1,2,4-замещенные пиперидины и способ их получения, промежуточные пиперидона и способ их получения, фармацевтическая композиция на основе новых соединений

1,2,4-замещенные пиперидины и способ их получения, промежуточные пиперидона и способ их получения, фармацевтическая композиция на основе новых соединений

Реферат

 

Изобретение относится к новым 1,2,4-замещенным пиперидинам формулы 1, где R₁ - незамещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом фенил или дифенил-C₁-C₄-алкил, ; 9-флуоренил, пирадил-C₁-C₄-алкил; хинолил-C₁-C₄-алкил; 5-хлор-2-[1H-1,2,4-триазолил-1-ил]-фенокси-C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, ди-C₁-C₄-алкиламино-группой и/или цианогруппой бензоил; нафтоил; 2-флуореноил; фенил- или дифенил-C₂-C₄-алканоил; нафтил-C₂-C₄-алканоил; диметилциклогексаноил; хинолилкарбонил; пиридил-C₂-C₄-алканоил; бензилоксикарбонил, незамещенный или замещенный ацетилом или 4-карбоксамидобутироилом фенилаланинил или фенилкарбамоил; 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b] индол-3-ил-карбонил; R₂ - незамещенный или замещенный галогеном фенил или нафтил; R₃ - водород, C₁-C₄-алкил, циклогексил- или фенилкарбамоил, или 3-аминокарбонилпропионил; R₄ - в случае необходимости замещенный C₁-C₄-алкилом или C₁-C₄-алкоксилом фенил, нафтил, бензил, пиридил, в случае необходимости, C-замещенный C₁-C₄-алкоксилом или N-замещенный C₂-C₄-алканоилом индолил; хинолил; бензофуранил; в случае необходимости замещенный C₁-C₄-алкилом бензтиофенил, дигидробензопиранил или анилино-группа, X₁ - простая связь, метилен, гидроксиметилен или карбонил, X₂ - простая связь, X₃ - простая связь, метилен, этилен, бензилиден или карбонил или их солям. Соединения формулы 1 обладают антагонистическим действием по отношению к веществу P и являются основой фармацевтической композиции, обладающей указанным действием. Изобретение также относится к промежуточным производным пиперидона формулы X и их кислотно-аддитивным солям, где R₁ означает при необходимости замещенный C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, ди-C₁-C₄-алкиламино и/ии цианогруппой бензоил нафтоил, 9-флуоренил; хинолилкарбонил, R₂ - незамещенный или замещенный галогеном фенил или нафтил, X₁ - гидроксиметилен. Соединения формулы 1, где X₃ означает карбонил, получают взаимодействием аминов формулы III, в которой R₁, R₂, R₃, X₁ и X₂ имеют вышеуказанные значения с кислотами формулы IV, где R₁ имеют вышеуказанные значения, или их реакционно-способными производными. Соединения формулы 1, где R₃ означает водород, получают путем удаления защитной группы в соединениях формулы IX. Промежуточные соединения формулы X получают взаимодействием соединений формулы Xa с соединением, вводящим R₄ остаток. 6 с. и 98 з.п. ф-лы, 1 табл. Формулы соединений: л

Изобретение относится к новым 1,2,4-замещенным пиперидинам формулы I: где R₁ означает незамещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом фенил- или дифенил-C₁-C₄-алкил, 9-флуоренил, пиридил-C₁-C₄-алкил, хинолил-C₁-C₄-алкил, 5-хлор-2-(1H-1,2,4-триазолил-1-ил)-фенокси-C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, ди-C₁-C₄-алкил амино-группой и/или циано-группой бензоил, нафтоил, 9-флуореноил, фенил- или дифенил-C₂-C₄-алканоил, нафтил-C₂-C₄-алканоил, диметилциклогексаноил, хинолилкарбонил, пиридил-C₂-C₄-алканоил, бензилоксикарбонил, незамещенный или замещенный ацетилом или 4-карбоксамидобутироилом фенилаланинил или фенилкарбамоил, 2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b] индол-3-ил-карбонил; R₂ означает незамещенный или замещенный галогеном фенил или нафтил; R₃ означает водород, C₁-C₄-алкил, циклогексил- или фенилкарбамоил, или 3-аминокарбонилпропионил; и R₄ означает в случае необходимости замещенный C₁-C₄-алкилом или C₁-C₄-алкоксилом фенил, нафтил, бензил, пиридил, в случае необходимости C-замещенный C₁-C₄-алкоксилом или N-замещенный C₂-C₄-алканоилом индолил, хинолил, бензофуранил, в случае необходимости замещенный C₁-C₄-алкилом бензтиофенил, дигидробензопиранил или анилино-группу; X₁ означает простую связь, метилен, гидроксиметилен или карбонил; X₂ означает простую связь; и X₃ означает простую связь, метилен, этилен, бензилиден или карбонил; и их солям, а также к способу получения этих соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, обладающим антагонистическим действием по отношению к веществу Р.

