Способ получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (варианты)

Способ получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (варианты)

Реферат

 

1,3-0ксазолидин-5-карбоновые кислоты используются для получения таксола, таксотера или их аналогов, которые обладают противолейкемическими свойствами. Раскрывается способ получения 1,3-оксазолидинкарбоновой кислоты общей формулы (I), где Аr -фенил; R₁ -бензоил или алкоксикарбонил с алкоксильной частью С₁-С₈; Ph-фенил, возможно замещенный группой алкокси С₁-С₄, из соединения формулы II, где Х - остаток оптически активного органического основания, или остаток OR, где R - С₁-С₄-алкил, возможно замещенный фенил, циклизацией его в органическом растворителе в присутствии окисляющего агента, с последующим гидролизом или омылением полученного продукта формулы III. Раскрывается также второй способ получения соединений общей формулы I взаимодействием простого эфира формулы 1У с производным фенилизосерина формулы У в органическом растворителе в присутствии окисляющего агента, с последующим омылением в щелочной среде полученного сложного эфира формулы УI. 2 с. и 6 з.п.ф-лы., -

Изобретение относится к способу получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты общей формулы I , в которой Ar является арильным радикалом; R₁ является бензоильным радикалом или радикалом R₂-O-CO-, в которой R₂ является алкильным, алкенильным, алкинильным, циклоалкильным, циклоалкенильным, бициклоалкильным, фенильным или азотсодержащим гетероциклом; Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным.

Возможно конкретно, Ar является фенильным радикалом или - или -нафтильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида (фтора, хлора, брома, иода) и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, арилалкильных, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, окси, оксиалкильных, меркапто, формильного, ацильных, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонильных, карбамоильного, диалкилкарбамоильных, циано и трифторметильного радикалов, при условии, что алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода, что алкенильные и алкинильные радикалы содержат 3-8 атомов углерода и арильные радикалы являются фенильными или - или -нафтильными радикалами, R₁ является бензоильным радикалом, возможно замещенным, или радикалом R₂-O-CO-, в котором R₂ является: - алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащим 1-8 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим 2-8 атомов углерода, алкинильным радикалом, содержащим 3-8 атомов углерода, циклоалкильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкенильным радикалом, содержащим 4-6 атомов углерода или бициклоалкильным радикалом, содержащим 7-11 атомов углерода, эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида и радикалов: гидрокси, алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикалов, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, пиперидинового, морфолинового, 1-пиперазинильного (возможно замещенного в положении 4-алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного, содержащего 3-6 атомов углерода, циклоалкенильного, содержащего 4-6 атомов углерода, фенильного, циано, карбокси или алкилоксикарбонильного, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, радикалов: - или фенильным радикалом, возможно замещенным, одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди алкильных радикалов, содержащих 1-4 атомов углерода, или алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода; - или азотсодержащим гетероциклильным радикалом, насыщенным или ненасыщенным, содержащим 5 или 6 звеньев, возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами, содержащим 1-4 атома углерода, при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные или бициклоалкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода: Ph является фенильным радикалом, замещенным одним или несколькими электронодонорными радикалами, выбранными более конкретно, в группе из алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода.

Согласно изобретению кислота общей формулы (I) может быть получена циклизацией продукта общей формулы (II) , в которой Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения и X является остатком органического оптически активного основания, или остатком -O-R, в котором R является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным фенильным радикалом, с последующим гидролизом или омылением полученного продукта общей формулы III , в которой Ar, R ₁, Ph и X имеют указанные ранее значения.

Обычно циклизацию проводят, работая предпочтительно в безводной среде, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, возможно галоидированных, и ароматических углеводородов, возможно галоидированных, в присутствии окислителя, такого как дихлордицианобензохинон, при температуре, лежащей между 0^oC и температурой кипения реакционной смеси. Предпочтительно работают в галоидированном алифатическом углеводороде при температуре около 20^oC.

