Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция

Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция

Реферат

 

Новые арил-конденсированные 2,4-диазениновые соединения общей формулы 1 где А - нафтил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, нитро, низшим алкилом или алкокси; R¹ - Н, низший алкил или фенил; R² - Н, низший алкил, циклопропил (низший) алкил, бензил, фенил, незамещенный или замещенный низшим алкокси, или группа - CH₂CH₂R⁷, где R⁷ - низший алкокси, ди(низший) алкиламино или морфолино; R³ - радикал Y_p - (СН₂)_m - X_n - R⁸, где J - NН-, -S-, -0- или -СН(СH₃), р = 0 или 1, m = 0 - 7, n = 0 - 1 Х- -S-, -0-, - SO₂- или -СН = СН; R⁸ - Н, низший алкил, фенил, пиридинил, возможно замещенный низшим алкилом; фенил с 1 или 2 заместителями, выбранными из галоида, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилсульфонамида ди(низшего)алкиламиносульфонила; R⁴ - Н, низший алкил или низший алкоксиалкил; R⁵ - Н, низший алкил, бензил, фенил, возможно замещенный галоидом или низшим алкокси, или нафтил, обладающие антиаритмической активностью. Используются как антиаритмический агент и в композиции для лечения сердечной аритмии совместно с фармацевтически приемлемым растворителем или наполнителем. Описываются новые промежуточные соединения где R^1a - Н, низший алкил, фенил; R^5a - Н, фенил, возможно замещенный галоидом или низшим алкокси, нафтил; R⁶ - галоид или сконденсированное бензольное кольцо; R⁹ - Н, низший алкил, бензил или ди(низший)алкиламино (низший) алкил; R¹⁰ - Н, низший алкил, фенил, возможно замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилсульфонамидом, или пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом; w - 0 или 1. R^2a - низший алкил, бензил, фенил, возможно замещенный низшим алкокси; или группа - CH₂CH₂R⁷, где R⁷ - низший алкокси, ди(низший) алкиламино или морфолино, R^5a - Н, бензил, нафтил, фенил, возможно замещенный галоидом, низшим алкокси, используемые в синтезе соединений общей формулы I. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к новым 4,5-дигидро-1H-2,4-ариловым диазепинам и бензодиазоцинам соответствующих диаминов и аминоамидов, к способам их получения и способам и композициям для лечения аритмии у млекопитающих с применением упомянутых 4,5-дигидро-1H-2,4-ариовых диазепинов и бензодиазоцинов.

В патенте США 3693093 раскрывается один 3,4-бензодиазепин двойного замещения: 3,4-диметил-4,5-дигидро-1H-2,4-бензодиазепин гидрохлорид.

Раскрываются также 4,5-дигидро-1H-2,4-бензодиазепины, монозамещенные в третьей позиции бензилом, диметил-аминоэтилом, амино, 1-пиперидинилметилом, и фенилом. Утверждается, что соединения могут использоваться в качестве кардиоваскулярных агентов, например, в лечении или контроле различных форм повышенного кровяного давления или заболеваний, связанных с застойными явлениями. В патенте не раскрываются антиаритмические свойства, и единственный пример бензодиазепина двойного замещения не был выявлен как активный в качестве антиаритмического агента, когда он проходил опробование по протоколу для оценки соединений настоящего изобретения.

В заявке Японии N 59//013766 (CA 101:23612м) раскрывается серия 1,2,4-трехзамещенных-тетрагидробензодиазепинов с общей структурой в которой R¹ - низший алкил или фенэтил (произвольно замещенный низшим алкокси). О соединениях говорится, что они обезболивающие.

