2-сахаринилметиларилкарбоксилаты, способ их получения (варианты) и композиция, ингибирующая активность протеолитического фермента

2-сахаринилметиларилкарбоксилаты, способ их получения (варианты) и композиция, ингибирующая активность протеолитического фермента

Реферат

 

2-Сахаринилметиларилкарбоксилаты получают взаимодействием галометилсахарина с соответствующей кислотой или ее солью. Согласно второму способу сахарин подвергают взаимодействию со сложным хлорметиловым эфиром алкилкарбоновой кислоты. 4-Изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-карбоксиметиламиносульфонилбензоат, выход 45%, т.пл. 204 - 206^oC. Соединения ингибируют ферментативную активность протеолитических ферментов. 5 с. и 10 з.п. ф-лы, 15 табл.

Изобретение касается ранее неизвестных 2-сахаринилметиларилкарбоксилатов, которые ингибируют ферментативную активность протеолитических ферментов, составов, содержащих таковые, способа использования таковых в терапии дегенеративных заболеваний и способов получения таковых.

Ингибирование действия протеолитических ферментов нетоксическими препаратами является полезным в терапии дегенеративных расстройств, таких как эмфизема, ревматоидный артрит и панкреатит, в случае которых существенным элементом является протеолиз.

Ингибиторы протеазы широко используют при проведении биомедицинских исследований. Сериновые протеазы являются наиболее широко распространенным классом протеолитических ферментов. Некоторые сериновые протеазы характеризуют, основываясь на их субстатной специфичности, как химотрипсиноподобные или эластазаподобные вещества.

Химотрипсин и химотрипсиноподобные ферменты обычно разрывают пептидные связи у белков там, где аминокислотным остатком на карбоксильной стороне связи в типичном случае являются Трип (триптофан), Тир (тирозин), Фен (фенилаланин), Мет (метионин), Лей (лейцин) или какой-то другой аминокислотный остаток, который содержит ароматические или большие алкильные боковые цепи.

Эластаза и эластазаподобные ферменты обычно разрывают пептидные связи там, где аминокислотным остатком на карбоксильной стороне связи в типичном случае являются Ала (аланин), Вал (валин), Сер (серин), Лей (лейцин) или другие аналогичные меньшие аминокислоты.

И химотрипсиноподобные, и эластазаподобные ферменты обнаруживают в лейкоцитах, в тучных клетках и в панкреатическом соке у высших организмов, и они вырабатываются многими видами бактерий, дрожжами и паразитами.

В патенте Японии N 7200419 раскрывается ряд 2-сахаринилметилбензоатов, включая 2-сахаринилметилбензоат как таковой и 2-сахаринилметил-2,4-дихлорбензоат и 4-нитробензоат. Утверждается, что эти соединения "обладают высокой активностью в отношении парикуляриоза риса, гнили рисовой оболочки, рисовой гельминтоспоровой листовой пятнистости и рисового бактериального листового гнилостного заболевания".

Санкел (Sunkel) и др. в журнале J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988) установили ряд 2-сахарининил(низший)алкил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилатов, обладающих тромбоцитной агрегационной задерживающей активностью и антитромботической активностью.

Чен (Chen) в патенте США N 4263393 раскрыл различные 2-ароилметилсахарины, пригодные для использования в качестве "фотографических элементов и пленочных устройств".

Малвей (Mulvey) и др. в патенте США N 4195023 раскрыли R₁-2-R₂CO-1,2-бензизотиазол-3-оновые соединения, где R₁ представляет собой галоген, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, нитрогруппу или водород в бензольном кольце и R₂ представляет собой водород, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, галофенильную группу, гетероарильную группу или замещенную гетероарильную группу, и R₁-2-A-CO-сахарины, где группа R₁ имеет тот же смысл, что и в случае заместителей бензольного кольца у 1,2-бензизотиазол-3-оновых соединений, и A представляет собой алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, фторфенильную, гетероарильную или замещенную гетероарильную группу. Утверждается, что эти соединения обладают эластазной задерживающей активностью и могут оказаться полезными в терапии эмфиземы.

Циммерман (Zimmerman) и др. в журнале J. Biol. Chem., 225 (20), 9848-9851 (1980) раскрыли N-ацилсахарины, где ацильная группа представляет собой фуроильную, теноильную, бензоильную, циклопропаноильную, этилбутирильную и акрилоильную группу, которые обладают сериновой протеазной задерживающей активностью.