Продукт общей формулы (III), в котором X является остатком , который предпочтительно является остатком L (+)-2,10-камфорсультама формулы IV гидролизуют до кислоты общей формулы (I) с помощью минерального основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, в водной или водно-органической среде. Особенно выгодно работать в смеси тетрагидрофуранвода в присутствии перекиси водорода. Температура реакции обычно лежит между -10 и 20^oC, предпочтительно близка к 0^oC.

Продукт общей формулы (III), в которой X является остатком -O-R, омыляют до кислоты общей формулы (I) с помощью минерального основания такого как гидроксид щелочного металла (лития, калия, натрия), карбоната или бикарбоната щелочного металла (бикарбоната натрия, карбоната или бикарбоната калия) в водно-спиртовой среде, такой как смесь метанолвода, при температуре между 10 и 40^oC, предпочтительно около 20^oC.

Продукт общей формулы (II), в которой X является остатком , может быть получен при действии N-карбонилариламина общей формулы V Ar - CH = N - R₁ , в которой Ar и R₁ имеют указанные ранее значения, на анион оптически активного амида защищенной оксиуксусной кислоты общей формулы VI , в которой Ph и имеют указанные ранее значения.

Обычно проводят взаимодействие N-карбониларилимина общей формулы (V), при необходимости, приготовленного in situ, с амидом оксиуксусной кислоты, предварительно анионизированной, общей формулы (VI) с помощью амида щелочного металла. Среди подходящих амидов можно привести бис(триметилсилил)амид натрия (NHMDS), лития (LHMDS) или калия (KHMDS), диизопропиламид лития (LDA), диэтиламид лития (LDEA), дициклогексиламид лития (LDCHA) и (CH₃)₃SiN(R''')Li (R''' = алкил, циклокалкил, арил). Также можно упомянуть тBuLi. Особый интерес представляет собой бис(триметилсилил)амид лития, который позволяет получать высокий выход и отличную селективность.

N-Карбониларилимин общей формулы (V) может быть получен при действии бензоилгалогенида, возможно замещенного, или реактивного производного общей формулы VII R₂ - O - CO - Y, в которой R₂ имеет указанные ранее значения; Y является атомом галоида (фтора, хлора), или остатком -O-R₂ или -O-CO-OR₂, на продукт общей формулы VIII Ar - CH = N - Z, в которой Ar имеет указанные ранее значения; Z является реактивной группой, такой как триалкилсилильный радикал, например триметилсилильный радикал.

Обычно взаимодействие бензоилгалогенида, возможно замещенного, или продуктов общей формулы (VII) с продуктом общей формулы (VIII) проводят при нагревании в органическом растворителе, таком как сложный эфир, например, этилацетат, или галоидированный алифатический углеводород, например, дихлорметан или хлороформ, или ароматический углеводород, например толуол или бензол.

Имин общей формулы (VIII) может быть получен из альдегида общей формулы IX Ar - CHO, в которой Ar имеет указанные ранее значения, по известным методикам. Например, продукт общей формулы (VIII), в которой Z является триметилсилильным радикалом, может быть получен по методике D.J. Hart et coll., J. Org. Chem., 48, 289, 1983, при действии бис(триметилсилил)амида лития (LHDMS), возможно приготовленного in situ действием бутиллития на бис(триметилсилил)амин, на соответствующий альдегид общей формулы (IX).

Имин общей формулы (V) также может быть получен из продукта общей формулы X , в которой Ar и R₁ имеют указанные ранее значения; Ph₁ является фенильным радикалом, возможно замещенным, например, метильным радикалом; n равно 0 или 2.

Имин общей формулы (V) может быть получен in situ при действии сильного основания, такого как амид, например бис(триметилсилил)амид лития, на продукт общей формулы (X), в котором n равно нулю.

Имин общей формулы (V) может быть получен при действии основания, такого как карбонат натрия или калия, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, и ароматических углеводородов, таких как бензол или толуол, при температуре между 50 и 100^oC.

