Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих

Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих

Реферат

 

Изобретение относится к новым фторалкоксибензиламинным производным азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к соединениям формулы I, указанной в описании. Эти новые соединения используются для лечения воспалительных заболеваний и нарушений центральной нервной системы, а также других нарушений. 3 с. и 25 з.п. ф-лы, 1табл.

Изобретение относится к новым фторалкоксибензиламинным производным азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическим композициям, содержащим подобные соединения, и к использованию таких соединений для лечения и профилактики воспалительных процессов и нарушении центральной нервной системы, а также других нарушений. Фармацевтически активные соединения по изобретению являются антагонистами рецепторов вещества Р. Изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, используемым в процессе синтеза таких антагонистов рецепторов Р.

Вещество P является природным ундекапептидом, принадлежащим к семейству тахикининовых пептидов, название которых отражает их стимулирующее действие на ткань гладких мышц. Точнее, вещество P представляет собой фармакологическиактивный нейропептид, производимый организмами млекопитающих (который вначале выделяли из кишок) и обладающий характерной аминокислотной последовательностью, что описано в работе Д.Ф.Вебер и др., Патент США N 4680283. Активная роль вещества P и других тахикининов в патофизиологии различных заболеваний хорошо известна. Например, вещество P, как показали последние исследования, участвует в передаче боли или мигрени (Б.Е.Б. Сандберг и др. "Journal of Medical Chemistry", 25, 1009, 1982), а также играет роль в таких нарушениях центральной нервной системы, как беспокойство и шизофрения, в заболеваниях органов дыхания и в воспалительных процессах, таких как астма и ревматоидный артрит, в ревматических заболеваниях, таких как фиброз, и в желудочно-кишечных нарушениях и заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких, как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона и т.п. (Д. Реголи, "Trends in Cluster Headache". Под ред. Ф. Сикурети и др., "Элсевир Сайнтифик Паблишерз", Амстердам, с. 85 - 95, 1987).

Недавно были сделаны попытки получить антагонисты вещества P и других тахикининовых пептидов, что позволило бы лучше лечить различные нарушения и заболевания из числа перечисленных выше. Некоторые из таких антагонистов, описанных в литературе, в целом имеют природу пептидов и поэтому с точки зрения метаболизма, являются слишком неустойчивыми для того, чтобы их можно было использовать в качестве лекарственных препаратов для лечения заболеваний. Непептидные антагонисты по изобретению не обладают этим недостатком, являясь намного стабильнее с точки зрения метаболизма, чем упомянутые агенты.

Производные хинуклидина и родственные соединения, проявляющие активность в качестве антагонистов рецептора вещества P, описаны в Заявке на патент PCT/US89/05338, зарегистрированной 20 ноября 1989 г. и в Заявке на патент США сер. N 557442, зарегистрированной 23 июля 1990 г. Обе заявки являются родственными настоящей заявке.

Аналогичные соединения упомянуты в Заявках на патенты PCT /US91/ 02853 и N PCT /US91/03363, зарегистрированных 25 апреля 1991 г. и 15 мая 1991 г. соответственно. Данные заявки также являются родственными настоящей заявке.

Производные пиперидина и родственные гетероциклические азотосодержащие соединения, используемые в качестве антагонистов вещества P, упомянуты в Заявке на патент США сер. N 619361, зарегистрированной 28 ноября 1990 г. и в Заявке на патент США сер. N 590423, зарегистрированной 28 сентября 1990 г. Обе заявки являются родственными настоящей заявке.