В патентной публикации Японии N 73/35457 раскрывается 4-метилфенил-2-сахаринилкарбоксилат, который, как утверждают, обладает бактерицидной и фунгицидной активностями.

Известно, что несколько классов соединений являются сериновыми протеазными ингибиторами. Например, Пауэра (Powers) в патенте США N 4659855 раскрывает арилсульфонильные фтористые производные, пригодные для использования в качестве ингибиторов эластазы. Доуэрти (Doherty) и др. в патентах США N 4547371 и 4623645 раскрывают цефалоспориновые сульфоны и сульфоксиды соответственно, которые, как утверждается, являются сильнодействующими эластазными ингибиторами, пригодными для использования в терапии воспалительных состояний, особенно артрита и эмфиземы.

Тешима (Teshima) и др. в журнале J. Biol. Chem., 257 (9), 5085-5091 (1982) сообщают результаты исследований, проведенных на сериновых протеазах (человеческая относящаяся к лейкоцитам эластаза, свиная панкреатическая эластаза, катепсин-C и бычий химотрипсин A с использованием сложных 4-нитрофенилэфиров и тиоэфиров N-трифторацетилантранилатов, 2-замещенных-4H-3,1-бензоксазин-4-онов, 2-замещенных-4-хиназолинов и 2-замещенных-4-хлорхиназолинов.

Ча (Cha) в журнале Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975) обсуждает кинетические подходы к исследованию процесса связывания ингибиторов с макромолекулами, такими как ферменты, и методы определения таких параметров, как константы ингибирования, скорости реакций и концентрации у связанного и несвязанного фермента.

Джоунз (Jones) и др. в патенте США N 4276298 раскрывают 2-R-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксиды, где группа R-фенильная группа, замещенная фтором, динитрогруппой, трифторметильной группой, цианогруппой, алкилкарбонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, алкилациламиногруппой, алкилсульфонильной группой, N,N-диалкилсульфамоильной группой, трифторметоксигруппой, трифторметилтиогруппой, трифторметилсульфонильной группой и трифторметилсульфинильной группой, или пиридильная группа, замещенная такими же группами, что и в случае группы R, когда она представляет собой фенильную группу, исключая лишь то, что пиридильная группа может быть также мононитрозамещенной. Эти соединения, как утверждают, обладают протеазной ферментной ингибирующей активностью, особенно эластазной ингибирующей активностью, и могут оказаться полезными в терапии энфиземы, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний.

Пауэрз (Powers) в журнале Biochem., 24, 2048-2058, (1985) описывает исследования по изучению ингибирующей способности у четырех химотрипсиноподобных ферментов - катепсина-G, крысиных тучных клеточных протеаз 1 и 22, человеческой кожной химазы и химотрипсина A - при воздействии N-фуроилсахарина и N-(2,4-дицианофенил)сахарина.

Свобода (Svoboda) и др. в журнале Coll. Czech. Chem., Commun, 51, 1133-1139 (1986) раскрывают способ получения 4-гидрокси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилатов посредством межмолекулярной конденсации Дикмана у сложных 2H-1,2-бензизотиазол-3-он-2-ацетат-1,1-диоксидэфиров.

Рецек (Reczek) и др. в патентах США N 43507562 и 4363865 и Ванметер (Vanmeter) и др. в патенте США N 4410618 касаются фотографических реактивов (Рецек, патент N 4350752 и Ванметер и др.) и фотографических красителей (Рецек, патент N 4363865) и раскрывают различные 2-замещенные сахарины, пригодные для таких применений, например, в качестве "фотографических реактивов", присоединяемых через гетероатом к "имидометильной блокирующей" группе (Рецек, патент N 4350752), в качестве "способных диффундировать на носителе фотографических красителей", присоединяемых к атому азота имида через 1,1-алкиленовую группу (Рецек, патент N 4363865), и в виде N-ацилметилимидов, которые описываются как "блокированные фотографические реактивы", у которых имеется "остаток от органического фотографического реактива, содержащий гетероатом, через который он присоединяется к блокирующей группе" (Ванметер).

Фрид (Freed) в патенте США N 3314960 раскрывает 2-(1,1,3-триоксо-1,2-бензизотиазол-2-ил)глутаримиды, которые, как утверждается, могут оказаться полезными в качестве седативных средств.

Соединение 2-хлорметилсахарин описывается во Французском патенте N 1451417 в качестве промежуточного продукта при получении N-метилсахарин-d, 1-трансхризантемата, полезного в качестве инсектицида; и Ло (Lo) в патенте США N 3002884 раскрывает 2-хлор, 2-бром- и 2-иодметилсахарины, пригодные для использования в качестве фунгицидных средств.

