидоксима V из цианосоединения IX, до получения амидоксима формулы XIII. Амидоксим XIII подвергают взаимодействию с галоидангидридом R₄COX, ангидридом кислоты (R₄CO)₂O, карбоновой кислотой R₄CO₂H, или по способу, аналогичному описанному ранее для получения соединений формулы I из aмидoксима формулы V.

Галоидалкины формулы XI принадлежат к общеизвестному классу соединений.

Соединения формулы I, в которых R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - алкокси, тригалоидметил, циклоалкил, алкоксикарбонил, алкоксиарил или 2,2,2-трифторэтил, можно получить способом, который включает взаимодействие фенола формулы IV, приведенной ранее, где R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₇ имеет указанные ранее в этом пункте значения для R₄, с галоидизоксазолом формулы VIII, где R₁ имеет указанные ранее в этом пункте значения, а Y и X₂ имеют указанные ранее значения, до получения соответствующего соединения формулы I. Этот способ используют аналогично тому, который описан ранее для получения цианосоединения IX при взаимодействии цианофенола формулы VII и галоидизоксазола формулы VIII.

Промежуточное соединение - галоидизоксазол формулы VII можно получить, как описано ранее.

Промежуточные фенолы формулы IV можно получить при взаимодействии цианофенола формулы VII с гидроксиламингидрохлоридом, используя способ, аналогичный описанному ранее для получения амидоксима формулы V из цианосоединения IX до получения амидоксима формулы Амидоксим формулы XIV подвергают взаимодействию с R₄COX, (R₄CO₂)O, R₄CO₂H или используя процедуру, аналогичную процедуре, описанной ранее для получения соединений формулы I из амидоксима формулы V до получения соответствующего фенола формулы IV.

Соединения формулы I, в которых R₁ - гидроксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - дигалоидметил, тригалоидметил, циклоалкил, алкоксиалкил, 2,2,2-трифторэтил или аминогруппа, можно получить из соединения формулы где R'₁ представляет трет. -бутилдиметилсилилоксиалкил ((CH₃)₃CSi(Me)₂-O-алкил), а Y, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные ранее в этом пункте значения, за счет отщепления трет.-бутилдиметилсилилового эфира.

Отщепление трет.-бутилдиметилсилилового эфира проводят, обрабатывая соединение формулы XVII сильной органической кислотой, например уксусной кислотой или трифторуксусной кислотой, или неорганической кислотой, например тетрагидрофураном или диоксаном в присутствии воды при температуре в интервале от около 20 до около 60^oC.

Соединение формулы XVII, где R₄ - дигалоидметил, тригалоидметил, циклоалкил, алкоксиалкил или 2,2,2-трифторэтил, можно получить способом, который включает осуществление взаимодействия фенола формулы IV, в котором R₂ и R₃ имеют определенные ранее значения, а R₇ имеет значения, указанные ранее в этом пункте для R₄, с изоксазолом формул XV и XVI где R'₁, Y и X₂ имеют указанные ранее значения.

Фенол формулы IV подвергают взаимодействию с галоидизоксазолом формулы XVI, используя способ, аналогичный описанному ранее для получения цианосоединения IX из цианофенола VII и галоидизоксазола VIII.

Фенол формулы IV подвергают взаимодействию с изоксазолом формулы XV в присутствии диэтилазодикарбоксилата (ДЕАД) и трифенилфосфина в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, хлороформе, диметилформамиде или N-метилпирролидиноне, при температуре в интервале от около -20 до около 20^oC.

Промежуточное соединение - фенол формулы IV можно получить по способу, описанному ранее.

Промежуточные изоксазолы XV и XVI можно получить при взаимодействии изоксазола формулы X, где R₁ - гидроксиалкил, с трет.-бутилдиметилсилилхлоридом до получения соответствующего трет.-бутилдиметилсилилового эфира формулы где R'₁ имеет указанные ранее значения, и взаимодействия производного щелочного металла соединения XVIII с этиленоксидом или X₂-Y'-X₂ соответственно.

Изоксазол формулы X, где R₁ - гидроксиалкил, подвергают взаимодействию с трет. -бутил(диметил)силилхлоридом в присутствии 4-(диметиламино)пиридина и основания, например триэтиламина, пиридина или имидазола в сухом инертном растворителе, например метиленхлориде, хлороформе или тетрагидрофуране, при комнатной температуре до получения соединения XVIII. Изоксазол формулы XV получают при взаимодействии производного щелочного металла соединения XVIII с этиленоксидом, предпочтительно в присутствии хелатирующего агента, например N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина или гексаметилфосфортриамида в сухом инертном растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре в интервале от около -78 до около 20^oC. Производное щелочного металла получают in situ за счет взаимодействия соединения XVII с органическим основанием щелочного металла, например бутилллитием или литийдиизопропиламидом в безводных условиях.