Elslager и др. [J. Het. Chem. 5, 609-613 (1968) описывает синтез ряда тетрагидротиазоло-[3,2-в] [2,4] бензодиазапинов. Авторы заявляют, что "ни одно из соединений не обладает сколько-нибудь существенной биологической активностью". Так промежуточные соединения в синтезе они раскрывают 1,2,4,5-метрагидро-3H-2,4-бензодиазепин-3-тион и 2,5-дигидро-3-(метилтио)-1H-2,4-бензодиазепин гидройодид Настоящее соединение относится к соединениям с формулой XXXVI в которой A - кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, тиенила, фуранила, нафтила, пиридинила, циклогексила и фенила с одним или двумя заместителями, выбранным из группы, состоящей из амино, низшего алкила, низкого алкокси, галогена, нитро и низшего алкилсульфонамида; R¹ - водород, низший алкил, бензил, нафтил, тиенил, пиридинил, фенил или фенил с одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низкого алкокси; R² - водород; низший алкил; бензил; фенил; фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси; или R²-CH₂CH₂R⁷, где R⁷ - низший алкокси; бензил; ди-низший алкил/амино, пирролидино; пиперидино; морфолино; фенил; или фенил, замещенный амино, нитро или низшим-алкильным сульфонамидо; R³ - J_p - (CH₂)_m - X_n - R⁸ в котором Y- -NH-, -O-, -S-, или где p - нуль или единица; m - целое число от 0 до 7; n - 0 и 1; и R⁸ - водород; низший алкил; фенил; фуранил; тиенил; приридинил; фенил с одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, нитро, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкиламино, низшего алкилсульфонамида, динизшего-алкиламиносульфонила и амино; или с 5-членным гетероциклом, содержащим один или несколько атомов кислорода; или если n - 0 и m не 0, R⁸ - дополнительно галоген; бензил/низший алкил/-амино; ди-(низший алкил)амино; или 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота, причем упомянутый гетероцикл незамещен или замещен одной низшей (алкильной)группой; или X и R⁸ взятые вместе - циклогексилидин; R⁴ - водород, низший алкил, аллил, низший (алкокси-низший алкил, ацетил, низший) алкокси-карбонил, низший-алкил-карбокси-алкил; или -гидрокси-низший-алкил; и R⁵ - водород, низший алкил, нафтил, тиенил, пиридинил, бензил, фенил, или фенил с одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена, гидроксида, амино, ди-(низшего-алкил)амино, низшего алкилсульфонамида и низшего ациламина; с оговоркой, что общее число атомов углерода в R¹ плюс R² плюс R⁴ плюс R⁵ должно быть 5 или больше.

Соединения с формулой XXXVI полезны в качестве антиаритмических агентов.

Низший алкил, используемый здесь представляет собой линейные, разветвленные или циклические насыщенные углеродные цепи из 8 или нескольких атомов углерода: низший алкокси, используемый здесь, представляет линейные или разветвленные алкокси заместители, содержащие 8 или несколько атомов углерода; галоген - бром, хлор или фтор.

В последующем тексте заместители R определены как они представлены в начале и сохраняют это определение далее.

Изобретение далее относится к соединениям с формулой III где R^1a - водород, низший алкил или фенил; R^5a - водород, фенил, фенил с одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и низшего-алкокси, нафтила; тиенил, пиридинил, бензил; R⁹ - водород, низший алкил, бензил, фенэтил или ди-(низший алкил)амино низший алкил; R¹⁰ - водород, низший алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном, низший -алкил, низший алкилсульфонамидо или низший-алкокси; фенокси; фенокси-замещенный галогеном, низшим-алкилом или низшим-алкокси; бензил; или R¹⁰ - 5 или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 и 2 атома азота, как вариант, замещенный низший алкильной группой; и n - 0 и 1.

Все соединения формулы III полезны как промежуточные соединения в синтезе соединений с формулой I (см. ниже) и как антиаритмические агенты.

Далее изобретение относится к соединениям с формулой XXXVII где R^2a - низший-алкил, бензил, фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси, или R^2a- -CH₂CH₂R⁷, где R⁷ - низший-алкокси, фенил, бензил, ди-(низший-алкил)амино, пирролидино, пиперидино или морфолино, и по меньшей мере один из R^1a и R^5a - фенил, замещенный фенил, бензил, нафтил, тиенил или пиридинил.

Соединения с формулой XXXVII полезны в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений с формулой XXXVI, а так же как антиаритмические агенты.

Изобретение также относится к способам получения бензодиазепинов c формулой V где R^3a-(Y^a)_p-(CH₂)-(x^a)-R⁸, в которой Ya- -O-, -S- или и x^a, в -SO₂-, -O- или -CH = CH- при конденсации диаминов с формулой VId с аминоэфирами с формулой R^3aC(OR¹²)NH, где R¹² - метил или этил, с ортоэфирами с формулой R^3aC(OR¹²)₃ или эфирами с формулой R^3aC(OR¹²)₃ или эфирами с формулой Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой V которое включает реакцию соединения с формулой XXVII или XXVIII с триалкилалюминием.

Соединение также относится к способу получения соединения с формулой 1a где R^4b - низший-алкил, аликл, низший/алкоксинизший-алкил, ацетил, низший-алкокскарбонил низший алкилкарбоксиалкил или -гидроксинизшийакил; и R^5c - фенил, фенил с одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего (алкила, низшего-алкокси и галогена; нафтил, тиенил, или пиридил, который включает реакцию соединения с формулой Va с сильным основанием и затем с подходящим электрофилом.

Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой VII в которой R^4C - низший-алкил, аллил или низший-алкоксинизший-алкил.