Изобретение относится к соединениям формулы I где X¹ представляет собой водород, C₁-C₁₀-алкокси, возможно замещенный одним - тремя атомами фтора, или C₁-C₁₀-алкил, возможно замещенный одним - тремя атомами фтора; X² и X³ независимо выбирают из водорода, галогена, нитро, C₁-C₁₀-алкила, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, C₁-C₁₀-алкокси, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, трифторметила, гидрокси, фенила, циано, амино, C₁-C₆-алкиламино, ди-C₁-C₆-алкиламино, - -NH-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкил- -NH-C₁-C₆-алкила, гидрокси, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкила, - и - -C₁-C₆-алкила; Q представляет собой группу формул II-VIII где R¹ представляет собой радикал, выбираемый из группы, в которую входят фурил, тиенил, пиридил, индолил, бифенил и фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена C₁-C₁₀-алкил, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, C₁-C₁₀-алкокси, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, карбокси, бензилоксикарбонила и C₁-C₃-алкоксикарбонила; R¹³ выбирают из разветвленного C₃-C₄-алкила, разветвленного C₅-C₆-алкенила, C₅-C₇-циклоалкила и радикалов, перечисленных в R¹; R² представляет собой водород или C₁-C₆-алкил; R³ - фенил, бифенил, нафтил, пиридил, бензгидрил, тиенил или фурил, и R³ может быть замещен одним - тремя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, C₁-C₁₀-алкила, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора и C₁-C₁₀-алкокси, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора; Y - (CH₂)_l, где l представляет собой целое число от одного до трех, или Y представляет собой группу формулы IX Z - кислород, серу, амино, C₁-C₃-алкиламино или (CH₂)_n, где n - целое число 0,1 или 2; O = двум или трем; p = 0 или 1; R⁴ представляет собой фурил, тиенил, пиридил, индолил, бифенил или фенил, возможно замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, C₁-C₁₀-алкила, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, C₁-C₁₀-алкокси, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, карбокси, C₁-C₃-алкоксикарбонила и бензилоксикарбонила; R⁵ - тиенил, бифенил или фенил, возможно замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, C₁-C₁₀-алкила, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора и C₁-C₁₀-алкокси, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора; каждая из двух пунктирных линий в формуле I и пунктирная линия в формуле II представляют собой возможную двойную связь, которая может существовать в том случае, когда Q представляет собой группу формулы II; X представляет собой (CH₂)_q, где q - целое число 1 - 6, и где одна любая из простых связей углерод-углерод в указанном (CH₂)_q может быть замещена на двойную связь углерод-углерод, и где один из атомов углерода в указанном (CH₂)_q может быть замещен R⁸, и где любой из атомов углерода в указанном (CH₂)_q может быть замещен R⁹; m - целое число 0 - 8, и любая из простых связей углерод-углерод в (CH₂)_m может быть замещена двойной связью углерод-углерод или тройной углеродной связью, и любой из атомов углерода в (CH₂)_m может быть замещен R¹¹; R⁶ представляет собой радикал, выбираемый из водорода, C₁-C₆-алкила с прямой или разветвленной цепью, C₃-C₇-циклоалкила, где один из атомов углерода может быть замещен азотом, кислородом или серой, арила, выбираемого из бифенила, фенил, инданила и нафтила; гетероарила, выбираемого из тиенила, фурила, пиридила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила и хинолила; фенил-C₂-C₆-алкила, бензгидрила и бензила, где каждая из указанных араильных и гетероарильных групп и фенильные фрагменты указанных бензила, фенил-C₂-C₆-алкила и бензгидрила могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбираемыми из галогена, нитро, C₁-C₁₀-алкила, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, C₁-C₁₀-алкокси, возможно замещенного одним - тремя атомами фтора, амино, гидрокси, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкиламино, C₁-C₆-алкил-O- -, C₁-C₆-алкил-O- C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкил- -O, C₁-C₆-алкил- -, C₁-C₆-алкил- -, C₁-C₆-алкил-O, C₁-C₆-алкил- -, C₁-C₆-алкил- -C₁-C₆-алкил-, ди-C₁-C₆-алкиламино, - -C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкил- -NH-C₁-C₆-алкила, -C₁-C₆-алкила; и где один из фенильных фрагментов указанного бензгидрила может быть замещен нафтилом, тиенилом, фурилом или пиридилом; R⁷ представляет собой водород, фенил или C₁-C₆-алкил; или R⁶ и R⁷ вместе с углеродом к которому они присоединены, образуют насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее 3 - 7 атомов углерода, где один из указанных атомов углерода может быть замещен кислородом, азотом или серой; R⁸ и R⁹ каждый независимо выбирают из водорода, гидрокси, галогена, амино, оксо (=O), нитрила, гидрокси - C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси - C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкиламино, ди-C₁-C₆-алкиламино, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆- -, C₁-C₆- алкил-O- -C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкил- -O-, C₁-C₆-алкил- -C₁-C₆-алкил-O-, C₁-C₆-алкил- -, C₁-C₆-алкил- -C₁-C₆-алкил-, и радикалов, перечисленных в R⁶; R¹⁰ представляет собой NHCR¹², NHCH₂R¹², NHSO₂R¹² или один из радикалов, перечисленных в любом из R⁶, R⁸ и R⁹; R¹¹ - оксимино (=NOH) или один из радикалов, перечисленных в любом из R⁶, R⁸ и R⁹; R¹² - C₁-C₆-алкил, водород, фенил-C₁-C₆-алкил или фенил, возможно замещенный C₁-C₆-алкилом; при условии, что a) когда m равно 0, R¹¹ отсутствует, b) ни один из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ не может образовывать вместе с углеродом, к которому он присоединен, кольцо с R⁷, c) когда Q представляет собой группу формулы VIII, R⁸ и R⁹ не могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода, d) когда R⁸ и R⁹ присоединены к одному и тому же атому углерода, то любой из радикалов R⁸ и R⁹ выбирают независимо из водорода, фтора, C₁-C₆-алкила, гидрокси - C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₆-насыщенное карбоциклическое кольцо, которое образует спиросоединение с азотосодержащим кольцом, к которому они присоединены, e) азот из формулы I не может быть соединен двойной связью с Q и замещенной бензильной группой, к которой он присоединен, f) когда Q представляет собой группу формулы VII и q) равно 2, а любой из R⁸ и R⁹ представляет собой 5-гидрокси-C₁-C₆-алкил или 5-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, то другой из радикалов R⁸ и R⁹ представляет собой либо 5-C₁-C₆-алкил, либо водород, g) когда Q представляет собой группу формулы VII, и q равно 2, тогда ни один из R⁸ и R⁹ не является 4-гидрокси-C₁-C₆-алкилом или 4-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилом, h) когда ни один из X¹, X² или X³ не является фторированной алкоксильной группой, то по меньшей мере один из R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹³ представляет собой арильную группу, замещенную фторированной алкоксильной группой.

Изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), получаемым при добавке кислот или оснований. Для получения фармацевтически приемлемых солей основных соединений по изобретению используют те кислоты, которые образуют нетоксичные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, скуцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, а также памоат /т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)/.

Термин "галоген" в тексте обозначает хлор, фтор бром и йод.

Термин "алкил" в тексте обозначает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью или циклическими фрагментами, или их комбинации.

Термин "один или более заместителей" в тексте означает от одного до максимально возможного числа заместителей, которое зависит от количества имеющихся мест связывания.

Предпочитаемыми соединения формулы I являются соединения, где R¹, R⁴, R⁵ и R⁷ представляют собой фенил, R² - водород, R³ представляет собой фенил, возможно замещенный хлором, фтор, C₁-C₆-алкил, возможно замещенный одним - тремя атомами фтора, или C₁-C₆-алкокси, возможно замещенный одним - тремя атомами фтора, m равно 0 и n равно 3 или 4.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются следующие: (2S, 3S)-3-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)амино-2-(3-трифторметокси-фенил)пиперидин; (2S,3S)-3-(2-изопропокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенил-пиперидин; (2S,3S)-3-(2-этокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенил-пиперидин; (2S,3S)-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)-амино-2-фенил-пиперидин; (2S,3S)-3(5-трет-бутил-2-трифторметоксибензил)амино-2-фенил-пиперидин; 2-(диферилметил)-N-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метил-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-амин; (2S, 3S)-3-[5-хлоро-2-(2,2,2-трифторэтокси)-бензил] амино-2-фенил-пиперидин; (2S,3S)-3-(5-трет-бутил-2-трифторметоксибензил)амино-2-фенил-пиперидин; (2S,3S)-3-(2-изопропокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенил-пиперидин; (2S, 3S)-3-(2-дифторметокси-5-трифторметоксибензил)-амино-2-фенилпиперидин; (2S,3S)-2-фенил-3-[2-(2,2,2-трифторэтоксибензил)аминопиперидин; (2S,3S)-2-фенил-3-(2-трифторметоксибензил)]аминопиперидин.