Продукт общей формулы (X), в которой n равно 2, может быть получен при действии щелочного сульфината, такого как фенилсульфинат натрия или калия, на смесь альдегида общей формулы (IX), в которой Ar имеет указанные ранее значения, и амида общей формулы XI H₂N - R₁, в которой R₁ имеет указанные ранее значения, работая в водно-органической среде, такой как смесь воды и алифатического спирта, содержащего 1-3 атома углерода (метанол, этанол), в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота.

Оптически активный амид общей формулы (VI) может быть получен при действии активированного производного защищенной оксиуксусной кислоты общей формулы XII Ph - CH₂ - O - CH₂ - COOH, в которой Ph имеет указанные ранее значения, возможно в виде соли, галоидангидрида или ангидрида, на соответствующее нуклеофильное основание, возможно анионизированное.

Продукт общей формулы (XII) может быть получен при действии алкоголята металла общей формулы XIII Ph - CH₂ - OM, в которой Ph имеет указанные ранее значения; M является атомом щелочного металла, выбранного среди натрия, калия и лития, на кислоту общей формулы XIV Hal - CH₂ - COOH возможно в виде соли щелочного металла, в которой Hal является атомом галоида, предпочтительно выбранным среди атомов хлора и брома.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, например тетрагидрофурана, амидов, например диметилформамида, и ароматических углеводородов, например толуола, и их смесей, при температуре между 20^oC и температурой кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Продукт общей формулы (XII) в виде галоидангидрида может быть получен при действии тионилхлорида или оксалилхлорида на соответствующую кислоту, работая в инертном органическом растворителе, таком как алифатический углеводород, например, гексан, или ароматический углеводород, например бензол или толуол, при температуре около 20^oC.

Продукт общей формулы (II), в которой X является остатком -O-R, может быть получен, возможно in situ, при действии имидата общей формулы XV , в которой R₃ является алкильным радикалом, содержащим 1-3 атома углерода, возможно замещенным одним или несколькими атомами галоида, предпочтительно трихлорметильным радикалом; Ph имеет указанные ранее значения, на сложный эфир общей формулы XVI , в которой Ar, R₁ и R имеют указанные ранее значения.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, выбранных среди циклоалифатических углеводородов и алифатических углеводородов, возможно галоидированных, при температуре между 0 и 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Сложный эфир общей формулы (XVI) может быть получен ацилированием производного фенилизосерина общей формулы XVII , в которой Ar и R имеют указанные ранее значения, с помощью бензоилхлорида, в некоторых случаях замещенного, или реактивного производного общей формулы (VII), работая в органическом растворителе, таком как сложный алифатический эфир, например этилацетат, или галоидированный алифатический углеводород, например дихлорметан, или возможно в воде, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, например триэтиламина.

Обычно реакцию проводят при температуре между 0 и 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Продукт общей формулы (XVII) может быть получен в условиях, описанных в международной заявке PCT WO 92/09589.

Продукт общей формулы (II), в которой X является остатком O-R, также может быть получен из продуктов общей формулы (II), в которой X является остатком . В этом случае продукт общей формулы (II), в которой X является остатком , гидролизуют в условиях, описанных ранее для гидролиза продукта общей формулы (III), чтобы получить кислоту общей формулы XVIII , в которой Ar, R₁ и Ph имеют указанные раннее значения, которую этерифицируют по известным методикам, чтобы получить продукт общей формулы (II), в которой X является остатком -O-R.

Согласно изобретению кислота общей формулы (I) также может быть получена при действии простого эфира общей формулы XIX Ph - CH₂ - O - R₃, в которой Ph имеет значения, указанные ранее; R₃ является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, на производное фенилизосерина общей формулы (XVI), предпочтительно в форме 2R, 3S, работая в безводной среде в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, возможно галоидированных, и ароматических углеводородов, возможно галоидированных, в присутствии окислителя, такого как дихлордицианобензохинон, при температуре между 0^oC и температурой кипения реакционной смеси с последующим омылением в основной среде полученного таким образом сложного эфира общей формулы (II).

Способ согласно изобретению позволяет получить кислоту общей формулы (I), практически не содержащую ее эпимер общей формулы XX , в которой Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения.