Соединения формулы I имеют основной характер и могут соответственно образовывать кислые аддитивные соли и внутренние соли.

Кислыми аддитивными солями соединений формулы 1 являются, например, их фармацевтически приемлемые соли с подходящими минеральными кислотами, например, галоидводородными кислотами, серной или фосфорной кислотами, в частности, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты или фосфаты, или соли с подходящими алифатическими или ароматическими сульфоновыми кислотами или N-замещенными сульфаминовыми кислотами, например, метансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты или N-циклогексилсульфаминаты (цикламаты).

Для выделения или очистки могут использовать и неприемлемые с фармацевтической точки зрения соли. Для фармацевтического использования могут применяться только фармацевтически приемлемые, нетоксичные соли, которые поэтому являются предпочтительными.

Предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением соединения обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они оказывают явно выраженное антагонистическое действие по отношению к веществу P и имеют типичный для антагонистов по отношению к этому веществу спектр свойств. Так, например, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли; начиная с концентрации примерно 10 мкМ/л, полностью тормозят in vitro связывание ³H-вещества-Р с бычьей сетчаткой в радиорецепторном анализе по H.Bittiger: Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982). В опытах in vivo при внутривенном введении, при дозах, начиная примерно с 0,01 мг/кг, они тормозят вызываемое веществом P расширение сосудов в ухе морской свинки (при проведении измерений по методике Andrews и Heime, Regul. Pept. 25, 267-275 (1989)), а при дозе примерно 1,0 мг/кг (при внутривенном введении) - индуцированные вагально спазмы бронхов морской свинки (при проведении измерений по методике Lundberg et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (США) 80, 1120-1124), из чего следует, что их можно использовать для лечения астмы. Возможность их применения для лечения заболеваний центральной нервной системы вытекает из оказываемого ими тормозящего действия на индуцируемое метиловым эфиром вещество P, вводимое icv-способом, на изменение поведения песчанки (по методике A.Vassout et al., Meeting on Substance P, Worcester, Mass. (1990)), при ED₅₀ выше примерно 10 мг/кг (при подкожном введении), выше примерно 30 мг/кг (при внутрибрюшинном введении) и выше примерно 100 мг/кг (при оральном введении).

Вещество P представляет собой природный ундекапептид семейства техикинина. Оно образуется в организме млекопитающих и является с фармакологической точки зрения нейропептидом. Вещество P играет существенную роль при различных заболеваниях, например, при болях, мигренях и некоторых нарушениях центральной нервной системы, в частности, при состоянии страха, шизофрении и депрессиях, а также при некоторых моторных нарушениях, таких как болезнь Паркинсона, и при воспалительных заболеваниях, таких как ревматический артрит, ирит и конъюктивит, при заболеваниях органов дыхания, таких как астма и хронический бронхит, при заболеваниях кишечно-желудочного тракта, таких как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, и при гипертензии.

Поэтому не было недостатка в попытках получить антагонисты вещества Р. Однако многие из известных в настоящее время антагонистов вещества P представляют собой пептидные соединения, которые в отношении метаболизма являются слишком неустойчивыми, чтобы их можно было использовать в качестве активных веществ лекарственных препаратов.

В отличие от этого предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением антагонисты вещества P формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли являются метаболически стабильными и поэтому их с успехом можно использовать в качестве терапевтических препаратов для лечения вышеуказанных заболеваний.

Наиболее предпочтительными согласно изобретению являются названные в примерах соединения формулы 1 и их соли.