Другие соединения формулы I включают: 3-[N-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино] -5,5-диметил-2-фенилпирролидин; 3-[N-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино] -4,5-диметил-2-фенилпирролидин; 3-(2-циклопропилокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенил-пиперидин; 3-(2-циклопропилметокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенил-пиперидин; 3-(2-дифторметокси-5-фенилбензил)амино-2-фенилпиперидин; 3-(5-циклопропилметокси-2-дифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин; 3-(2-метоксибензил)амино-2-(3-трифторметоксифенил)-пиперидин; 3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-(3-трифторметоксифенил)пиперидин; 2-фенил-3-(5-n-пропил-2-трифторметоклсибензил)аминопиперидин; 3-(5-изопропил-2-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин; 3-(5-этил-2-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин; 3-(5-втор-бутил-2-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин; 3-(5-дифторметокси-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин; 3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпирролидин; 3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенилгомопиперидин; 2-бензгидрил-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)аминопирролидин; 2-бензгидрил-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)аминогомопиперидин; 3-[2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензил]амино-2-фенилпиперидин; 2-фенил-3-(3-трифторметоксибензил)аминопиперидин; 2-бензгидрил-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)аминопиперидин; 1-(5,6-дифторгексил)-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин; 1-(6-гидроксигексил)-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин; 3-фенил-4-(2-метокси-5-трифторметоксибенизил)амино-2-азабицикло[3.3.0] октан; 4-бензгидрил-5-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-3-азабицикло [4.1.0]гептан; 4-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-3-фенил-2-азабицикло[4.4.0] декан; 2-фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)аминохинуклидин; 8-бензгидрил-N-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)-9-азатрицикло [4.3.1.0^4,9]декан-7-амин; 9-бензгидрил-N(2-метокси-5-трифторметоксибензил)-10-азатрицикло [4.4.1.0^5,10]ундекан-8-амин; 9-бензгидрил-N-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)-3-тиа-10-азатрицикло[4.4.0^5,10]ундекан-8-амин; 8-бензгидрил-N-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)-9-азатрицикло [4.3.1.0^4,9]декан-7-амин; 5,6-пентаметилен-2-бензгидрил-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил) аминохинуклидин; 5,6-триметилен-2-бензгидрил-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)- аминохинуклидин; 9-бензгидрил-N-((2-метокси-5-трифторметоксифенил)-метил)-3-окса-10- азатрицикло[4.4.0^5,10]ундексан-3-амин; 8-бензгидрил-N-((2-метокси-5-трифторметоксифенил)-метил)-7-азатрицикло [4.4.1.0^5,10]ундекан-9-амин; 2-бензгидрил-N-((2-метокси-5-трифторметоксифенил)метил)-1-азабицикло [3.2.2]нонан-3-амин.