R¹⁴ - водород или метил, который включает реакцию соединения с формулой VIIa с сильным основанием с последующей реакцией с электрофилом, выбранным из группы, состоящей из R⁸COOR¹², R⁸CHNR¹², R⁸CHO, R⁸SSR⁸ и R⁸(X^b)_n(CH₂)_m-1Z, где Z группа, подлежащая нуклеофильному замещению.

Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой VIa который включает реакцию соединения с формулой VIII или IX с избытком диборана.

Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой VIb который включает реакцию соединения с формулой X или XI или с избытком диборана.

Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой IVa который включает восстановление соединения с формулой VIIIa последовательно с гидридом алюминия, водородом в присутствии катализатора благородного металла и водородом в присутствии никелевого катализатора.

Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой IIa который включает реакцию диамина с формулой VIc с W-галоортоэфиром с формулой ZCH₂(CH₂)_qCH₂C(OR¹²)₃ или ZCH₂(CH₂)_qCH₂C(OR¹²)NH Другие аспекты изобретения включают способы использования диазепинов изобретения для лечения сердечной аритмии и композиции, содержащие эти соединения. Бензолметанамины и S-аминоамиды изобретения полезны и как промежуточные соединения и сами по себе в способах и композициях для лечения аритмии.

Общий синтез соединений изобретения с общей формулой XXXXVI показан в схеме A (см. в конце текста). Синтез более подробно показан в схеме B (см. в конце текста), где A - фенил или замещенный фенил.

Замещенная -оксо-кислота с формулой XIII реагирует с замещенным гидразином для образования фталазинона (VIII). В этом случае, где нужно, чтобы R¹ был не водородом, фталазинон реагирует с небольшим избытком подходящего алкила или ариллитиевого соединения в инертном растворителе, предпочтительно THF(ТГФ) при -78^o - 0^oC, предпочтительно около -65^oC, и полученный продукт присоединения восстанавливается как описано ниже без изоляции. В том случае, если R¹ - водород, фталазинон (VIII) восстанавливается непосредственно до диамина (VI) с 3.5 - 9.0 эквивалентами диборана в инертном растворителе, предпочтительно THF^* - ТГФ при 20 - 100^o, а лучше 67^oC. Можно добавить каталитическое количество борогидрата натрия и немного диглима.

Диамин (VI) можно конденсировать одним из трех способов для получения бензодиазепина (J, R₄=H) (I) свободное основание диамина в уксусной кислоте обрабатывается 5-7 эквивалентами соответствующего ортоэфира R³C(OR¹²)₃ при 0-50^oC, предпочтительно 25^oC, или двукислотная соль диамина, предпочтительно дигидрохлоридная соль в инертном растворителе обрабатывается 5-7 эквивалентами соответствующего ортоэфира плюс 1-2 эквивалента слабого основания, ацетата натрия или калия; (2) двукислотная соль диамина (VI), предпочтительно дигидрохлоридная соль, в инертном растворе, предпочтительно метаноле, обрабатывается двумя-тремя эквивалентами соответствующего гидрохлорида иминоэфира и двум эквивалентами слабого основания, предпочтительно ацетата натрия при 0 - 60^oC, предпочтительно 25^oC, или свободное основание диамина (VI) в инертном растворителе, предпочтительно метаноле, обрабатывается 2-3 эквивалентами соответствующего гидрохлорида аминоэфира и 2-3 эквивалентами слабой кислоты, предпочтительно уксусной кислоты при 0-60^oC, предпочтительно 25^oC, или (3) диамин или двукислотная соль диамина, предпочтительно дигидрохлоридная соль в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, обрабатывается несколько большим количеством, чем 2 эквивалента триметилалюминия при -30^o - +110^oC с последующей обработкой 1-1,5 эквивалентами низше-олкильного эфира соответствующей кислоты (R³COOR¹²) В том случае, если желательно, чтобы R⁴ был не водородом, диазепин может реагировать с сильным основанием, таким как бутиллитий и полученный анион реагирует с соответствующим электрофилом.

Реакции, описанные для соединений с формулой XXVI, в которых A - фенильное кольцо, также применимы к соединениям, в которых A - не фенил.

Соединения с формулой V, подрядбензодиазепинов с формулой I можно получить закрытием кольца аминоамидов. Моносоль аминоамида XXVII или XXVIII (см. в конце текста), предпочтительно моногидрохлорид в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, обрабатывается небольшим избытком, предпочтительно около 1.1 эквивалента, триметилалюминия при 0-150^o, лучше 110^oC для получения бензодиазепина с формулой V (см. в конце текста).