Соединение формулы XVIII, где R₄-дигалоидметил, тригалоидметил, циклоалкил, алоксиалкил или 2,2,2-трифторэтил, можно получить также, как и соединение формулы XVIII, где R₄ является аминогруппой, в соответствии со схемой Реакцию соединения XV или XVI с цианофенолом формулы VII до получения соединения XIX ведут по способу, аналогичному описанному ранее для получения соединения XVII за счет взаимодействия фенола формулы IV с изоксазолом формулы XV или галоидизоксазолом формулы XVI, соответственно. Реакцию цианосоединения XIX с гидроксиламингидрохлоридом до получения амидоксима формулы XX и последнего с галоидангидридом, ангидридом кислоты, карбоновой кислотой, галоидцианом или кетен-1,3- пропандитиолацеталем до получения соединения XVIII можно вести способом, аналогичным описанному ранее для получения амидоксима формулы V из цианосоединения IX и для получения соединения формулы I из амидоксима формулы V.

Соединения формулы I, где R₁ - гидрокси, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - циклоалкил или алкоксиалкил, можно получить при взаимодействии соединения формулы где R₈ - алкил, а Y, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные ранее в этом пункте значения, с гидроксиламингидрохлоридом до получения соединения формулы I, где R₁ - гидрокси.

Соединение XXI подвергают взаимодействию с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания, например гидроксида натрия, и воды в спиртовом растворителе, например метиловом или этиловом спирте, при комнатной температуре в интервале температур от около 0 до около 25^oC.

Промежуточные соединения формулы XXI можно получить при взаимодействии производного щелочного металла соединения III, где R₆ имеет значения, указанные для R₄ соединения XXI, с алкилгалоидформиатом, R₈OCOX, где X имеет указанные ранее значения. Реакция идет в сухом инертном растворителе, например тетрагидрофуране или диоксане, при начальной температуре от около -78 до около -20^oC с последующим нагреванием до около 20 - 25^oC. Производное щелочного металла можно получить in situ при взаимодействии соединения III с органо-щелочным металлом, например бутиллитий- или литий-диизопропиламидом в безводных условиях.

Некоторые соединения формулы I являются промежуточными для других соединений формулы I, как указано ранее.

Галоидангидриды, алкилгалоидформиаты и ангидриды кислот используют в ранее описанных способах получения соединений формулы I и их промежуточных соединений, принадлежащих к хорошо известным классам соединений, и их можно легко получить известными способами.

Соединение формулы I, где R₁ - алкил, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂, R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - алкокси или N=Q, где N=Q является алкиламино или диалкиламино, можно получить из соответствующих соединений формулы I, где R₄ - трихлорметил. В том случае, если R₄ является алкокси, трихлорметильное соединение подвергают взаимодействию с алкоксидом щелочного металла, например метоксидом натрия или этоксидом натрия, и в этом случае, если R₄ является N=Q, с амином (HN=Q), в подходящем растворителе, например диметилформамиде или N-метилпирролидиноне, при комнатной температуре до получения соответствующего соединения формулы I, где R₄ - алкокси, алкиламино или диалкиламино.

Соединения формулы I, где R₁ - гидроксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - гидрокси, дигалоидметил, тригалоидметил, циклоалкил, гидроксиалкил, 2,2,2-трифторэтил или амино, можно получить из соответствующего соединения, где R₁ - алкоксиалкил, за счет эфирного отщепления алкоксиалкильного фрагмента.

Алкоксиалкильное соединение обрабатывают триметилсилилиодидом в сухом инертном растворителе, например 1,2-дихлорэтане, хлороформе или ацетонитриле, при температуре в интервале от около 60 до около 80^oC до получения соответствующего гидроксиалкильного соединения.

Соединения формулы I, где R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, a R₄ является CON=Q, где N= Q является амино, алкиламино или диалкиламино, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы I, где R₄ - алкоксикарбонил, с амином HN= Q в полярном растворителе, например этиловом спирте или N-метилпирролидиноне, при комнатной температуре до получения соответствующего соединения, где R₄ является CON=Q.