Настоящее изобретение относится далее к основанным на известных методах способам получения предлагаемых соединений формулы 1. Для получения 1,2,4-замещенных пиперидинов общей формулы 1а в которой R₁, R₂, R₃, R₄, X₁ и X₂ имеют значения, определенные выше, X₃ - карбонил, или их солей, соединение формулы III в которой R₁, R₂, R₃, X₁ и X₂ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы IV где R₄ имеет вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, и полученную при этом смесь изомеров при необходимости разделяют на компоненты и отделяют предпочтительный изомер и/или полученное свободное соединение переводят в соль или полученную соль переводят в свободное соединение.

Соединения формулы I, в которых R₃ означает водород, могут быть получены путем удаления аминозащитной группы в соединении формулы IX в которой R₁, R₂, R₄, X₁, X₂ и X₃ имеют вышеуказанные значения, Y - аминозащитная группа, или его соли.

Полученную при этом смесь изомеров при необходимости разделяют на компоненты и отделяют предпочтительный изомер и/или полученное свободное соединение переводят в соль или полученную соль переводят в свободное соединение.

Взаимодействие соединений формул III и IV осуществляют обычным образом, например, при температуре разложения образующихся вначале аммониевых солей или в присутствии средства, способствующего протеканию конденсации, например, водоотнимающего средства, или основного средства, способствующего протеканию конденсации, и в присутствии растворителя или разбавителя.

Так, например, взаимодействие с кислотами формулы IV предпочтительно осуществляют в присутствии водоотнимающего средства, например, N,N-дициклогексилкарбодиимида, или при температуре разложения образующейся вначале аммониевой соли, тогда как взаимодействие с реакционноспособными сложными эфирами соединения формулы IV или его ангидридом предпочтительно осуществляют в присутствии основного средства, способствующего протеканию конденсации, например, гидроксида или карбоната щелочного металла, или третичного или стерически затрудненного вторичного органического амина, например, три(низший)алкиламина, в частности, триэтиламина или диизопропиламина, или ароматического азотистого основания, например, пиридина.

Исходные соединения формулы III могут быть получены обычным образом, например, путем введения в соединения формулы IIIa остатка R₁ взаимодействием с N-ацилирующим или N-алкилирующим агентом, или путем взаимодействия в восстановительных условиях с соединением формулы R₁=0, где R₁ имеет вышеопределенные значения.

При необходимости реакцию проводят в условиях термического разложения образующихся промежуточных аммониевых солей или в присутствии средства, способствующего протеканию конденсации, например, водосвязывающего средства, или основного средства, способствующего конденсации, и в присутствии растворителя, или разбавителя. Так, например, взаимодействие с кислотами формулы R₁COOH предпочтительно проводят в присутствии водосвязывающего средства, например, N, N-дициклогексилкарбодиимида, или в условиях термического разложения образующейся вначале аммониевой соли, тогда как взаимодействие с галоидангидридами или ангидридами кислот указанной формулы и с соединениями формулы R₁Y_b, где Y_b - галоген, в частности, хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппа, например, алкан- или незамещенная или замещенная бензолсульфонилоксигруппа, например, метан-, этан-, бензол-, п-толуол- или п-бромбензолсульфонилоксигруппа, предпочтительно проводят в присутствии основного средства, способствующего протеканию конденсации, например, гидроксида или карбоната щелочного металла, или третичного или стерически затрудненного вторичного органического амина, например, три(низший)алкиламина, в частности, триэтиламина или диизопропиламина, или ароматического азотистого основания, например, пиридина.

Взаимодействие с соединениями формулы R₁=0 проводят, например, в присутствии водорода и катализатора гидрирования, например, платинового или палладиевого катализатора или никеля Ренея, или в присутствии гидрида двух легких металлов, например, натрийборгидрида или натрийцианборгидрида, предпочтительно в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например, низшего спирта, в частности, метанола или этанола или ди(низший)алкилового или ди(низший)алкиленового эфира, например, диэтилового эфира, диоксана или тетрагидрофурана.