Аминоамиды с формулой XXVII можно получать как описано в примерах 177-184 неполной циклизацией или, как описано в общем способе V гидролитическим расщеплением бензодиазепинов. Аминоамиды XXVII или XXVIII или их смеси можно также получить процедурами хорошо известными в области технически для конденсирования кислот с формулой R^3aCOOH с аминами с формулой VI В случае соединений с формулой I, где p (в R³)-1 и Y^b- -NH-, -S- или -O-, соединения можно получить другим путем из диамина VI, показанным на схеме C ( см. в конце текста).

Диамин (VI) реагирует с карбонилдиимидазолом (КДИ) в инертном растворителе, предпочтительно хлороформе, при температуре окружающей среды для получения бензодиазепин-3-она, который обрабатывается с большим избытком, предпочтительно около 13 эквивалентов фосфорного оксихлорида и предпочтительно около 0,25 эквиваленте фосфорного пентоксида для получения 3-хлорбензодиазепина (XIV) (см. в конце текста). Затем 3-хлорбензодиазепин реагирует, обычно без изоляции, с подходящими нуклеофилом, R²X_n(CH₂)_m(Y^b)H для получения бензодиазепинов со структурой Y^b.

Альтернативно диамин VI реагирует с предпочтительно около 1 эквивалента дисульфида углерода в инертном растворителе, предпочтительно 2-пропанола, при 0-100^o, предпочтительно при 20-35^oC, и полученная карбамодитионовая кислота обрабатывается каталитическим количеством кислоты, предпочтительно соляной кислоты, в инертном растворителе, предпочтительно этаноле, при 0-100^oC, предпочтительно при 78^oC, для получения тетрагидроазепин-3-тиона. Тион окисляется чуть больше, чем тремя эквивалентами 30% пероксида водорода согласно способу Maryanaff и др. J.Org. Chem. 51, 1882 (1986)) для получения сульфокислоты XXIX (см. в конце текста). Сульфонат может быть затем замещен подходящим нуклеофилом, как и раньше, в инертном растворителе при 0 - 100^oC. Пример 153 иллюстрирует возможный, с низким выходом, преобразованием тиона и соединениями с формулой V^b.

В случае, когда R², R⁴ и R⁵ не являются водородом, подвид соединений по формуле VII в которой R³ присоединен бензоазепиновому кольцу через углерод (т.е. R³ p=0 и R³ - это -CH₂) (CH₂)_m-1X_nR⁸ или p=1 и может быть получен, как вариант обработкой соединения с формулой VIIa, в которой R¹⁴ - водород или метил в инертном растворителе, предпочтительно THF, при -78 - +25^oC с небольшим избытком, предпочтительно от 10 до 25% сильного основания, предпочтительно H-бутиллития с последующей обработкой небольшим избытком, предпочтительно 10-50%, подходящего электрофила. Электрофил этот может быть формы R⁸(X^a)_n-(CH₂)_m-1-Z, где Z - группа, которая легко замещается анионом, таким как галоген, сульфид, сульфонат, эстер и т.д., или в случае, когда m-1=0, это может быть альдегид, кетон или амин, так что добавление аниона к электрофилу, сопровождаемое охлаждением протоновым источником, приводит к общему добавлению элементов VIIa к электрофилу.

В случаях, когда R³ присоединен с бензодиазепину через метиленовую гетероатомную цепь (XV), то есть R³ - формы -CH₂(X^c)_nR⁸, где X^c -S- -O- или -SO₂- т.е. в формуле XXXVI X - это -S-, -O- или -SO₂-, p = 0, m = 1 и n = 1, когда R⁸ низший алкил, фенил или замещенный фенил; n = 0, когда R⁸ - амино или N - присоединенный гетероцикл), соединения могут удобно синтезироваться из соответствующих хлорметиловых видов (XVI).

3-хлорметил-2,4-бензодиазепин (XVI) в инертном растворителе, предпочтительно хлороформе, если гетероатомом является азот, и метаноле или ацетонитриле, если гетероатомом является сера, обрабатывается 1-3 эквивалентными соединениями вида R⁸(X^c)_nH при 0 - 100^oC, предпочтительно при 25 - 56^oC. Хлорметиловый бензодиазепин XVI может синтезироваться непосредственно из диамина VI конденсацией с этил-2-хлорэтанимидатом или в случае, когда R², R⁴ и R⁵ не является водородом, хлорметил бензодиазепин (XVI) может синтезироваться из соответствующего 3-метил-бензодиазеприна образованием аниона, как описано в предыдущем параграфе и охлаждаться 1,1 эквивалентами гексахлорэтана.