Результатом этого является то, что исходя из кислоты общей формулы (I) можно получить производные таксана общей формулы XXI , в которой Ar и R₁ имеют указанные ранее значения; R₄ является атомом водорода или ацетильным радикалом, практически не содержащего эпимер в 2'-положении.

Производные таксана общей формулы (XXI) могут быть получены: - конденсацией кислоты общей формулы (I) или производного этой кислоты с баккатином III или 10-дезацетилабаккатином III общей формулы XXII , в которой G₁ является группой, защищающей гидроксильную функцию; G₂ является ацетильным радикалом или группой, защищающей гидроксильную функцию, чтобы получить продукт общей формулы XXIII , в которой Ar, R₁, Ph, G₁ и G₂ имеют указанные ранее значения.

- снятием защиты с боковой цепи и возможно с гидроксильных функций, защищенных G₁ и G₂ чтобы получить продукт общей формулы XXIV , в которой Ar и R₁ имеют указанные ранее значения; является атомом водорода или группой, защищающей гидроксильную функцию; является атомом водорода или ацетильным радикалом, или группой, защищающей гидроксильную функцию, потом - при необходимости заменяют защитные группы и возможно группы в продукте общей формуле (XXIV) на атомы водорода, для получения продукта общей формулы (XXI).

Этерификацию продукта общей формулы (XXII) осуществляют с помощью кислоты общей формулы (I), возможно в виде ангидрида или в виде галоидангидрида, или в виде смешанного ангидрида.

Предпочтительно используют кислоту общей формулы (I) или ее активированные производные, в которой Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими электронодонорными радикалами, выбранными более конкретно в группе алкоксирадикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода.

Этерификацию с помощью кислоты общей формулы (I) можно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, или реактивного карбоната, например 2-дипиридилкарбоната, и активирующего агента, такого как аминопиридин, например 4-демитиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, работая в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метилтрет.-бутиловый эфир или диоксан; кетонов, таких как метилизобутилкетон; сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил; алифатических углеводородов, таких как пентен, гексан или гептан; галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между -10 и 90^oC. Особенно выгодно проводить этерификацию, работая в ароматическом растворителе при температуре около 20^oC.

Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (I) в виде ангидрида формулы XXV , в которой Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения, в присутствии активирующего агента, такого как аминопиридин, например 4-диметиламинопиридин, работая в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. -бутиловый эфир или диоксан, кетонов, таких как метилизобутилкетон, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил; алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан, или гептан; галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между 0 и 90^oC.

Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (I) в виде галоидангидрида или смешанного ангидрида общей формулы XXVI , в которой Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения; X₁ является атомом галоида или ацилокси или ароилоксирадикалом, получаемой при необходимости in situ, в присутствии основания, предпочтительно, азотсодержащего органического основания, такого как третичный алифатический амин, например триэтиламин, пиридин, аминопиридин, например 4-демитиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, работая в инертном органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил; алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан; галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между 10 и 80^oC, предпочтительно около 20^oC.

Предпочтительно используют активированное производное общей формулы (XXVI), в которой X₁ является атомом галоида или алкоксирадикалом, содержащим 1-5 атомов углерода, или ароилоксирадикалом, в котором арильная часть является фенильным радикалом, возможно замещенным 1-5 атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида (хлора, брома) и нитро, метильного или метоксирадикалов.

Снятие защиты с боковой цепи может быть осуществлено в присутствии минеральной кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты), используемой индивидуально или в смеси, работая в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, пропанол, изопропанол) простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. -бутиловый эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированных алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре между -10 и 60^oC, предпочтительно между 15 и 30^oC. Минеральная или органическая кислота может быть использована в каталитическом количестве, стехиометрическом или в избытке.

Снятие защиты также может быть осуществлено в окисляющих условиях, используя, например, нитрат аммония и церия IV в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-2,6-дицианобензохинон-1,4 в смеси дихлорметан-вода.

Снятие защиты также может быть осуществлено в восстановительных условиях, например, путем гидрогенолиза в присутствии катализатора.