Изобретение относится также к соединению формулы где R¹⁴ представляет собой трифторметокси или дифторметокси; R¹⁵ представляет собой C₁-C₄-алкил; R¹⁶ - дифторметокси или C₁-C₄-алкил; R¹⁷ - трифторметокси, дифторметокси, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики воспалений, (например, артрита, псориаза, астмы и воспалительных заболеваний кишечника), состояний беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, болей, гастроэзофагеального рефлюкса, аллергий, таких как экзема и ринит, хронической обструкции дыхательных путей, повышенной чувствительности, вазоспастических заболеваний, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброза и коллагеновых болезней, таких как склеродермический и эозинофильный фасциолез, дистрофия симпатических рефлексов, таких как плечевой синдром, алкоголизма, соматических нарушений, вызванных стрессами, периферийной невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, деменции, вызванной СПИДом, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений связанных с иммунологическим усилением или ослаблением, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, включающей некоторое количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, достаточное для эффективного лечения или профилактики таких заболеваний, и фармацевтически-приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или профилактики болезненных состояний, вызванных воспалением (например, артритом, псориазом, астмой и воспалительными заболеваниями кишечника), беспокойств, депрессивных или дистимических нарушений, колита, психоза, болей, гастроэзофагеального рефлюкса, аллергий, таких как экзема и ринит, хронической обструкции дыхательных путей, повышенной чувствительности, вазоспастических заболеваний, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброза и коллагеновых заболевании, таких как склеродермический и эозинофильный фасциолез, дистрофии симпатических рефлексов, таких как плечевой синдром, алкоголизма, соматических нарушений, вызванных стрессами, периферийной невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, деменции, вызываемой СПИДом, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с иммунологическим усилением и ослаблением, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, который состоит в том, что указанному млекопитающему назначают определенное количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, достаточное для эффективного лечения или профилактики болезненного состояния.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для антагонизма воздействиям вещества P в организме млекопитающего, включая человека, включающей соединение формулы I в количестве, обеспечивающем антагонизм веществу P, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу обеспечения антагонизма воздействиям вещества P в организме млекопитающего, включая человека, который включает назначение указанному млекопитающему соединения формулы I в количестве, обеспечивающем антагонизм веществу P, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики нарушений у млекопитающих, включая человека, возникающих в результате избытка вещества Р, которая включает соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в количестве, обеспечивающем антагонизм веществу Р, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или предотвращения нарушений у млекопитающих, включая человека, возникающих в результате избытка вещества P, который состоит в том, что указанному млекопитающему назначают соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в количестве, обеспечивающем антагонизм веществу Р.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики болезненных состоянии, вызванных воспалениями (например артритом, псориазом, астмой и воспалительными заболеваниями кишечника), состояния беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, болей, гастроэзофагеального рефлюкса, аллергий, таких как экзема и ринит, хронической обструкции дыхательных путей, повышенной чувствительности, вазоспастических заболевании, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброза и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермический и эозинофильный фасциолез, дистрофии симпатических рефлексов, таких как плечевой синдром, алкоголизма, соматических нарушений, вызванных стрессами, периферийной невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, деменции, вызываемой СПИДом, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с иммунологическим усилением и ослаблением, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, которая включает соединение формулы I или фармацевтических приемлемую соль этого соединения в количестве, обеспечивающем антагонизм воздействию вещества P на участке рецептора этого вещества, а также фармацевтические приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или профилактики болезненных состоянии, вызванных воспалениями (например артритом, псориазом, астмой и воспалительными заболеваниями кишечника), состояния беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, болей, гастроэзофагеального рефлюкса, аллергий, таких как экзема и ринит, хронической обструкции дыхательных путей, повышенной чувствительности, вазоспастических заболеваний, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброза и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермический и эозинофильный фасциолез, дистрофии симпатических рефлексов, таких как плечевой синдром, алкоголизм, соматических нарушений, вызываемых стрессами, периферийной невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, деменции, вызванной СПИДом, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с иммунологическим усилением и ослаблением, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, включающий назначение указанному млекопитающему соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в количестве, обеспечивающем антагонизм воздействию веществ P на участке рецептора этого вещества.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения и профилактики таких нарушений у млекопитающих, включая человека, лечение или профилактику которых осуществляют или ускоряют посредством снижения нейротрансмиссии посредством вещества P, каковая композиция включает соединение формулы I или фармацевтических приемлемую соль этого соединения в количестве, обеспечивающем антагонизм воздействию веществ P на участке рецептора этого вещества, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или профилактики таких нарушений у млекопитающих, включая человека, лечение или профилактику которых осуществляют или облегчают посредством снижения нейротрансмиссии осуществляемой посредством вещества P, каковой способ включает назначение указанному млекопитающему соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в количестве, обеспечивающем антагонизм воздействию вещества P на участке рецептора этого вещества.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики таких нарушений у млекопитающих, включая человека, лечение или профилактику которых осуществляют или ускоряют посредством снижения нейротрансмиссии, осуществляемой посредством вещества P, каковая композиция включает соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в количестве, обеспечивающем эффективное лечение или профилактику таких нарушений, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или профилактики таких нарушений у млекопитающих, включая человека, лечение или профилактику которых осуществляют или облегчают посредством снижения нейротрансмиссии, осуществляемой посредством вещества P, каковой способ включает назначение указанным млекопитающим соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в количестве, обеспечивающем эффективное лечение или профилактику.

Соединения формулы I имеют хиральные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединении формулы I и смесей этих изомеров и стереоизомеров.

Формула 1 включает соединения, идентичные соединениям, представленным на схеме, а также такие соединения, где один или более атомы водорода заменены радиоактивными изотопами. Такие радиомаркированные соединения используют в научных и диагностических исследованиях, затрагивающих фармокинетику метабозима и связанные с ней проблемы. Подобные исследования включают метод меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда, ауторадиографию и изучение связывания in vivo, а в диагностике эти вещества применяют в исследованиях, изучающих связывание in vivo вещества P рецепторами в соответствующих тканях мозга человека, что помогает диагностировать воспаления, например, помогает определить иммунные клетки или клетки, непосредственно участвующие в нарушениях, связанных с воспалительными заболеваниями кишечника. В числе радиомаркированных форм соединений формулы I соединения, содержащие тритий и изотопы C¹⁴.