Соединения формулы III можно синтезировать из соответствующих соединений с формулой I гидролизом в присутствии 1-5 эквивалентов водного основания, предпочтительно гидроокиси калия в совмещающемся растворителе, предпочтительно метаноле, при 0-70^oC, лучше 25-30^oC.

Соединения с формулой VI можно получить восстановлением и расщеплением фталазинонов и фталазинов, как показано на схеме F (см. в конце текста).

Фталазинон с формулой VIII вступает в реакцию с 3,5 - 9,0 эквивалентами диборана в инертном растворителе, предпочтительно THF, при 20-100^oC, лучше 67^oC, чтобы получить диамины с формулой VId, в которой R' - водород. Можно добавить каталитическое количество борогидрата натрия в диглим. Если нужно, чтобы был не водородом, фталазины с формулами XXII, XXIII и XXV можно восстановить аналогичным образом. Фталазины XXV и XXIII можно получить из соответствующих фталазинонов реакцией с подходящим алкиллитием или ариллитием в инертном растворителе, предпочтительно THF при -73 - 0^oC, предпочтительно около -65^oC. Полученный фталазин может существовать как гидроксифталазин XXII или при удалении элементов воды образовать виды фталазина XXIII. Фталазины с формулой XXV могут быть синтезированы конденсацией соответствующего гидразина - галокетоном, предпочтительно - бромокетоном.

В том случае, если в формуле VIII R² - водород, простое восстановление дибораном, описанное выше, проходит настолько медленно, что представляет собой небольшую практическую пользу, нежели трехступенчатое восстановление, показанное на схеме G, приведенной в конце текста.

Фталазинон VIIa обрабатывается двумя эквивалентами восстанавливающего агента гидрида алюминия, предпочтительно литий алюминий гидрида в инертном растворе, предпочтительно THF, при 20-120^oC, желательно 65^oC. Полученный дигидро-фталазин реагирует с водородом в инертном растворе, предпочтительно низшем алканоле, лучше этаноле в присутствии палладиевого катализатора при 20-60^oC, предпочтительно 40-50^oC при давлении в 3 атм. Полученный тетрагидрофталазин (XXVI) реагирует с водородом в инертном растворе, предпочтительно метаноле, в присутствии никелевого катализатора Ранея при 20-80^oC, предпочтительно около 65^oC и при давлении в 3 атм.

Многие из соединений изобретения асимметричны в C-1 бензодиазепина или бензодиазоцина. В некоторых случаях дает преимущество использования одного или другого энантиомера для лечения аритмии. Одинарные энантиомеры могут синтезироваться из хиральных исходных материалов или рацематы могут быть разделены способами, известными в области техники, такими как хроматографии на хиральной среде или перекристаллизация диастереометрических солей.

Соединения изобретения полезны как в виде свободного основания, так и в виде солей кислотного добавления, и оба вида выключены в объем изобретения. Соли кислотного дополнения в некоторых случаях более удобны для использования, и в практике использование этой формы в конечном итоге ведет к использованию формы основания. Кислоты, которые можно использовать для получения солей кислотного добавления, включают такие кислоты, которые при комбинации со свободным основанием дают фармакологически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых безвредны для организма животного в медицинских дозах солей, с тем, чтобы полезные свойства, присущие свободному основанию, не сводились на нет побочными действиями, приписываемыми анионам. В осуществлении настоящего изобретения удобно получить соли гидрохлорида, фумарата, толуолсульфоната, кислого фильфата, метаносульфоната или малеат. Однако другими подходящими фармацевтически приемлемыми солями в объеме изобретения являются соли, полученные из других минеральных солей и органических кислот. Соли кислотного основания основных соединений готовятся либо растворением свободного основания в водном спиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту и изоляцией соли испарением раствора, либо реакцией свободного основания и кислоты в органическом растворителе, когда соль отделяется непосредственно, осаждается со вторым органическим растворителем или может быть получена концентрацией в растворе. Хотя предпочитаются фармакологически приемлемые соли основных соединений, все соли кислотного дополнения входят в объем настоящего изобретения. Все соли кислотного дополнения полезны как источники формы свободного основания, даже если определенная соль как таковая нужна только в качестве промежуточного продукта, как например, когда соль образуется только для целей очистки или идентификации, или когда она используется в качестве промежуточного продукта в получении фармакологически приемлемой соли ионообменными процессами.

Структуры соединений изобретения определялись видом синтеза, элементарным анализом, ИК, ЯМР и масспектроскопией. Ход реакций, идентичность и гомогеничность продуктов определялись тонкослойной хроматографией (ТСХ) и жидкостной хроматографией с высоким давлением (ЖХВД). Исходные материалы - имеющиеся в продаже или готовились способами хорошо известными специалистам.