Настоящее изобретение касается 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметиларилкарбоксилатов и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметиларилкарбоксилатов, которые обладают ингибирующей активностью в отношении протеазного фермента и которые являются полезными в терапии дегенеративных заболеваний.

Изобретение касается составов, ингибирующих активность протеолитического фермента, которые включают в себя фармацевтический носитель и эффективно действующее количество (ингибирующее протеолитический фермент) 2-сахаринилметиларилкарбоксилата, в частности 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметиларилкарбоксилата или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметиларилкарбоксилата.

Изобретениекасаетсяспособовполученияупомянутых4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметиларилкарбоксилатов и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметиларилкарбоксилатов, которые включают в себя 1) взаимодействие 2-галометилсахарина с арилкарбоновой кислотой в присутствии кислоты-акцептора, или 2) взаимодействие сахарина со сложным хлорметильным эфиром арилкарбоновой кислоты в присутствии акцептора кислоты или 3) взаимодействие соли щелочного металла или таллия для надлежащей кислоты с надлежащими галометильными частицами.

Более конкретно изобретение касается соединений общей формулы , где кольцо B выбирают из следующих групп, сконденсированных с изотиазольным циклом стороной а , где Ar - фенильная, нафтильная или антрильная группа, замещенная одной - тремя, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей: низший алкил, перфтор (низший) алкил, перхлор (низший) алкил, (низший)алкокси, галоген, PO-(низший)алкокси)₂, амино, (низший)алкиламино, ди(низший)алкиламино, (низший)алканоиламино, (низший)алкоксикарбонил, гидрокси, бензилокси, карбокси(низший)алкокси, -SO₂-N=B, -алкилен)-N=B или -O-(алкилен)-N=B, где в каждом случае N=B представляет собой амино, (низший)алкиламино, ди(низший)алкиламино, 1-азетидинол,1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-(низший)-алкил-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил, 1-имидазолил, R⁴ выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, перфтор(низший)алкил, перхлор(низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, амино, (низший)алкиламино, ди(низший)алкиламино, (низший)алкокси, (низший)алкоксикарбонил, фенил или карбоксамидо и R⁵ - водород или один-два одинаковых или разных заместителя в любом из положений 5, 6 или 7, выбранных из группы, включающей: галоген, циано, нитро, N=B, (низший)алкилсульфониламино, полифтор(низший)алкилсульфониламино, полихлор(низший)алкилсульфониламино, аминосульфонил, (низший)алкил, полифтор(низший)алкил, полихлор(низший)алкил, циклоалкил, (низший)алкокси, гидрокси, карбокси, гидрокси(низший)алкил, метилендиокси, формил, аминометил, (низший)алкилсульфонил, полифтор(низший)алкилсульфонил, полихлор(низший)алкилсульфонил, (низший)алкилсульфониламиносульфонил, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(алкилен)-N= B, где R - представляет собой низший алкил, фенил, бензил или нафтил либо фенил или нафтил, замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы или галогена, а N=B имеет вышеуказанное значение; или R⁵ представляет собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо, сконденсированное с сахарином в положениях 5, 6 или 6, 7, причем упомянутое кольцо содержит два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, либо метилированное производное упомянутого кольца; R^4a - водород, низшая алкильная группа или фенильная группа; R⁶ - водород или первичная низшая алкильная группа либо R^4a и R⁶ вместе образуют спироциклопропильное кольцо; R⁷ - водород или низший алкокси; A - метилен, этилен или диметилметилен, или их кислотно-аддитивные соли основного фрагмента либо соли присоединения основания кислотного фрагмента при условии, что, когда обе группы R⁴ и R⁵ представляют собой водород, группа Ar не может быть фенильной, 2,4-дихлорфенильной или 4-нитрофенильной группой.

Предпочтительно соединение формулы I, в котором, если R⁵ представляет собой водород, группа R⁴ отлична от водорода или от метильной группы.

Еще одной группой предпочтительных соединений являются соединения, где R⁵-H, а R⁴ отлична от H и CH₃, а Ar - фенильная, нафтильная или антрильная группа, замещенная одной- тремя одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, включающей : низший алкил, перфтор(низший)алкил, низший алкокси, галоген, PO(низший)алкокси)₂, (низший)алканоиламино, гидрокси, карбокси(низший)алкокси, бензилокси, -SO₂-N= B или -O-(алкилен)-N= B, где N=B представляет собой - ди(низший)-алкиламино, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-(низший)алкил-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил.