В исходных соединениях формулы IX в соответствии с вариантом способа защитная группа Y, защищающая аминогруппу, означает, например, низшую алканоильную группу, которая может быть галогенирована, например, трифторацетил, или ацильную группу полуэфира муравьиной кислоты, например, низшую алкоксикарбонильную или -фенил(низший)алкоксикарбонильную группу, в частности, трет.-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или силильную группу, например, три(низший)алкилсилил, в частности, триметилсилил. Отщепление этой защитной группы осуществляют обычным образом, например, путем обработки кислотой, или в случае использования в качестве исходного материала соединений формулы IX, у которых Y означает галоидированный низший алканоил, например, трифторацетил, путем восстановительного отщепления, например, путем обработки двойным гидридом легких металлов, например, натрийборгидридом, предпочтительно в среде низшего алканола, например, метанола.

Исходные соединения формулы IX могут быть получены аналогично способу получения промежуточных соединений формулы III, причем в этом случае в качестве исходных используют соединения формулы IXa.

Настоящее изобретение относится также к промежуточным производным пиперидона формулы X где R₁ означает незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, ди-C₁-C₄-алкиламино и/или цианогруппой бензоил, нафтоил, 9-флуоренил, хинолилкарбонил; R₂ - незамещенный или замещенный галогеном фенил или нафтил; X₁ - гидроксиметилен; и их кислотно-аддитивным солям.

Настоящее изобретение относится, в частности, к приведенным в примерах соединениям формулы X и их солям.

Предлагаемый в соответствии с изобретением способ их получения заключается в том, что производное пиперидона общей формулы Ха в которой R₂ и X₁ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением, вводящим R₁ остаток с последующим выделением целевого соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Примерами соединений, с помощью которых вводится остаток R₁, являются соединения формулы R₁-Y₁₀ (X_b), в которой Y₁₀ означает реакционно-способную группу, например, галоген или сульфонилокси-группу, в частности, бензол-, п-толуол- или метансульфонилокси-группу, R₁ имеет вышеуказанные значения.

Реакцию проводят обычным образом, например, в присутствии основного средства, способствующего протеканию конденсации, например, гидрокарбоната щелочного металла, в частности, гидрокарбоната натрия, предпочтительно в двухфазной системе, содержащей воду, например, в смеси метиленхлорида и воды.

Соединения формулы Ха в свою очередь могут быть получены путем взаимодействия N-защищенного пиперидин-4-онкеталя, например, 1- (трет.-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-он-этиленкеталя, с альдегидом формулы R₂-CH=O (Xc), например, в присутствии соединения металла, в частности, углеводородного соединения щелочного металла, предпочтительно (низший)алкиллитиевого соединения, в частности, втор.-бутиллития, предпочтительно в среде эфироподобного растворителя, например, диэтилового эфира, при -30 : -80^oC, например, при -60: -75^oC.

Соединения формулы I, где X₃ означает метилен или этилен, также могут быть получены конденсацией соединений формулы III где R₁, R₂, R₃, X₁ и X₂ имеют значения, определенные выше, с соответствующими альдегидами или кетонами в восстановительных условиях.

Полученные описанными способами соединения могут быть обычным образом переведены в другие соединения формулы I.

Так, например, соединения формулы I, у которых X₁ означает карбонил, можно обычным образом восстановить в соответствующие соединения формулы I, у которых X₁ означает гидроксиметилен. Аналогичным образом полученные соединения формулы I, у которых X₁ означает гидроксиметилен и/или X₃ означает карбонил, могут быть восстановлены в соответствующие соединения формулы I, у которых X₁ и/или X₃ означают метилен.

Далее, в полученных соединениях формулы I, у которых R₃ означает атом водорода, можно ввести остаток R₃, отличный от водорода, например, алкил, путем обычного алкилирования. И, наоборот, у полученных соединений формулы I, у которых R₃ означает алкил, в частности, метил, алкильную группу можно отщепить путем обработки их эфиром галогенмуравьиной кислоты, например, метиловым эфиром.

Полученные соли могут быть обычным образом, например, путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, карбонатом или гидрокарбонатом металла или аммиаком, или одним из вышеназванных солеобразующих оснований или кислотой, например, минеральной кислотой, в частности, хлористым водородом, или одной из других вышеназванных солеобразующих кислот, переведены в свободные соединения.