В следующих процедурах точки плавления даются в градусах C и не скорректированы.

В последующих примерах Me - метил, Et - этил, Ph - фенил, BZl - бензил, iPr - изопропил, tBu-t- - бутил, OAl ацетил, THF - тетрагидрофуран, hex - гексан, IPA - изопропиламин, DMF - диметилформамид, TMS - триметилсилил.

Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры (см. табл. A-M в конце текста).

Соответствующий диамин и 5-7 эквивалентов соответствующего триэтилортоэфира перемешивались при комнатной температуре и одновременно одной порцией вводились 0,4-0,5 мл уксусной кислоты на Мм диамина. Смесь перемешивалась при нагревании с обратным холодильником в течение 2-72 ч. Реакция разбавлялась этилацетатом, промывалась 2N гидроокисью натрия и экстрагировались тремя порциями 2N HCl. Экстракты HCl комбинировались, промывались дважды эфиром, делались основными избытком 35% гидроокиси натрия и экстрагировались в три порции эфиром. Эфирные экстракты соединялись, высушивались на сульфате магния и растворитель удаляли in vacuo. Свободное основание или соль рекристаллизуются, как показано в табл. A (см в конце текста).

Общий способ B Диамин добавлялся к двум эквивалентам ацетата калия или каталитическому количеству ацетата калия в 0,8-1,2 мл ацетокусусной кислоты на Мм диамина. Смесь перемешивалась при комнатной температуре и добавлялись от 2 до 5 эквивалентов соответствующего триэтилортоэфира. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре 18-72 ч и отгонялась in vacuo. Продукт дорабатывался как описано в общем способе A.

Общий способ C Дигидрохлорид диамина растворяли в 1-3 мл уксусной кислоты на мМ диамина и добавлялись около 2,0-2,5 эквивалентов ацетата натрия. Смесь перемешивалась в течение 10 мин при комнатной температуре и затем добавлялись 3-5 эквивалентов соответствующего триэтилортоэфира. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 2-48 ч и отгонялась in vacuo. Далее она дорабатывалась как описано в общем способе A.

Общий способ D.

Дигидрохлорид диамина и 2-3 эквивалента соответствующего гидрохлорида метоксиимина растворялись в 2-6 мл метанола на мМ диамина. Смесь перемешивалась и добавлялись 2 эквивалента ацетата натрия. После 2-18 ч растворитель удалялся и продукт дорабатывался как описано в общем способе E.

Общий способ E.

Дигидрохлорид диамина, 1,3-3,0 эквивалента соответствующего триметил- или триэтилортоэфира и 1,0-1. 3 эквивалента ацетата натрия комбинировались в 3-6 мл изопропилового ацетата на мМ диамина. Смесь подвергалась нагреванию с обратным холодильником 3-18 ч. Затем она охлаждалась, промывалась двумя порциями 2N гидроокиси натрия и высушивалась на сульфате натрия. Растворитель удалялся in vacuo и из остатка очищалась либо соль, либо свободное основание как показано в табл. A (см. в конце текста).

Общий способ Z.

К гидрохлориду диамина, суспендированному в 3 мл толуола на мМ диамина добавлялось по каплям при 0^o в азоте 2.1 эквивалента 2M триметилалюминия в толуоле. Реакционная смесь выстаивалась при комнатной температуре и перемешивалась 2 ч. Затем добавлялись 1,25-1,50 эквивалентов соответствующего метилового или этилового эфира. Далее все нагревалось с обратным холодильником 2 ч, охлаждалось и еще охлаждалось последовательным добавлением льда, метанола, дихлорметана и 2N NaOH. Соли алюминия отфильтровывались, слои разделялись, промывались еще дихлорметаном, высушивались на сульфате натрия, отгонялись и кристаллизовывались как показано в табл. A. Иногда перед кристаллизацией была необходима хроматография на кремниевом геле с MeOt, возможно с содержанием до 2% изопропиламина.

Общий способ G Свободное основание диамина, 3 эквивалента уксусной кислоты и 3 эквивалента при эфире или соответствующего триэтилортоэфира или гидрохлорида соответствующего этоксиимина и 2-4 мл метанола на мМ диамина перемешивались при комнатной температуре 18 ч. Растворитель удалялся in vacuo. Продукт обрабатывался как описано в общем способе A.