Еще более предпочтительными соединениями из вышеуказанной группы являются соединения, где Ar - фенильная группа или фенильная группа, замещенная одной- тремя одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, включающей: низший алкил, низший алкокси, галоген, гидрокси, карбокси(низший)алкокси, бензилокси, -SO₂-N=B, или -O-(алкилен)-N=B, где N=B -ди(низший)алкиламино, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-(низший)алкил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-бензил-1-пиперазинил, R⁴ - первичная или вторичная низшая алкильная группа или низшая алкоксигруппа и R⁵ - водород, низшая алкоксигруппа, метилендиоксигруппа.

Из вышеуказанных наиболее предпочтительны следующие: 4-изопропил-5-метокси-2-сахаринилметил-2,6-диметилбензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-диметоксибензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-[2-(4- морфолинил)этокси]бензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-(1- пиперидинилэтокси)бензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-(1- пирролинилэтокси)бензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-[2- (N,N-диэтиламино)этокси)бензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-[2- (1-пирролидинил)этокси)бензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3- (4-метил-1-пиперазинилсульфонил)бензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-[N-[2- (диметиламино)этил-]-метиламиносульфонил)бензоат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3- (гидроксибензоат, 4-изопропил-6-изопропокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, 4-изопропил-6-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-2-сахаринилметил-2,6- дихлорбензоат, 4-изопропил-6-[2-(4-морфолинил)этокси] -2-сахаринилметил-2,6- дихлорбензоат, 4-изопропил-6,7-метилендиокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-2- (4-морфолинил)этокси бензоат, 4-пропил-5,6-диметокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлор-3-[2- (4-морфолинил)этокси]бензоат, 6-этокси-4-изопропил-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, 5,6-диметокси-4-изопропил-2-сахаринилметил-1-нафтилкарбоксилат, 4-изопропил-6,7-метилендиокси-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, 6-(2,3-дигидроксипропокси)-4-изопропил-2-сахаринилметил-2,6- дихлорбензоат и 6-(2,3-диметоксипропокси)-4-изопропил-2-сахаринилметил-2,6- дихлорбензоат, особенно предпочтительны следующие: 6-(бензилоксикарбонил)метокси-4-изопропил-2-сахаринилметил-2,6- дихлорбензоат, 6-(трет-бутоксикарбонил)метокси-4-изопропил-2-сахаринилметил-2,6- дихлорбензоат, 4-изопропил-6-(метоксикарбонил)метокси-2-сахаринилметил-2,6- дихлорбензоат и 6-гидрокси-4-изопропилсахаринилметил-2,6-дихлорбензоат.

Также предпочтительная группа соединений I включает 2-сахаринилметиларилкарбоксилаты, в которых R^4a - водород, низший алкил, R⁶ - водород, низший алкил, Ar - фенил, замещенный один - тремя атомами галогена, из которых более предпочтительны 4,5,6,7-Тетрагидро-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, 4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, 4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, 4-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат или 4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-2,6-дихлорбензоат, наиболее предпочтительным же является соединение, представляющее собой 2-(2,6-Дихлорбензоилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано- 1,2-бензизотиазол-3(2H-)-он-1,1-диоксид.

Следующим аспектом данного изобретения является способ получения 2-сахаринилметиларилкарбоксилатов формулы I, где B - кольцо а или б, по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы , где B - кольцо а или б, X - галоген, подвергают взаимодействию с арилкарбоновой кислотой формулы ArCOOH, где Ar имеет указанные в п. 1 значения, в присутствии акцептора кислоты, или с солью щелочного металла или таллия указанной кислоты.

Еще один аспект изобретения включает способ получения 2-сахаринилметиларилкарбоксилатов формулы I, где B - кольцо а, заключающийся в том, что соединение общей формулы , где R⁴ и R⁵ определены в п. 1, подвергают взаимодействию с хлорметиловым эфиром арилкарбоновой кислоты формулы ArCOOCH₂Cl, где Ar имеет указанные в п. 1 значения, в присутствии акцептора кислоты.