Соединения формулы I могут быть получены с помощью реакций, представленных на нижеследующей схеме. За исключением особо оговоренных случаев, радикалы R¹ - R¹³, X, Z, O, Y, m, n, o, p, q, k, y, и z на схеме и в описании имеют вышеприведенные значения.

Соединения формулы I могут быть получены способами, проиллюстрированными в конце описания на схемах 1 и 2.

На схеме 1 соединения формулы X подвергаются гидролизу для удаления метоксибензильной группы, для чего используют сильную минеральную кислоту, такую как соляная, бромистоводородная или иодистоводородная кислота, при температуре от комнатной до температуры перегонки кислоты. Предпочтительно реакцию проводят в бромистоводородной кислоте при температуре перегонки. Эта реакция, в результате которой получают соответствующие соединения формулы XI, обычно протекает около 2 ч.

Для тех соединений формулы X, где Q представляет собой группу формулы VII или VIII предпочтительно удалять метоксибензильную группу путем обработки водородом в присутствии катализатора, содержащего металл, такой как платина или палладий. Обычно эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком как уксусная кислота или низший алканол, при температуре 0 - 50^oC. (В другом варианте эти соединения обрабатывают растворяющим металлом, таким как литий или натрий, в аммиаке при от -30 до около -78^oC, или формиатом (солью) в присутствии палладия, или циклогексаном в присутствии палладия). Предпочтительно обрабатывать такие соединения водородом в присутствии палладия на угле в смеси метанол/этанол в воде или в соляной кислоте, содержащей смесь метанол/этанол, при температуре около 25^oC.

Полученные соединения формулы XI преобразуют в соответствующие соединения формулы I посредством взаимодействия с соответствующим соединением формулы XII (как изображено на схеме 1). Эту реакцию обычно проводят в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргирид натрия, водорода и металлического катализатора, цинка и соляной кислоты, боран-диметилсульфида или муравьиной кислоты, при температуре от около -60 до около 50^oC. В числе подходящих инертных растворителей, используемых в этой реакции, - низшие алканолы (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусная кислота и тетрагидрофуран (THF). Предпочтительно в качестве растворителя использовать уксусную кислоту, в качестве восстановителя триацетоксиборгидрид натрия и проводить реакцию при температуре около 25^oC.

Согласно альтернативному варианту взаимодействие соединения формулы XI с соединением формулы XII можно осуществлять в присутствии осушителя или используя аппарат, предназначенный для азеотропного удаления образующейся воды, до получения имина формулы которое затем взаимодействуют с восстановителем, как описано выше, предпочтительно с триацетоксиборгидридом натрия, при комнатной температуре. Получение имина обычно осуществляют в инертном растворителе, таким как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно в толуоле, при температуре около 25 - 110^oC, предпочтительно при температуре перегонки растворителя. Подходящие системы осушитель/растворитель включают тетрахлорид титана/дихлорметан, титанизопропоксид/дихлорметан и молекулярные сита THF. Предпочитаемой системой является zтетрахлорид титана/дихлорметан.

Соединения формулы XI можно преобразовать в соответствующие соединения формулы I посредством взаимодействия с соответствующим соединением формулы где L представляет собой уходящую группу например хлор-, бром-, иод-, тозилат или мезилат.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан или THF, предпочтительно в дихлорметане, при температуре 0 - 60^oC, предпочтительно при около 25^oC.

Соединения формулы XI могут быть преобразованы также в соответствующие соединения формулы I путем взаимодействия с соответствующим соединением формулы где L имеет вышеуказанные значения или представляет собой имидазол, а затем реакционную смесь восстанавливают до получения амида. Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как THF, или дихлорметан, при температуре от -20 до около 60^oC, предпочтительно в дихлорметане при температуре около 0^oC. Восстановление полученного амида осуществляют путем обработки восстановителем, таким как боран-диметилсульфидный комплекс, алюмогидрид лития или диизобутилалюминийгидрид, в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или THF. Температура реакции может варьироваться от 0^oC до приблизительно температуры перегонки растворителя. Предпочтительно проводить восстановление при использовании боран-диметилсульфидного комплекса в THF при температуре около 60^oC.