Защищающие группы G₁ и G₂ предпочтительно являются 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонильным, 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильным, бензильным, 4-алкоксибензильным или 2,4-диалкоксибензильным радикалами, в которых алкоксильные радикалы содержат 1-4 атома углерода, или триалкилсилильными, диалкиларилсилильными, алкилдиарилсилильными или триарилсилильными радикалами, в которых алкильные части содержат 1-4 атома углерода, а арильные части предпочтительно являются фенильными радикалами.

Замещение защитных групп G₁ и возможно G₂, являющихся силилированным радикалом, на атом водорода может быть проведено одновременно со снятием защиты с боковой цепи.

Замена защитных групп G₁ и возможно G₂, являющихся 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонильным или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалами, осуществляют с помощью цинка, возможно связанного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 20 и 70^oC или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно связанного с медью.

Кислоты общей формулы (I) являются особенно полезными для получения производных таксана общей формулы (XXI), в которой R₄ является ацетильным радикалом, R₁ является бензоильным радикалом и Ar является фенильным радикалом (таксол), или в которой R₄ является атомом водорода, R₁ является трет. бутоксикарбонильным радикалом и Ar является фенильным радикалом (Таксотер).

Пример 1. В колбу емкостью 10 см³, снабженную магнитной системой перемешивания, вводят в атмосфере аргона 157 мг (0,40 ммоля) L-(+)-N-(4-метоксибензилоксиацетил)-2,10-камфорсультама и 1,5 см³ безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до -30^oC, потом прибавляют по каплям 0,44 см³ (0,44 ммоля) IM раствора бис(триметилсилил)амида лития (LHMDS) в тетрагидрофуране. Оставляют для взаимодействия при -30^oC в течение 15 мин, потом прибавляют по каплям 130 мг (0,63 ммоля) N-трет.-бутоксикарбонилбензилимина, растворенного в 1,0 см³ безводного тетрагидрофурана. Проводят реакцию в течение 15 мин при -30^oC, потом гидролизуют при этой температуре реакционную смесь, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония. Дают нагреться до температуры около 20^oC, потом экстрагируют реакционную смесь два раза этиловым эфиром. Объединенные органические фазы три раза промывают водой, потом один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и, наконец, сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителей при пониженном давлении получают 290 мг маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (85-15 по объему). Таким образом получают с выходом 60% 146 мг (0,24 ммоля) L-(+)-N-[2-(4-метоксибензил)окси-3-трет. бутоксикарбониламино-3- фенилпропионил]-2,10-син-камфоросультама, который имеет следующие характеристики: - т.пл. 85-86^oC; - удельное вращение ()²_D⁵= +54,7 (c=0,93, CHCl₃); - ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3425, 2950, 2920, 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 1510, 1490, 1385, 1360, 1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 и 690 см^-1; - протонный ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д., константы сочетания J, Гц): 0,99 (c, 3H); 1,27 (с, 3H); 1,2 - 1,6 (м, 2H); 1,39 (с, 9H); 1,89 - 2,30 (м, 5H); 3,51 (ABk, J_AB=13,6, _A-_B= 21,7 , 2H); 3,76 (с, 3H); 4,00 (т деформированный, J=6,0 и 6,5, 1H); 4,29 (AB_k, J_AB= 11,3, _A-_B= 123,3 , 2H); 4,83 (с, 1H); 5,31 (д, J=9,3, 1H); 5,57 (д, J=9,3, 1H); 6,68-6,74 (м, 2H); 6,89 - 6,95 (м, 2H); 7,20 - 7,43 (м, 5H); - ¹³C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 19,91 (CH₃); 20,58 (CH₃); 26,53 (CH₂); 28,18 (CH₃); 32,74 (CH₂); 37,49 (CH₂); 44,43 (CH); 47,85 (C); 48,81 (C); 53,04 (CH₂); 55,09 (CH₃); 55,64 (CH); 65,00 (CH); 72,11 (CH₂); 79,19 (C); 80,88 (CH); 113,39 (CH); 126,71 (CH); 127,05 (CH); 127,99 (CH); 128,77 (C); 129,46 (CH); 139,56 (C); 154,86 (C); 159,09 (C); 169,94 (C); - масс-спектр (I. C. ; NH₃ + изобутан): 599 (MH⁺), 538, 499, 345, 233, 216, 206, 197, 180, 154, 150, 137, 121, 106; - элементный анализ: (C₃₂H₄₂N₂O₇S) вычислено, %: C 64,19 H 7,07 N 4,68 найдено, %: C 64,10 H 7,19 N 4,71.