Из перечисленных выше соединений I предпочтительны 2-сахаринилметиларилкарбоксилаты формулы I, где B - кольцо а , в которой Ar - фенильная, нафтильная или антрильная группа, замещенные одной-тремя, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей: низший алкил, перфтор(низший)алкил, перхлор(низший)алкил, низший алкокси, галоген, амино, (низший)алкиламино, ди(низший)алкиламино, (низший)алканоиламино, карбо(низший)алкокси, гидрокси, бензилокси, карбокси(низший)алкокси, -SO₂-N=B, (алкилен)-N=B или -O-(алкилен)-N=B, где группа N= B в каждом случае представляет собой: амино, (низший)алкиламино, ди(низший)алкиламино, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-(низший)алкил-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил, 1-имидазолил; R⁴ выбран из группы, включающей: водород, галоген, первичная или вторичная низшая алкильная группа, перфтор(низший)алкил, перхлор(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил, амино, (низший)алкиламино, ди(низший)алкиламино, низший алкокси, карб(низший)алкокси или фенил; R⁵ - водород или один - два заместителя в любом из положений 5, 6 или 7, выбранных из группы, включающей: галоген, циано, нитро, N=B, (низший)алкилсульфонил, полифтор(низший)алкилсульфониламино, полихлор(низший)алкилсульфониламино, аминосульфонил, низший алкил, полифтор(низший)алкил, полихлор(низший)алкил, циклоалкил, низший алкокси, гидрокси, карбокси, гидрокси(низший)алкил, формил, аминометил, (низший)алкилсульфонил, полифтор(низший)алкилсульфонил, полихлор(низший)алкилсульфонил, (низший)алкоксиполи(низший)алкиленокси, -SR, -SOR, -SO₂R или -OCOR, где R - представляет собой низший алкил, фенил или нафтил либо фенил или нафтил, замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы или галогена, группа N=B имеет вышеуказанное значение или их кислотно-аддитивные соли основных фрагментов, либо соли либо присоединения оснований к кислотным фрагментам при условии, что, когда обе группы R⁴ и R⁵ представляет собой водород, группа Ar не может быть фенильной, 2,4-дихлорфенильной, 4-нитрофенильной группой.

Частным случаем способа получения 2-сахаринилметиларилкарбоксилатов таким образом является способ получения вышеуказанных соединений, где соединение формулы , в которой R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с арилкарбоновой кислотой формулы ArCOOH, в которой Ar имеет указанные выше значения, в присутствии акцептора кислоты.

Еще одним аспектом изобретения является уже упомянутая выше композиция, ингибирующая активность протеолитического фермента, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемые носители, которая в качестве активного вещества содержит соединение формулы I в эффективном количестве.

Понятно, что предпочтительными являются композиции, включающие в качестве активного вещества предпочтительные соединения из вышеперечисленных.

Здесь далее термины (низшая)алкильная группа, (низшая)алкоксигруппа и (низшая)алкановая группа относятся к моновалентным алифатическим радикалам, включая радикалы с разветвленной цепью, с числом атомов углерода от одного до десяти. Таким образом, к (низшей)алкильной (или(низшей)алкановой) части таких групп относятся, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, 2-метил-3-бутильная, 1-метилбутильная, 2-метилбутильная, неопентильная, н-гексильная, 1-метилпентильная, 3-метилпентильная, 1-этилбутильная, 2-этилбутильная, 2-гексильная, 1,1,3,3-тетраметилпентильная, 1,1-диметилоктильная и им подобные группы.

Здесь далее термин галоген (или гало-) обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Здесь далее термины (низшая)алкенильная и (низшая)алкинильная группы относятся к моновалентным ненасыщенным радикалам, включая радикалы с разветвленной цепью, с числом атомов углерода от одного до десяти; и таким образом, сюда подпадают 1-этенильная, 1-(2-пропенильная), 1-(2-бутенильная), 1-(1-метил-2-пропенильная), 1-(4-метил-2-пентенильная), 4,4,6-триметил-2-гептенильная, 1-этинильная, 1-(2-пропинильная), 1-(2-бутинильная), 1-(1-метил-2-пропинильная), 1-(4-метил-2-пентинильная) и им подобные группы.

Здесь далее термин алкилен относится к двухвалентным насыщенным радикалам, включая радикалы с разветвленной цепью, с числом атомов углерода от одного до десяти, у которых их свободные валентности приходятся на разные углеродные атомы; и, таким образом, термин распространяется на 1,2-этиленовую, 1,3-пропиленовую, 1,4-бутиленовую, 1-метил-1,2-этиленовую, 1,8-октиленовую и им подобные группы.