Общий способ H Гидрохлорид диамина, 2.2 эквивалента ацетата натрия и 1,5 эквивалента триэтилортоэфира соединялись в 1,2 мл изопропилового ацетата на мМ диамина и нагревались с обратным холодильником 4 дн. Растворитель удалялся in vacuo, остаток забирался дихлорметаном и дихлорметан промывался 2 раза 2N гидроокисью натрия и высушивался на сульфате магния. Растворитель удалялся in vacuo и продукт хроматографировался на силикагеле с разбавлением 49:49:2 этилацетатом (дихлорметаном) диэтиламином. Гидрохлорид очищенного свободного основания готовился растворением свободного основания в этилацетате и добавлением HCL в эфир.

Общий способ I Дигидрохлорид диамина, 2,1 эквивалента ацетата натрия, 3 эквивалента триметилортоэфира и 5 эквивалентов уксусной кислоты перемешивались вместе 7 дн при комнатной температуре. Доработка была та же, что описана для общего способа H.

Общий способ J 3-хлорметилбензодиазепин растворялся в 3 мл ацетонитрила) на мМ бензодиазепина и добавлялся к 1,0 - 1,7 эквивалентам триола плюс 2,3 эквивалентам измельченного карбоната калия в 3 мл ацетонитрила на мМ бензодиазепина. Раствор перемешивался при комнатной температуре 18 ч и фильтровался. Ацетонитрил удалялся in vacuo, продукт дорабатывался как описано в общем способе A.

Общий способ K 3-хлорметилбензодиазепин и 3 эквивалента соответствующего амина или сульфинат натрия комбинировались в 1-5 мл растворителя на мМ бензодиазепина и нагревались с обратным холодильником 3-5 ч. Реакции с аминами проводились в хлороформе; реакции с сульфинатом - в метаноле. Продукт дорабатывался как описано в общем способе A.

Общий способ L Бензодиазепин в 3-7 мл THF на мМ бензодиазепина перемешивался при -78^oC - -42^oC, в течение чего в азоте добавилось 1,1 эквивалент N-бутиллития. Раствор перемешивался в течение 1 ч при -78^oC, добавлялось 1,1-1,3 эквивалента соответствующего электрофила и реакция выстаивалась при комнатной температуре. Затем содержимое выливалось в 1N HCl, промывалось водой, делилось основным и экстрагировалось в эфир. Соединенные эфирные слои высушивались в карбонате калия, фильтровались и растворитель удалялся in vacuo. Свободное основание рекристаллизовалось или получалась соль как показано в таблице.

Пример 265.

1-/4-хлорфенил/-3-[2-/4-хлорфенил/этил] -4,5-дигидро-1,4-диметил-1H-2,4-бензодиазепин (формула Ia: R¹, R⁶=H, R^2a, R^4b=Me В соответствии с общим способом L, 14,5 г 1-(4-хлорфенил)-3[2-/4- хлорфенил/этил]-4,5-дигидро-1,4-диметил-1H-2,4-бензодиазепина в виде его соли фумарата было получено из 17,3 г соединения примера 228 и 7,6 г метил йодида. Соль была перекристаллизована на EtOH/эфира, т.пл. 173-175^oC.

Общий способ M Была повторена процедура по общему способу L, за исключением того, что использовались 2 эквивалента N-бутиллития и 2 эквивалента альдегида.

Общий способ N Бензодиазепин в 3-7 мл THF на мМ бензодиазепине перемешивался при -78^oC, и в это время в азоте добавлялась 1,1 эквивалента бутиллития. Раствор перемешивался в течение 1 ч при -78^oC, добавлялось 1,1-1,3 эквивалента гексахлорэтана и содержимое перемешивалось в течение получаса при -78^oC. Реакционная смесь вылилась в 1N HCl промывалось три раза эфиром, делалась основной 35% гидроокиси натрия, фильтровалась и десорбировалась. Полученное масло коричневого цвета фильтровалось через кремнезем этил ацетатом, десорбировалось и использовалось непосредственно для следующей стадии, 3-хлорметил бензодиазепин либо растворялся в хлороформе и обрабатывался 3-5 эквивалентами соответствующего амина, либо растворялся непосредственно в большом избытке амина. Раствор нагревался с обратным холодильником 1-20 ч. Растворитель уделялся и продукт кристаллизовался как показано в табл. E (см. в конце текста).

Общий способ O Процедура аналогична процедуре общего способа L, за исключением того, что здесь наоборот к 1,5 эквивалентам хлорэфира добавлялась литиевая соль бензодиазепина.

Общий способ P Процедура по сути аналогична процедуре общего способа, за исключением того, что литий диизопропиламид, полученный из бутиллития и диизопропиламина, использовался в качестве основания и реакция проводилась при 0^oC.