Полученные соли могут быть обычным образом переведены в другие кислые аддитивные соли, например, путем обработки подходящей солью металла, например, солью натрия, бария или серебра, другой кислоты, в среде подходящего растворителя, в котором образующаяся неорганическая соль нерастворима и поэтому выпадает в осадок, сдвигая равновесие реакции, а также основные соли, путем выделения свободной кислоты и повторного перевода ее в соль.

Соединения формулы 1, включая и их соли, могут быть также получены в форме гидратов или включать использующийся для кристаллизации растворитель.

Вследствие большой близости между свойствами новых соединений в свободной форме и в форме их солей, как при более раннем упоминании, так и впоследствии, под свободными соединениями и их солями в общем имеются в виду и соответствующие соли, соответственно свободные соединения.

Полученные смеси диастереоизомеров и рацемические смеси, благодаря различию физико-химических свойств отдельных их компонентов, могут быть обычным образом, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации разделены на чистые диастереоизомеры, соответственно рацематы, которые могут быть далее с помощью известных методов разделены на оптические антиподы. Это можно сделать, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или путем взаимодействия смеси диастереоизомеров или рацематов с оптически активным вспомогательным соединением, например, в соответствии с содержащимися в соединениях формулы 1 кислыми, основными или функциональными отщепляющимися группами с оптически активной кислотой, основанием или оптически активным спиртом. Таким образом, смеси диастереоизомерных солей или функциональных производных, например, сложных эфиров, могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры, из которых затем нужные энантиомеры могут быть выделены в свободном виде обычным образом. Подходящими для этой цели основаниями, кислотами или спиртами являются, например, оптически активные алкалоидные основания, в частности, стрихнин, цинхонин или бруцин, или D- или L-(1- фенил)этиламин, 3-пипеколин, эфедрин, амфетамин и другие аналогичные основания, которые могут быть получены синтетически; оптически активные карбоновые или сульфоновые кислоты, например, хинная кислота, D- или L-винная, D- или L-ди-о-толуилвинная, D- или L-яблочная, D- или L-миндальная или D- или L-камфаросульфоновая кислоты, или оптически активные спирты, например, борнеол или L- или L-(1-фенил)этанол.

Настоящее изобретение относится также к вариантам осуществления способа, в соответствии с которыми на одной из стадий в качестве исходного материала используют получаемое промежуточное соединение и затем проводят остальные стадии или используют исходный материал в виде соли или, в частности, получают ее в условиях проведения реакции.

Новые исходные соединения, которые были специально получены для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности, те из них, использование которых приводит к получению вышеотмеченных предпочтительных соединений формулы I, способ их получения и их применение в качестве промежуточных продуктов также составляет предмет настоящего изобретения.

Новые соединения формулы I могут, например, применяться в форме фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество активного вещества, при желании в комбинации с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут использоваться для энтерального, например, орального или парентерального введения.

Так, например, используют таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активное вещество в комбинации с разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или смазочными добавками, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, например, стеаратом кальция или магния, и/или полиэтиленгликолем.

Такие таблетки могут, кроме того, содержать связующее, например, магнийалюминийсиликат, крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый крахмал или крахмал маранты, желатин, трагант, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, и, при желании, разрыхлитель, например, крахмал, агар, альгиновую кислоту или ее соль, например, альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или абсорбенты, красители, вкусовые и сладкие вещества. Новые соединения формулы 1 могут также применяться в виде композиций для парентерального введения или растворов для вливания. Такими растворами предпочтительно являются изотонические водные растворы или суспензии, которые в случае, например, лиофилизированных препаратов, содержащих только одно активное вещество или активное вещество в комбинации с носителем, например, маннитом, могут быть приготовлены непосредственно перед употреблением. Предлагаемые фармацевтические композиции могут быть стерилизованными и/или содержать вспомогательные добавки, например, консерванты, стабилизаторы, смачиватели и/или эмульгаторы, агенты растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции, которые при желании могут содержать другие фармакологически активные вещества, получают обычным образом, например, с помощью обычных способов смешения, гранулирования, дражжирования, растворения или лиофилизации, и содержат примерно 0,1 - 100, предпочтительно примерно 1 - 50, а лиофилизаты примерно до 100% активного вещества.