Здесь далее циклоалкильная группа относится к насыщенным моноциклическим углеводородным остаткам с числом атомов углерода от трех до семи; и, таким образом, это понятие распространяется на циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы.

Соединения, отвечающие настоящему изобретению, ингибируют активность сериновых протеаз, особенно человеческой, относящейся к лейкоцитам эластазы и химотрипсиноподобных ферментов; и, тем самым, они оказываются полезными в терапии дегенеративных болезненных состояний, таких как эмфизема, ревматоидный артрит, панкреатит, муковисцидоз, хронический бронхит, респираторный дистресс-синдром у взрослых, воспалительное кишечное заболевание, псориаз, бычий пемфигоид и альфа-1-антитрипсиновая недостаточность.

Соединения с формулой I и формулой VI получают взаимодействием 2-галометилсахарина или 2-галометил-4,5,6,7-тетрагидросахарина с надлежащей арилкарбоновой кислотой Ar-COOH или взаимодействием сахарина или тетрагидросахарина со сложным хлорметиловым эфиром арилкарбоновой кислоты (см. схему 1). Реакцию можно вести либо в присутствии акцептора кислоты, таких как карбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, либо в присутствии 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундек-7-ена, именуемого далее ДБУ. Или же может быть использована соль щелочного металла, особенно цезия, или талиевая (I) соль арилкарбоновой кислоты, полученная взаимодействием кислоты со щелочным металлом. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном в условиях протекания реакции, например в ацетоне, метилэтилкетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, простом диэтиловом эфире, диметилформамиде, N-метилпирролидиноне, двуххлористом метилене, ксилоле, толуоле или в (низших)алканолах, что делают при температуре, находящейся в области от температуры окружающей среды до температуры кипения используемого растворителя.

Соединения 4-R⁴-R⁵-2-галометилсахарины, необходимые для получения соединений с формулой I, готовят способами, описанными в журналах (D' Alelio et al., J. Macromol, Sci-Chem., A3(5), 941 (1969) и Saari et al., J. Het, Chem. 23, 1253 (1986)) (см. схему 2).

По методу, описанному Сарри (Saari), сложный метиловый эфир надлежащей антраниловой кислоты готовят обычными способами из замещенной антраниловой кислоты и диазотированного сложного эфира. Диазониевую соль затем подвергают взаимодействию с диоксидом серы и хлоридом меди (2), чтобы образовывался хлористый сульфонил, который затем взаимодействует с концентрированным гидроксидом аммония с образованием замещенных производных сахарина с формулой II. Последние при взаимодействии с формальдегидом в (низшем)алканольном растворителе дают 4-R⁴-R⁵-2-гидроксиметилсахарины с формулой III, которые при взаимодействии с тионилгалогенидом или с фосфорным тригалогенидом дают соответствующие 4-R⁴-R⁵-2-галометилсахариновые производные с формулой IV.

Соединения 4-R⁴-R⁵-2-галометилсахарины с формулой IV, где X - хлор или бром, могут быть также получены взаимодействием соответствующего 3-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарина с сульфурилгалогенидом в инертном органическом растворителе, например в двуххлористом метилене, двуххлористом этилене или четыреххлористом углероде при температурах в области от примерно 0^oC и примерно до 30^oC. Соединения 4-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарины получают, в свою очередь, взаимодействием 4-R⁴-R⁵-сахарина с формулой II с галометилфенилсульфидом в инертном органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, диметилформамид или двухлористый метилен, что делают при температуре, находящейся в области от температуры окружающей среды до температуры кипения используемого растворителя. Реакцию можно проводить путем взаимодействия галометилфенилсульфида с талиевой (3) солью сахаринового производного с формулой II (полученного взаимодействием производного сахарина с таллиевым (2) (низшим)алкоксидом в (низшем)алканоле), или с ди(низший)алкиламмониевой солью сахариновых производных (полученных как это описано ниже) в присутствии тетра(низший)алкиламмониевого галогенида, такого как тетрабутиламмониевый бромид (именуемый далее ТБАБ), или с производным сахарина с формулой II, как таковым, в присутствии тетра(низший)алкиламмониевым галогенидом или с производным сахарина с формулой II, как таковым, в присутствии тетра(низший)алкиламмониевого галогенида и (низшего)алкоксида щелочного металла, такого как трет-бутоксид калия.