В тех случаях, когда Q представляет собой группу формулы II исходные материалы формулы X можно получить способом, описанным в Заявке на патент США сер. N 566338, поданной 20 июля 1990 г. фирмой "Пфазер Инк". Эта заявка полностью включена в настоящий текст.

В тех случаях, когда Q представляет собой группу формулы III, то исходные материалы формулы X можно получить способом, описанным в Заявке на патент США сер. N 532525, поданной 1 июня 1990 г. и в заявке на PCT патент с приоритетом от 25 апреля 1991 г. под названием "3-амино-2-арил-хинуклидины". Обе эти заявки поданы фирмой "Пфайзер Инк" и полностью включены в настоящий текст.

В тех случаях, когда Q представляет собой группу формулы IV, V или VI, то исходные материалы формулы X могут быть получены способом, описанным в Заявке на патент США сер. N 557442, поданной 23 июля 1990 г., и в заявке на патент PCT с приоритетом от 15 мая 1991 г. под названием "Производные хинуклидина". Обе эти заявки поданы фирмой "Пфайзер Инк" и полностью включены в настоящий текст.

В тех случаях, когда Q представляет собой группу формулы VII, исходные материалы формулы X могут быть получены способом, описанным в нижеследующих заявках на патенты фирмы "Пфазер Инк", заявка на патент США сер. N 619361, подана 28 ноября 1990 г. заявка на патент США сер. N 675244, подана 26 марта 1991 г. , заявка на патент США сер. N 800667, подана 27 ноября 1991 г., заявка на патент PCT сер. N PCT/US 92/00065, подана 4 января 1992 г. Перечисленные четыре заявки полностью включены в настоящий текст.

В тех случаях, когда Q представляет собой группу формулы VIII, исходные материалы формулы X могут быть получены способом, описанным в Заявке на патент США сер. N 590423, поданной 28 сентября 1990 г. фирмой "Пфайзер Инк". Эта заявка полностью включена в настоящий текст.

На схеме 2 проиллюстрирован альтернативный способ получения соединении формулы I, где Q представляет собой группу формулы VII.

Как показано на схеме 2, восстановительное аминирование соединения формулы XII с помощью цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия и соединения формулы XIII дает соединение формулы XIV. Эту реакцию обычно проводят в полярном органическом растворителе, таком как уксусная кислота или низший алканол, при температуре 0 - 50^oC. Предпочитаемым растворителем является метанол, и реакцию лучше всего проводить при температуре около 25^oC. Желательно, чтобы pH реакционной смеси составляла 4 - 5.

Восстановление соединения формулы XIV дает соединение формулы I, где Q представляет собой группу формулы VII, а m равно 0.

Подходящие восстановители включают боран-диметилсульфид в THF, алюмогидрид лития, боран в THF и боргидрид натрия - хлорид титана (IV). Наилучшие результаты получают при использовании боран-диметилсульфида в THF. Реакцию можно проводить при температурах от комнатной до около 150^oC, предпочтительно при температуре перегонки растворителя.

Полученные соединения формулы I можно преобразовать в соединение формулы I, где Q представляет собой группу формулы VII, а m не равно 0, имеющую то же стереохимическое строение, путем взаимодействия с соответствующим соединением формулы R¹⁰-(CH₂)-L', где L' представляет собой галоген, мезилат или тозилат, и где одна из простых связей углерод-углерод в указанном радикале (CH₂)_m) может быть заменена двойной связью углерод-углерод или тройной связью, и где один из атомов углерода в (CH₂)_m может быть замещен R¹¹. Такую реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин или трет-бутоксид калия, в полярном растворителе, таком как метиленхлорид или дихлорэтан, и при температуре от комнатной до около 150^oC. Предпочтительно проводить реакцию при температуре перегонки в метиленхлориде в присутствии триэтиламина.

Исходные материалы формулы XIII могут быть получены способом, описанным в Заявке на патент США сер. N 619361, поданной 28 ноября 1990 г. фирмой "Пфазер Инк". Эта заявка полностью включена в настоящие текст.

Схема 3, представленная в конце описания, иллюстрирует альтернативный способ получения соединении формулы I, где Q представляет собой группу формулы VIII.

Как показано на с