Дозировка фармацевтических композиций может зависеть от различных факторов, таких как способ введения, вид, возраст и/или индивидуальное состояние пациента. Суточные дозы в случае орального введения находятся в пределах от примерно 0,25 до примерно 10 мг/кг и для теплокровных с весом примерно 70 кг - предпочтительно от примерно 20 до примерно 500 мг.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами. Температуры указаны в градусах Цельсия, а давление - в атм.

Пример 1.

(2R, 4S) и (2R,4R)-2-бензил-1-(3,5-диметилбензоил)-N-(2-фенэтил)-4-пиперидинамин-гидрохлорид К смеси 3,65 г (11,4 ммоль) (2R,4RS)-2-бензил-1-(3,5-диметилбензоил)-4-пиперидинамина в 30 мл метанола, 935 мг (11,4 ммоль) ацетата натрия, 0,65 мл (11,4 ммоль) уксусной кислоты и 1,44 г (12 ммоль) фенилацетальдегида добавляют порциями в течение 10 мин, в атмосфере азота, при 0^oC 1,26 г (17,1 ммоль) натрийцианборгидрида (85%). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, добавляют к ней еще 0,376 г (2,4 ммоль) фенилацетальдегида и перемешивают в течение 16 ч при 4^oC.

После этого удаляют метанол в ротационном выпарном аппарате и распределяют красноватую реакционную смесь между эфиром и 1н. раствором бикарбоната натрия. Органические фазы промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. В результате получают смесь гидрохлоридов целевых соединений формул в виде желтой маслянистой жидкости. Эту смесь для разделения диастереоизомеров подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного аммиака (97,5: 2,25:0,25). При этом диастереоизомеры получают в виде свободных оснований.

Тонкослойная хроматография: смесь метиленхлорида и метанола (98:2) диастереоизомер A (2R,4R):R_f = 0,16; температура плавления 248 - 249^oC, []_D = -56,9^o (c = 0,946, метанол); MS: M⁺ = 426 (свободное основание).

диастереоизомер В (2R,4S): R_f = 0,06; температура плавления 270^oC (с разложением); []_D = +30,6^o (с=0,759, метанол); MS: M⁺ = 426 (свободное основание).

Исходные соединения для получения указанных продуктов получают следующим образом: а) этиловый эфир (R)-3-бензиламино-4-фенилмасляной кислоты К раствору 42,2 г (0,203 моль) этилового эфира (R)-3-амино-4- фенилмасляной кислоты, получаемого путем этерификации известной (R)-3-амино-4-фенилмасляной кислоты этанолом, 11,6 мл (0,203 моль) ледяной уксусной кислоты, 33,3 г (0,406 моль) ацетата натрия и 20,9 мл (0,207 моль) бензальдегида в 400 мл метанола добавляют при -5 - +5^oC порциями 19,1 г (0,304 моль) натрийцианборгидрида. После окончания добавления смесь выдерживают в течение еще часа при комнатной температуре для завершения реакции. Желтую суспензию упаривают почти досуха в ротационном выпарном аппарате и распределяют кашицеобразный остаток между уксусноэтиловым эфиром и водой, pH которой с помощью раствора аммиака устанавливают равным примерно 8. Органические фазы промывают водой и рассолом до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха, получая в результате желтую маслянистую жидкость, которую подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. В результате получают целевое соединение в виде слегка желтоватой маслянистой жидкости. Путем добавления к эфирному раствору целевого соединения щавелевой кислоты получают оксалат.

Температура плавления 142 - 143^oC.

Тонкослойная хроматография: метиленхлорид/метанол (95:5); R_f= 0,63; MS: М⁺ - 91 = 206 (60%); []_D = +3^o (c = 1, этанол) свободное основание; []_D = -0,8^o (с = 1, CHCl₃) оксалат C₂₁H₂₅NO₆ (оксалат) C рассчитано 65,11%, найдено 65,12%; H, рассчитано 6,51%, найдено 6,46%; N, рассчитано 3,6%, найдено 3,77%.

b) метиловый эфир (R)-N-бензил-N-[(1-этоксикарбонилметил- 2-фенил) этил] карбамоилуксусной кислоты К охлажденному на бане с ледяной водой раствору 115,8 г (0,389 моль) этилового эфира (R)-3-бензиламино-4-фенилмасляной кислоты, 56,8 мл (0,408 моль) триэтиламина и 366 мг диметиламинопиридина в 630 мл толуола добавляют по каплям в течение 2,5 ч раствор 43,8 мл (0,408 моль) хлорангидрида монометилового эфира малоновой кислоты в 480 мл толуола таким образом, чтобы температура смеси оставалась в пределах 0 - 5^oC. Суспензию оставляют стоять в течение 2 ч для завершения реакции и выливают затем в 500 мл ледяной воды. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно 0,1N раствором соляной кислоты, 1N раствором бикарбоната натрия и ледяной водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха.