Сахарины с формулой II могут быть также превращены в хлорметильные сахарины с формулой IV, где X - хлор, в одну стадию путем взаимодействия с избыточным количеством формальдегида или равноценного ему вещества, такого как п-формальдегид или 1,3,5-триоксан, и хлорсилана, желательно хлортриметилсилана, в присутствии кислоты Люиса, желательно каталитически достаточного количества хлорида олова (4) в инертном растворителе, желательно 1,2-дихлорэтане (двуххлористом этилене).

Все способы превращения сахаринов с формулой II в 2-хлорметилсахарины с формулой IV одинаково пригодны для осуществления превращения тетрагидросахаринов с формулой VII в 2-хлорметилтетрагидросахарины с формулой VIII.

Соединения с формулой II могут быть также получены взаимодействием 2-R⁴-R⁵-N,N-ди(низший)алкилбензамида с формулой V с одним молярным эквивалентом (низшего)алкильного соединения щелочного металла, такого как литий, желательно в присутствии тетра(низший)алкилэтилендиамина, в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, и взаимодействием образующейся соли щелочного металла либо с диоксидом серы при температуре в области от -50 до -80^oC с последующим взаимодействием образующегося сульфината щелочного металла с гидроксиламин-0-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалогенидом с последующим воздействием аммиака. Если идут по пути использования диоксида серы и гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты, то тогда особенно желательно провести нейтрализацию гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты одним эквивалентом гидроксида натрия перед добавлением сульфината щелочного металла. Образующийся 2-R⁴-R⁵-6-аминосульфонил-N,N-ди(низший)алкилбензамид нагревают затем в кислой среде с целью инициирования циклизации последнего, чтобы образовалась ди(низший)алкиламмониевая соль требуемого 4-R⁴-R⁵-сахарина с формулой II, который может быть использован как таковой в последующей реакции или же, при желании, может быть гидролизован разбавленной кислотой и может быть выделен свободный сахарин. Циклизацию желательно проводить в ледяной уксусной кислоте с использованием сосуда с обратным холодильником. Способ проиллюстрирован ниже, где группа R⁴, R⁵ и Alk имеют тот же смысл, что и выше, а щелочным металлом является литий.

.

Соединения с формулой II, где R⁴ - либо первичная либо вторичная (низшая)алкильная группа и которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений с формулой I, как это описано выше, готовят одним из двух способов. Соединения с формулой II, где R⁴ - первичная (низшая)алкильная группа, получают взаимодействием 4-метил-R⁵-сахарина (формула II, R⁴ - группа CH₃) с двумя молярными эквивалентами (низшего)алкильного соединения щелочного металла, такого как литий, в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, и взаимодействием образующейся соли щелочного металла с одним молярным эквивалентом (низшего)алкилгалогенида, причем обе реакции ведут при температуре, находящейся в области примерно от -50 до -80^oC.

Еще один способ получения соединений с формулой II, где R⁴ - либо первичная, либо вторичная (низшая)алкильная группа, сводится к взаимодействию 2-перв-(низший)алкил-R⁵-N, N-ди(низший)алкилбензамида (формула V, R⁴ - перв-(низшая)алкильная группа) с одним молярным эквивалентом (низшего)алкильного соединения щелочного металла или ди(низшего)алкиламида щелочного металла, где особенно желательным щелочным металлом является литий, желательно в присутствии тетра(низший)алкилэтилендиамина, в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, и взаимодействию образующейся соли щелочного металла с одним молярным эквивалентом (низшего)алкильного галогенида при температуре, находящейся в области примерно от -50 до -80^oC. Образующийся 2-первичный или вторичный (низший)алкил-R⁵-N,N-ди(низший)алкилбензамид превращают затем в соединения с формулой II, где R⁴ - первичная или вторичная (низшая)алкильная группа, проводя такую же последовательность реакций, что и описанная выше, т.е. путем взаимодействия 2-первичного или вторичного (низший)алкил-R⁵-N,N-(низший)алкилбензамида с одним молярным эквивалентом (низшего)алкильного соединения щелочного металла, такого как литий, взаимодействия образующейся соли щелочного металла либо с диоксидом серы с последующим воздействием гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты в присутствии основания или с сульфурилгалогенидом с последующим воздействием аммиака и циклизации продукта с образованием требуемого 4-первичного или вторичного (низший)алкил-R⁵-сахарина с формулой II. Если 2-(низшая)алкильная группа у исходного 2-(низший)алкил-R⁵-N,N-ди(низший)алкилбензамида представляет собой метильную группу, то тогда при алкилировании получаются частицы, у которых 2-(низшая)алкильная группа характеризуется либо прямой, либо разветвленной цепью, что зависит от наличия прямой или разветвленной цепи у (низшего)алкилгалогенида, использованного при алкилировании. С другой стороны, когда 2-(низшая)алкильная группа у исходного вещества содержит не один, а несколько атомов углерода, алкилирование происходит на атоме углерода, примыкающем к бензольному кольцу, и получаются продукты, содержащие втор-(низшую)алкильную группу в положении 2.