В одногорлую колбу, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 90 мг (0,15 ммоля) L-(+)-N-[2-(4-метоксибензил)окси-3-трет. бутоксикарбониламино-3- фенилпропионил]-2,10-син-камфорсультама и 2,25 см³ сухого дихлорметана. Затем прибавляют к раствору 15 зерен молекулярных сит 4 , потом 102 мг (0,45 ммоля) дихлордицианобензохинона с помощью ампулы для твердых продуктов. Реакционную смесь перемешивают 14 ч при температуре около 20^oC.

Реакционную смесь разбавляют 40 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывают три раза 5 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, три раза 5 см³ воды, потом один раз насыщенным раствором хлорида натрия и, наконец, сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получают 103 мг маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этиловый эфир-дихлорметан (1-99 по объему). Таким образом получают с выходом 91% 81 мг (0,136 ммоля) L-(+)-N-2,10- камфорсультам-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)- 4-фенил-5-карбамоил-1,3-(2R, 4S, 5R)-оксазолидина, со следующими характеристиками: - т.пл. 147 - 148^oC; - удельное вращение ()²_D⁵= +52,9 (с=0,95, CHCl₃); - ИК-спектр (пленка) характеристические полосы поглощения при 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170, 1140, 1095, 1070, 1030, и 830 см^-1; - протонный ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д. константы сочетания J, Гц): 0,85 (с, 3H); 0,90 (с, 3H); 1,01 (с, 9H); 1,26 - 1,52 (м, 2H); 1,84 - 1,87 (м, 3H); 2,07 - 2,10 (м, 2H); 3,33 (с, 2H); 3,75 - 3,88 (м, 1H); 5,16 - 5,27 (м, 2H); 6,28 (с, 1H); 6,89 - 6,92 (м, 2H); 7,20 - 7,40 (м, 5H); 7,50 - 7,53 (м, 2H); - ¹³C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 19,54 (CH₃), 20,38 (CH₃), 26,07 (CH₂), 27,57 (CH₃), 32,38 (CH₂), 37,92 (CH₂), 44,42 (CH), 47,45 (C), 48,36 (C), 52,51 (CH₂), 55,06 (CH₃), 64,73 (CH), 65,31 (CH), 80,19 (C), 82,13 (CH), 92,41 (CH), 113,27 (CH), 126,58 (CH), 127,87 (CH), 128,38 (CH), 129,02 (CH), 130,79 (C), 138,20 (C), 151,33 (C), 159,94 (C), 167,86 (C); - элементный анализ (C₃₂H₄₀N₂O₇S) вычислено, %: C 64,41 H 6,76 N 4,69 найдено, %: C 64,15 H 6,85 N 4,80.

В одногорлую колбу емкостью 10 см³, снабженную магнитной системой перемешивания, вводят в аргоне 27 мг (0,045 ммоля) амида, полученного выше, и 0,7 см³ смеси тетрагидрофуран-вода (4 - 1 по объему). Охлаждают до 0^oC, потом прибавляют 37 мкл (0,36 ммоля) 30%-ный объем перекиси водорода и 7,9 мг (0,188 ммоля) гидратированного гидроксида лития (ZiOH, H₂O). Проводят реакцию в течение 30 мин при 0^oC, потом перемешивают 15 ч при 20^oC.