Общий способ Q Процедура аналогична процедуре общего способа L, за исключением того, что реакционная смесь охлаждалась льдом после часового перемешивания при -55^oC с добавлением небольшого избытка уксусной кислоты в THF.

Общий способ R Бензодиазепин-3-он растворялся в 13-14 эквивалентах фосфорного оксихлорида и добавлялось 1/4 эквивалента фосфорного пентоксида. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в азоте, затем нагревалась 18 ч при 90^oC. Раствор десорбировался in vacuo и остаток обрабатывался 4-9 эквивалентами соответствующего амина и перемешивался 2 ч при комнатной температуре. Избыточный амин десорбировался in vacuo и остаток кристаллизовался как показано на табл. F (см. в конце текста).

Общий способ S Соответствующий фталазин или фталазинон обрабатывались 4-8 эквивалентами диборана в ТГФ и смесь нагревалась с обратным холодильником 2-5 дн в азоте. В ходе реакции 4-8 эквивалентов диборана обычно добавлялись двумя или тремя порциями. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и в азоте аккуратно добавлялась избыточная водная или спиртовая соляная кислота. Далее проводилось нагревание с обратным холодильником, ТН F (ТН F - ТГФ) удалялся in vacuo и остаток делался основным 35% водной гидроокисью натрия. Продукт экстрагировался в этилацетате, высушивался на сульфате натрия, концентрировался и либо очищался как соль гидрохлорида, как показано в табл. G (см. в конце текста), либо, более привычно использовался без дальнейшей очистки в качестве свободного основания. В табл. G римская цифра IX указывает, что исходным материалом был соответствующий фталазин: римская цифра VIII указывает, что исходным материалом был соответствующий фталазинон.

Общий способ T Процедура практически аналогична процедуре способа S за исключением того, что добавлялись 0,1-0,5 эквивалента борогидрида натрия и 0,7-1,5 из диглима на мМ фталазинона.

Пример 149 4,5-дигидро-3-этил-4-метил-1-фенилметил-1H-2,4-бензодиазепин (формула I: R¹, R⁴, R⁶=H; R²=Me; R³=Et; R⁵=BZl) Раствор из 12,5 г (50 мМ) 2-[(1-амино-2-фенил)-этил]-N-метилбензолметанамина в 150 ил изопропилацетата обрабатывался 4,1 г (50 мМ) ацетата натрия и 50 мл (150 мМ) триэтилортоприпионата и 5 мл (87 мМ) уксусной кислоты. Смесь нагревалась с обратным холодильником 3 ч и выливалась в 1,5 л ледяной воды, содержащей 200 мл 2N гидроокиси натрия. Продукт экстрагировался в этилацетате, высушивался на сульфате натрия и десорбировался. Остаток рекристаллизовался из изопропилового спирта (эфира для выхода 7,5 г свободного основания. Свободное основание в этаноле обрабатывалось 4,6 г циклогексан сульфаминовой кислоты и растворитель удалялся in vacuo. Остаток перекристаллизовывался из изопропилового спирта/эфира для получения 5,8 г продукта в виде циклогексановой соли сульфаминовой кислоты, т. пл. 137-138^oC.

Пример 150.

4,5-дигидро-3-этил-1-фавил-1H-2,4-бензодиазепин (формула I: R¹, R², R⁴, R⁶=H; R³=Et; R⁵Ph) Смесь из 1,36 г (3,6 мМ) 4-бензил-4,5-дигидро-3-этил-1-фенил-1Н-2,4-бензодиазепина, 136 мг 10% палладия на углероде и 257 мг (4,0 мМ) формата аммония в 50 мл метанола нагревалась с обратным холодильником в азоте 3 ч, 4 порция ацетата аммония, каждая более 230 мг добавлялись каждые два часа во время нагревания до тех пор, пока ТСХ на силикагеле с 5' диэтиламином в этил ацетате не показывала полное преобразование. Смесь охлаждалась, фильтровалась и десорбировалась. Остаток распределялся между водной гидроокисью натрия и эфиром. Эфирный экстракт высушивался в сульфате натрия, обрабатывался обеспечивающим углеродом, фильтровался и десорбировался. Остаток брался в 60:40 этил ацетата/эфире и окислялся разбавленной эфирной HCl. Полученный осадок отфильтровывался и рекристаллизовался из изопропанол/эфира для выхода 0,61 г (610) хлористоводородной соли продукта, т. пл. 203-204^oC.

Пример 151 4,5-дигидро-4-метил-1-фенил-1Н-2,4-бензодиазепин-3-амин моногидрохлорид (формула I: R¹, R⁴, R⁶=H; R²=Me; R³=H₂, R⁵=Ph) Раствор 15