Особенно полезным способом получения соединений с формулой II, где R⁴-н-(низшая)алкильная группа и R⁵ - водород, является способ с защитой бензильных протонов у исходного вещества с формулой V триалкилсилильной группой, чем обеспечивается возможность введения металла, например лития, в положение 6 и образования сульфонамида, как это описано выше.

Соединение 2-н-(низший)алкилбензамид, где R⁸ - (низшая)алкильная группа, подвергают силилированию, образуя бензильный анион при использовании алкильного соединения щелочного металла или, что более желательно, диалкиламида щелочного металла, где особенно желательным щелочным металлом является литий, в инертном растворителе, желательно в тетрагидрофуране, и обрабатывая подходящим хлортриалкилсиланом, желательно хлортриметилсиланом. Сахарин синтезируют как и ранее, и силильную группу удаляют, воздействуя источником фтористого аниона, желательно фторидом цезия в диметилформамиде или фтористым тетра-н-бутиламмонием в инертном растворителе.

При наличии некоторых требуемых промежуточных продуктов в ряде случаев возникает необходимость построения двух колец с образованием ядер сахарина или тетрагидросахарина. Так, для получения сахаринов, где R⁴ - (низшая)алкоксигруппа и R⁵ - 7-гидроксигруппа, или тетрагидросахаринов, где R⁷ - (низшая)алкоксигруппа, может быть проведен следующий синтез: 3,3-Дитиобиспропионовую кислоту превращают в хлорид бискислоты, проводя взаимодействие кислоты с хлористым тионилом, и хлорид кислоты затем подвергают взаимодействию с двумя молярными эквивалентами бензиламина, получая бис-N-бензиламид. Последний, взаимодействуя с хлористым сульфурилом в органическом растворителе, таком как двухлористый метилен, двухлористый этилен или четыреххлористый углерод, дает 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он, который окисляют одним молярным эквивалентом надкислоты, такой как надбензойная кислота или 3-хлорнадбензойная кислота, получая 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксид. Последний, нагревая под давлением с 2-(низший)алкоксифураном в органическом растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, превращают в 4-(низший)алкокси-7-гидрокси-2-бензил-1,2- бензизотиазол-2H-3-он-1-оксид. 7-Гидроксигруппа может быть, при желании, подвергнута затем взаимодействию с (низшим)алкилгалогенидом или с (низшим)алкоксиполи(низший)алкокси(низший)алкилгалогенидом, в результате чего получают соответствующий 4,7-ди(низший)алкокси- или 4-(низший)алкокси-7-(низший)алкоксиполи(низший)алкокси-2-бензил- 1,2-бензизотиазол-2H-3-он-1-оксид. Дальнейшее окисление продукта одним молярным эквивалентом надкислоты, как это было описано выше, сопровождаемое каталитическим дебензилированием посредством гидрогенизации с переносом, ведет к получению соответствующих 4-(низший)алкокси-7-гидроксисахаринов.

При необходимости получения тетрагидросахарина используют следующий вариант синтеза: .

5-Хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксид может быть окислен надлежащим окисляющим веществом, желательно пероксидом водорода в уксусной кислоте, до 1,1-диоксида, который затем взаимодействует в типичных условиях Дильса-Альдера с надлежащим диеном и восстанавливается с образованием 2-бензил-тетрагидросахарина, который подвергают гидролизу, как и ранее, получая тетрагидросахарин.

Соединения с формулой II, где R⁴ - (низшая)алкильная или фенильная группа и R⁵ - водород, могут быть синтезированы иным способом из 2-циклогексенона: .

2-Циклогексенон взаимодействует с надлежащим купратом, затем с метилцианоформатом по способу, описанному Уинклером (Winkler) и др. [Tet. Lett. 1987, 1051 и J. Org. Chem. , 54, 4491 (1989)]. Образующийся -кетоэфир подвергают взаимодействию с бензилмеркаптаном в присутствии кислого глинистого монтмориллонита KSF, в результате чего получают смесь пространственных изомеров простого бензилтиоенольного эфира. Смесь арома