По окончании реакции прибавляют 10 см³ дихлорметана, 10 см³ воды, потом 57 мг (0,45 ммоля) порошка сульфата натрия. Интенсивно перемешивают две фазы. Их разделяют декантацией, потом промывают щелочную водную фазу три раза 10 см³ дихлорметана. Эту водную фазу охлаждают до 0^oC и при интенсивном перемешивании в присутствии 20 см³ дихлорметана ее подкисляют 1M водной соляной кислотой до pH 1 - 2. Затем ее экстрагируют шесть раз 15 см³ дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают три раза 5 см³ воды и один раз 5 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получают с выходом 78% 14 мг (0,0351 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-(2R, 4S, 5R)-оксазолидин-5-карбоновой кислоты, диастереоизомерная чистота которой по C2 выше 97% и которая имеет следующие характеристики: - Т. пл. 140 - 141^oC; - ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3700 - 2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1175, 1090, 1035, 920, 830, 730 и 700 см^-1; - протонный ЯМР-спектр (200 МГц, CDCL₃, химические сдвиги в м.д., константа сочетания J, Гц): 1,06 (с, 9H); 3,81 (c, 3H); 4,61 (д, J = 4,2, 1H); 5,40 (д деформированный, J = 4,7, 1H); 5,54 (с очень широкий, 1H); 6,38 (с, 1H); 6,89 - 6,95 (м, 2H); 7,26 - 7,42 (м, 7H); - ¹³C-ЯМР-спектр (75,5 МГц, CDCL₃, химические сдвиги в м.д.): 27,79 (CH₃); 55,28 (CH₃); 63,67 (CH); 81,04 (C); 82,66 (CH); 92,39 (CH); 113,94 (CH); 126,33 (CH); 128,08 (CH); 128,37 (CH); 128,82 (CH); 130,51 (C); 140,42 (C); 151,71 (C); 160,43 (C); 172,67 (C); - масс-спектр (1. C, NH₃ + изобутан): 417 (MH⁺ + NH₃), 400 (MH⁺), 361, 356, 344, 317, 300, 264, 256, 236, 213, 199, 180, 154, 137, 124, 110; - элементный анализ (C₂₂H₂₅NO₆) вычислено, %: C 66,15 H 6,31 N 3,51 найдено,%: C 66,01 H 6,36 N 3,56.

L-(+)-N-(4-Метоксибензилоксиацетил)-2,10-камфорсультам может быть получен следующим образом.

В одногорлую колбу емкостью 500 см³, снабженную системой магнитного перемешивания загружают 3,16 г (79 ммолей) 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле и 140 см³ безводного тетрагидрофурана. Охлаждают полученную суспензию до 0^oC, потом туда добавляют 3,036 г (22 ммоля) п-метоксибензилового спирта, растворенного в 70 см³ безводного тетрагидрофурана. Проводят реакцию смеси в течение 30 мин при 0^oC, потом малыми порциями вводят туда 4,6 г (33 ммоля) бромуксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Дают остыть до температуры около 20^oC, потом отгоняют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этиловом эфире и раствор выливают в воду, охлажденную до 0^oC. Подкисляют полученную реакционную смесь 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Разделяют две полученные фазы. Органическую фазу промывают два раза водой, потом один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителя при пониженном давлении получают 4,9 г маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (50 - 50 по объему). Получают 4,3 г (22 ммоля) п-метоксибензилоксиуксусной кислоты, которая имеет следующие характеристики: - т. пл. 54 - 55^oC; - ИК-спктр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3600 - 2300, 2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305, 1250, 1180, 1110, 1035 и 820 см^-1; - протонный ЯМР-спектр (200 МГц, CDCL₃, химический сдвиг в м.д., константы сочетания J, Гц): 3,81 (с, 3H); 4,10 (с, 2H); 4,58 (с, 2H); 6,90 (д, J = 8,6, 2H); 7,28 (д, J = 8,6, 2H); - ¹³C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 55,14 (CH₃); 66,06 (CH₂); 72,92 (CH₂); 113,86 (CH); 128,56 (C); 129,40 (C); 159,48 (C); 175,66 (C).