Остаток в виде желтой маслянистой жидкости подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь уксусноэтилового эфира и гексана (1:2). В результате получают целевое соединение.

Тонкослойная хроматография: уксусноэтиловый эфир/гексан (1: 2), R_f = 0,25; MS : М⁺ = 397 (3%); []_D = +19,5^o (с=1,3, CHCl₃).

c) метиловый эфир (6R)-1,6-дибензил-2,4-диоксо-3-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору 53,9 г (0,135 моль) метилового эфира (R)-N-бензил-N-[(1- этоксикарбамоилметил-2-фенил)-этил]-карбамоилуксусной кислоты в 520 мл трет. -бутанола добавляют при комнатной температуре 15,2 г (0,135 моль) трет.-бутанолята калия и оставляют смесь стоять в течение часа для завершения реакции. После этого светло-желтую суспензию смешивают при комнатной температуре с 1 экв. (8,1 г) уксусной кислоты и упаривают смесь до объема примерно 100 мл. Концентрат разбавляют 300 мл воды и подвергают экстракции (трижды, порциями по 300 мл) уксусноэтилового эфира. Органические фазы промывают последовательно водой и рассолом, высушивают объединенные органические фазы над сульфатом натрия и упаривают досуха, получая в результате целевое соединение в виде прозрачной желтой маслянистой жидкости, которую без дополнительной очистки используют на следующей стадии. Тонкослойная хроматография: уксусноэтиловый эфир/метанол (1:1) R_f = 0,3.

(6R)-1,6-дибензил-2,4-пиперидинон Раствор 106,1 г (0,301 моль) метилового эфира (6R)-1,6-дибензил-2,4-диоксо-3-пиперидинкарбоновой кислоты в 298 мл толуола и 445 мл 10%-ного (об. %) раствора уксусной кислоты нагревают в течение 2,5 ч при 80^oC. Реакционную смесь охлаждают затем до комнатной температуры, нейтрализуют путем добавления 48 г твердого карбоната натрия при охлаждении ледяной водой, разделяют фазы и водную фазу еще раз подвергают экстракции 300 мл уксусноэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают водой, а затем рассолом, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остающуюся в виде остатка маслянистую жидкость кристаллизуют из эфира, получая в результате целевое соединение. Температура плавления 97 - 97,5^oC.

Тонкослойная хроматография: уксусноэтиловый эфир/гексан (2: 1), R_f = 0,31; []_D = +166,9^o (с=1, CHCl₃); MS:М⁺ = 293 (2,4%).

е) (2R,4RS)-1,2-дибензил-4-пиперидинамин (вариант е1) е1а) (6R)-1,6-дибензил-4-(метоксиимино)-2-пиперидон Раствор 10 г (0,034 моль) (6R)-1,6-дибензил-2,4-пиперидиндиона в 68 мл пиридина смешивают с 3,9 г (0,037 моль) метоксиамингидрохлорида и нагревают в течение часа при 85^oC.

Прозрачный желтый раствор выливают затем в охлажденный льдом 1н. раствор соляной кислоты (pH около 3) и подвергают экстракции толуолом. Органические экстракты промывают 1н. раствором соляной кислоты, а затем 1н. раствором соды и рассолом, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха, получая в результате целевое соединение в виде воскообразных кристаллов. Температура плавления 63 - 77^oC.

Тонкослойная хроматография: уксусноэтиловый эфир/гексан (1:1), R_f= 0,52; MS: М⁺= 322 (1,4%).

По данным ¹H-ЯМР (CDCl₃) полученный продукт представляет собой смесь син- и антиизомеров в соотношении примерно 7:3.