Соединение формулы I, где R₁ - алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - циано, можно получить из соответствующего соединения, где R₄ является CON=Q, где N=Q является амино, за счет обработки последнего трифторуксусным ангидридом в присутствии основания, например пиридина или триэтиламина, в сухом инертном растворителе, например тетрагидрофуране, хлороформе или 1,2-дихлорэтане, при температуре в интервале от около 0 до около 20^oC.

Соединения формулы I, где R₁ - алкокси или гидроксиалкокси, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - алкокси, тригалоидметил, циклоалкил, алкоксиалкил, 2,2,2- трифторэтил или диалкиламино, можно получить этерификацией соответствующего соединения формулы I, где R₁ - гидрокси. Этерификация протекает при взаимодействии гидроксильного соединения с алкилгалидом или гидроксиалкилгалидом, где галид является бромидом, хлоридом, или иодидом в присутствии основания, например карбоната калия или карбоната натрия, в сухом инертном растворителе, например ацетоне, бутаноне или ацетонитриле, при температуре в интервале от около 50 до около 90^oC.

Соединения формулы I, где R₁ - алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или гидроксиалкокси, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - гидроксиалкил, можно получить трансэтерификацией соответствующего соединения формулы I, где R₄ - алканкарбонилоксиалкил. Трансэтерификацию ведут, обрабатывая алканкарбонилоксиалкильное соединение неорганическим или органическим основанием, например карбонатом калия, бикарбонатом натрия или триэтиламином в спиртовом растворителе, например метиловом или этиловом спирте при комнатной температуре.

Соединения формулы I, где R₁ - алкил, циклоалкил или гидроксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - гидроксиалкил, можно также получить эфирным отщеплением соответствующего соединения формулы I, где R₄ является алкоксиалкилом. Эфирное отщепление можно вести, обрабатывая алкоксисоединение триметилсилилиодидом способом, аналогичным описанному для получения соединения формулы I, где R₁ - гидроксиалкил.

Соединение формулы I, где R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или гидроксиалкокси, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - иодометил, можно получить из соответствующего соединения формулы I, где R₄ - хлорметил, при взаимодействии с иодидом щелочного металла, например иодидом натрия. Реакция идет при обработке хлорметильного соединения иодидом щелочного металла, например иодидом натрия или калия, в инертном растворителе, например ацетоне или бутаноне, при температуре около 20^oC.

Соединения формулы I, где R₁ - алкил, алкокси, циклоалкил или алкоксиалкил, Y, R₂ и R₃ имеют указанные ранее значения, а R₄ - (4-метилфенил)сульфонилоксиметил, получают из соответствующего соединения формулы I, где R₄ гидроксиметил, при взаимодействии с (4-метилфенил)сульфонилгалоидом, где галоид является бромом, хлором или иодом, в присутствии неорганического основания, например карбоната калия или бикарбоната натрия. Реакция идет при взаимодействии реагентов в инертном растворителе, например метиленхлориде, хлороформе или 1,2-дихлорэтане, при температуре около 20^oC.

Соединения формулы I являются достаточно основными для образования стабильных солей присоединения кислот, с сильными кислотами, и такие соли также входят в объем данного изобретения. Природа соли присоединения кислоты несущественна при условии, что она получена из аниона кислоты, которая практически не токсична по отношению к организмам животных. Соответствующие соли присоединения кислот включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, кислый сульфат, малеат, цитрат, тартрат, метансульфонат, пара-телуолсульфонат, додецилсульфат и циклогексансульфонат. Соли присоединения кислот получают обычными способами, известными специалистам.

В различных способах, описанных ранее для получения предлагаемых соединений, следует учитывать, что реакцию следует вести в течение промежутка времени, достаточного для того, чтобы обеспечить получение целевого продукта, и что для каждого конкретного типа реакции время реакции будет зависеть от одного или более из таких факторов, как, например, природа реагентов, используемый растворитель и/или температура проведения этой реакции.

Противовирусные соединения по изобретению создают для использования за счет приготовления разбавленного раствора или суспензии в фармацевтически приемлемой водной, органической или водно-органической среде для поверхностного или парантерального введения внутривенной или внутримышечной инъекцией, или офтальмологического применения или через нос, или приготавливают в виде таблеток или водных растворов с соответствующими эксцилиентами для орального приема.

Структуры предлагаемых соединений были установлены с помощью типов синтеза и элементного анализа, а также с помощью ИК спектроскопии, ЯМР и/или масс-спектров.

Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые ни коим образом не ограничивают объем изобретения.

Пример 1.

а) 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропиловый спирт.

3,5-диметилизоксазол (X) (220 г, 2,27 моль) в 2,2 л тетрагидрофурана в атмосфере азота охлаждают при перемешивании до -75^oC и за 1 ч добавляют 908 мл 2,5 М н-бутиллития (2,27 моль) в гексанах, поддерживая при этом температуру менее 65^oC. Охлажденный раствор перемешивают в течение 30 мин после завершения добавления, а затем обрабатывают при -70^oC раствором 112 г (2,54 моль) этиленоксида в 390 мл тетрагидрофурана за промежуток времени 1,5 ч, поддерживая при этом температуру около -65^oC и перемешивая в течение ночи. Смесь при 8^oC гасят при продолжении охлаждения в бане при 8^oC, добавляя 1,2 и 2,5 М соляной кислоты за промежуток времени 20 мин, причем за это время температура повышается до 23^oC, и перемешивают в течение 10 мин. Органическую фазу выделяют, промывают 500 мл воды и концентрируют до получения 147 г указанного в заглавии соединения в виде коричневого масла. Объединенные водные фазы (исходную + фазу промывки) экстрагируют метил-трет.-бутиловым эфиром (3 х 200 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют до получения дополнительно 125 г указанного в заглавии соединения в виде коричневого масла.

b) 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилхлорид (VIII).

К продукту из части (a) (125 г, 0,885 моль) в 1225 мл метиленхлорида добавляют 192 мл 2,63 моль) тионилхлорида за промежуток времени около 1 ч, причем за это время температура повышается до 40^oC при осторожном перемешивании. Нагревание при кипячении с обратным холодильником продолжают в течение 3 ч, реакционную смесь оставляют на ночь, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют равномерной струей к 3 кг ледяной воды при интенсивном перемешивании, причем перемешивание продолжают в течение 1 ч и выделяют водную фазу. К органической фазе добавляют 1 л воды, а затем 161 г твердого бикарбоната натрия порциями при интенсивном перемешивании. Органическую фазу выделяют и концентрируют в вакууме до получения черно-коричневого масла, которое очищают пленочной перегонкой до получения 94 г указанного в заглавии соединения в виде желтого масла, т. кип. 65^oC/0,09 мм.

с) 3,5-Диметил-4-[3-(3- метилизоксазол-5-ил)пропилокси] -бензонитрил (IX).

Смесь 3,5 -диметил-4-гидроксибензонитрила (VIII) (7,36 г, 50,0 ммоль), сухого N-метил-пирролидинона (100 мл), измельченного карбоната калия (13,8 г, 100 ммоль), иодида калия (0,84 г, 5,0 ммоль) и продукта из части (b) 12,0 г, 75,0 ммоль) перемешивают при 60^oC в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разделяют между 200 мл воды и 100 мл этилацетата. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения 18,3 г желтого масла. Жидкостная хроматография среднего давления (силикагель 60, 50 х 460 мм, 25% этилацетат в гексанах) обеспечивает 12,7 г (94,1%) чистого указанного в заглавии соединения в виде твердого белого продукта 46 - 48^oC (метанол).

d) 3,5-Диметил-4-[3-мeтилизoкcaзoл-5-ил)пропилокси] - N-гидроксибензолкарбоксимидамид (V).

Смесь продукта, полученного в части (c) (18,4 г, 68,1 ммоль), абсолютированного этанола (200 мл), измельченного карбоната калия (46,9 г, 0,34 моль) и гидроксиамингидрохлорида (23,6 г, 0,34 моль) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Горячую смесь фильтруют и оставшуюся твердую часть промывают горячим этанолом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме до получения 19,4 г (93,9%) указанного в заглавии соединения в виде белого порошка, который был достаточной степени чистоты, чтобы быть использованным на последующих стадиях. Образец перекристаллизовывают из этанола до получения белого твердого продукта, т. пл. 129 - 130,5^oC.

e) 5-{ 3-[2,6-Диметил-4- (5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси] пропил} -3-метилизоксазол (I, R₁ = CH₃; Y = (CH₂)₃; R₂ и R₃ = 2,6-(CH₃)₂; R₄ = CF₃).

K раствору продута из части (d) (4,38 г, 14,4 ммоль) в 8,0 мл сухого пиридина добавляют 4,07 мл (28,8 ммоль) трифторуксусного ангидрида со скоростью, которая подде