В одногорлую колбу емкостью 500 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в аргоне 1,0 г (5,1 ммоля) полученной выше кислоты, 210 см³ сухого гексана и 0,4 см³ (380 мг, 5,2 ммоля) N,N-диметилформамида. Затем к полученному раствору прибавляют 2,1 см³ (3,055 г, 24,07 ммоля) свежеперегнанного оксалилхлорида. Смеси дают реагировать в течение 1 ч при температуре около 20^oC. Отделяют органическую фазу от нерастворимого маслянистого осадка, который находится на дне колбы, и удаляют при пониженном давлении избыток оксалилхлорида и гексана. Полученный остаток очищают дистилляцией при пониженном давлении (0,01 мм рт. ст.; 0,013 кПа). Таким образом получают с выходом 79% 863 мг (4,02 ммоля) хлорангидрида п-метоксибензилоксиуксусной кислоты, который имеет следующие характеристики: - ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 2970, 2930, 2875, 1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 и 750 см^-1.

В колбу емкостью 15 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, загружают 611 мг (2,84 ммоля) L-(+)-2,10-камфорсультама, растворенного в 6 см³ безводного толуола. Раствор охлаждают до 0^oC, потом прибавляют 168 мг (4,2 ммоля) 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле. Смеси дают реагировать в течение 30 мин при температуре около 20^oC. Снова охлаждают до 0^oC, потом прибавляют 763 мг (3,56 ммоля) хлорангидрида п-метоксибензилуксусной кислоты. Дают нагреться до 20^oC, потом проводят реакцию в течение 15 ч. Реакцию заканчивают, полученную реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, потом прибавляют очень медленно воду. Органическую фазу промывают 1 раз водой, потом 1 раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания дихлорметана при пониженном давлении получают 1,34 г маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (80-20 по объему). Получают с выходом 90% 1,01 г (2,57 ммоля) L-(+)-N -(4-метоксибензилоксиацетил)-2,10-камфорсультама, который имеет следующие характеристики: - удельное вращение: ()²_D⁵= +87,1 (с = 3,25, CHCl₃); - ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 2970, 1715, 1620, 1590, 1520, 1470, 1415, 1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240, 1220, 1170, 1135, 1115, 1060, 1035, 985 и 780 см^-1; - протонный ЯМР -спектр (200 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д., константы сочетания J, Гц): 0,96 (с, 3H); 1,12 (с, 3H); 1,2 - 1,6 (м, 2H); 1,8 - 2,3 (м, 5H); 3,3 - 3,6 (м, 2H); 3,79 (с, 3H); 3,8 - 4,0 (м, 1H); 4,3 - 4,7 (м, 4H); 6,87 (д, J = 8,6, 2H); (д, J = 8,6, 2H); - ¹³ C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 19,62 (CH₃); 20,53 (CH₃); 26,18 (CH₂); 32,51 (CH₂); 37,98 (CH₂); 44,37 (CH); 47,57 (C); 49,02 (C); 52,41 (CH₂); 55,02 (CH₃); 64,73 (CH); 68,03 (CH₂); 73,00 (CH₂); 113,60 (CH); 129,01 (C); 129,60 (C); 159,21 (C); 168,82 (C); - элементный анализ (C₂₀H₂₇NO₅S) вычислено,%: C 61,07 H 6,87 N 3,56 найдено, %: C 61,23 H 7,05 N 3,62.

Пример 2. В колбу емкостью 10 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 5 мг (0,125 ммоля) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и суспендируют в 2,5 см³ безводного простого эфира. Затем прибавляют 156 мкл (172,8 мг, 1,251 ммоля) чистого 4-метоксибензилового спирта. Перемешивают (выделение газов) полученный гомогенный раствор в течение 30 мин при температуре около 20^oC, потом охлаждают до 0^oC. Затем прибавляют 125 мкл (180 мг, 1,20 ммоля) трихлорацетонитрила. Проводят реакцию в течение 4 ч, при этом температура медленно повышается до 20^oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до получения желто-оранжевого масла, которое переводят в раствор с помощью 1,7 см³ гексана, содержащего 5,5 мкл сухого