Метокси-сигналы оксимового эфира равны соответственно 3,92 и 3,88 м.д.

e1b) (2R,4RS)-1,2-дибензил-4-пиперидинамин В дистилляционном аппарате с колонкой Vigreux в качестве насадки и холодильником, охлаждаемым водой с температурой 40^oC, кипятят раствор 9,19 г (0,0285 моль) (6R)-1,6-дибензил-4-(метоксиимино)-2-пиперидона в 90 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона. К этому раствору добавляют по каплям в течение 20 мин 6,1 мл (0,0643 моль) боран-диметилсульфидного комплекса и затем в течение еще 4 ч еще 9 мл (0,0949 моль) этого же комплекса. В процессе добавления комплекса выделяющийся диметилсульфид выходит из дистилляционного аппарата.

После окончания добавления боран-диметилсульфидного комплекса реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до 0 - 4^oC и гидролизуют избыток борана путем медленного добавления 20 мл метанола. После окончания энергично протекающего экзотермического гидролиза растворитель отгоняют непосредственно из аппарата в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса. Затем к остатку добавляют 90 мл 5N раствора соляной кислоты и кипятят смесь в течение 2 ч. Охлажденный до комнатной температуры раствор разбавляют 200 мл воды, подвергают экстракции эфиром для удаления кислой и нейтральной части, охлаждают водную фазу на бане с ледяной водой, устанавливают ее pH с помощью 5N едкого натра, равным примерно 9, и подвергают основную часть экстракции смесью эфира и тетрагидрофурана (2:1). Органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха, получая в результате сырое основание в виде желтоватой маслянистой жидкости, которую без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

Тонкослойная хроматография: метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак (90:10:0,4); R_f = 0,3.

Путем растворения в метанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира получают аморфный дигидрохлорид целевого соединения. Температура плавления 150 - 182^oC.

Вариант е2) е2а) (6R)-1,6-дибензил-2,4- пиперидиндион-4-этиленкеталь Раствор 30 г (0,102 моль) (6R)-1,6-дибензил-2,4-пиперидиндиона, 50 мл этиленгликоля и 1,8 г моногидрата п-толуолсульфокислоты в 800 мл толуола нагревают в течение 3 ч с водоотделителем. Охлажденный до комнатной температуры раствор промывают 100 мл 1н. раствора бикарбоната натрия и затем рассолом, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и упаривают досуха, получая в результате сырой кеталь в виде маслянистой жидкости, которую подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента уксусноэтилового эфира и кристаллизуют полученную маслянистую жидкость из эфира. В результате получают целевое соединение в виде белых кристаллов. Температура плавления 91 - 93^oC.

Тонкослойная хроматография: уксусноэтиловый эфир/гексан (3: 1), R_f = 0,53; MS: М⁺ = 337.

e2b) (2R)-1,2-дибензил-4-пиперидонэтиленкеталь Раствор 10,2 г (0,0302 моль) (6R)-1,6-дибензил-2,4-пиперидиндион-4-этиленкеталя в 100 мл тетрагидрофурана смешивают в атмосфере аргона в течение 10 мин с 7,6 мл (0,0756 моль) боран-диметилсульфидного комплекса и кипятят смесь в течение часа с обратным холодильником. После этого добавляют к охлажденному до комнатной температуры раствору 40 мл 2N раствора едкого натра и снова кипятят смесь в течение 2 ч с обратным холодильником, удаляют затем тетрагидрофуран в ротационном выпарном аппарате и подвергают реакционную смесь экстракции эфиром. Органические экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха, получая в результате целевое соединение.

Тонкослойная хроматография: уксусноэтиловый эфир/гексан (2: 1), R_f = 0,81; MS: М⁺ = 323.

e2с) (2R)-1,2-дибензил-4-пиперидон Раствор 85,7 г (0,261 моль) (2R)-1,2-дибензил-4-пиперидонэтиленкеталя в 170 мл диоксана и 1000 мл 2,25М раствора соляной кислоты нагревают в течение 29 ч при 70^oC. После этого диоксан удаляют в вакууме, pH водной фазы устанавливают с помощью 30%-ного раствора едкого натра при охлаждении ледяной водой, равным примерно 8, и подвергают ее экстракции эфиром.

Эфирные экстракты промывают 1N раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха, получая в результате целевое соединение в виде краснова