Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе

Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым цефалоспоринам формулы I (значение R₁ - R₆ , A и A' см. описание заявки), проявляющим антибиотическую активность. Изобретение относится также к способу получения цефалоспоринов и к фармацевтическим составам на их основе. 4 с. и 8 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, в частности к производным син-изомера цефема, к способам их получения и к фармацевтической композиции на их основе.

Из патента FR 2622585 известны антибиотические композиции на основе производных цефема.

Задача изобретения - расширить арсенал средств антибиотического действия.

Согласно изобретению производными син-изомера цефема являются соединения общей формулы I в которой R₁, R₂, R₃ и R₅, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, C₁-C₄-алкилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и C₁-C₈-ацилоксигруппу; R₄ представляют собой гидроксил или C₁-C₈-ацилоксигруппу, причем, если R₃ означает гидроксил или ацилоксигруппу, то R₁, R₂ и R₅ имеют значения, отличные от атома водорода; A и A' - одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла, магния, аммония или аминированного органического основания, или же одна или обе группы -COOA и COOA' представляют собой группу -COO^-; волнистая линия означает, что группа -CH₂ R₆ может находиться в положении E или Z; R₆ представляют собой одну из нижеследующих групп - тиено[2,3-c]пиридиний, тиено[3,2-c]пиридиний, тиено[2,3-b]пиридиний, тиено[3,2-b]пиридиний и пиридиний, каждая из которых может быть замещена C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкилтиогруппой, карбоксильной или карбамоильной группой; 2-аминотиазол[5,4-b]пиридиний, имидазо[2,1-b]тиазолий, тиазолий, имидазо[1,2-a]пиридиний, хинолиний, изохинолиний, 6,7-дигидро-5H-пиридиний, пиридазиний, 1-(3-метоксипропил)-1H-пиразолий, 1-(C₁-C₄)алкил-1H-бензимидазолий, 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиний, 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидроциклододека-(b)-пиридиний, а также группу где P¹, P² и P³-одинаковые или различные, представляют собой фенил или C₁-C₄-алкил, который может быть замещен карбоксильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой или гидроксильной группой, и пунктирная линия указывает, что P¹ и P² могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл; в виде R или S оптически активных изомеров или в виде их рацемической смеси, а также их соли с органическими или неорганическими кислотами, щелочными или щелочно-земельными металлами и органическими основаниями.

Продукты формулы I могут также быть представлены в виде чистой внутрикомплексной соли. Среди кислот, с помощью которых можно образовать соль соединений формулы I, можно, в частности, назвать такие кислоты, как уксусная, трифторуксусная, малеиновая, винная, фосфорная, серная, хлористоводородная, метансульфокислота, бензолсульфокислота, паратолуолсульфокислота, бромистый водород, йодистый водород.

В предпочтительном варианте изобретения A' представляет собой атом водорода, а CO₂A представляет собой CO₂^-.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы I, в которой R₆⁺ представляют собой один из радикалов, приведенных в конце текста.

В более частном случае изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R₆⁺ представляет собой радикал, такой как хинолиний, изохинолиний, 4-(метилтио)пиридиний, тиено[2,3-b] пиридиний, имидазо[1,2-a]пиридиний или радикал 6,7-дигидро-5H-пиридиний.

Изобретение относится к соединениям формулы I, в которых каждый из R₃ и R₄ представляют собой гидроксильный радикал, а R₆⁺ имеет вышеуказанное значение.

Настоящее изобретение касается, в частности, следующих соединений: внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6,7 (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,3-дифтор- 4,5-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо[1,2-a]пиридиний, внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6,7 (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,5-дифтор- 3,4-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо[1,2-a]пиридиний, внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6,7 (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси(2-хлор- 4,5-дигидрокси-3-метоксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиний, внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6,7 (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 6,7-дигидро-5-H-пиридиний, внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6,7 (Z(S^*)))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси- 5-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиний, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-фтор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b] пиридиний R или S или смесь R+S, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z(S^*)]]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]-пиридиний, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний R или S или смесь R+S, внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6,7 (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-(метил-тио) пиридиний R или S или смесь R+S, Изобретение относится к способу получения соединений формулы I, описанной выше, заключающемуся в том, что альдегид ароматического ряда формулы II где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ такие, как определено выше, при необходимости превращают в защищенное по функциональным группам производное альдегида ароматического ряда формулы II p где R_1p, R_2p, R_3p, R_4p и R_5p имеют соответственно значения R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, определенные выше, или защищенную функциональную группу, которое превращают альфа-гидроксикислоту формулы III которую подвергают этерификации с получением альфа-гидрокси сложного эфира формулы IV где R₇ представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, и вышеуказанный альфа-гидрокси сложный эфир подвергают обработке N-гидроксифталимидом для получения соединения формулы V которое подвергают восстановлению в производное O-замещенного гидроксиламина формулы VI которое подвергают конденсации с производным 2-аминотиазол-4-ил глиоксиловой кислоты формулы VII где R₈ представляет собой атом водорода или защитную группу аминной функциональной группы, для получения производного альфа-гидроксиминоуксусной кислоты формулы VIII которое подвергают аминированию сложным эфиром хлоргидрата 7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы IX, или ее солей где R₉ представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, в результате чего получают производное 7-(N-замещенной амидо) 3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы (Х) которое превращают в 3-(3-йодопропенилированный)аналог формулы (XI) который подвергают обработке основанием формулы R₆+ для получения соединения формулы XII из которого при желании выделяют изомеры E или Z или превращают изомер Z в изомер E. Соединение формулы XII превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R₇ и R₉ и в случае необходимости путем удаления гидрокси- и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины. Полученный целевой продукт формулы I в случае необходимости превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные R- и S-изомеры.

Изобретение касается также варианта осуществления вышеописанного способа, заключающегося в том, что O-замещенный гидроксиламин формулы VI подвергают конденсации с соединением формулы XIII где R₆⁺, R₈, R₉ имеют значения, охарактеризованные выше.

Полученное при этом соединение формулы XII, охарактеризованное выше, превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R₇ и R₉ и в случае необходимости путем удаления гидрокси и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины. Полученный целевой продукт общей формулы I в случае необходимости превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные R- или S-изомеры.

Защищенные гидроксильные группы R_1p, R_2p, R_3p, R_4p и R_5p выбирают из ацилоксильных групп, таких как формилоксильная, ацетоксильная, пропионилоксильная, хлорацетоксильная, бромацетоксильная, дихлорацетоксильная, трихлорацетоксильная, трифторацетоксильная, метоксиацетоксильная, феноксиацетоксильная, бензоилоксильная, бензоилформоксильная, паранитробензоилоксильная. Можно также назвать такие группы, как этоксикарбонилоксильная, метоксикарбонилоксильная, пропоксикарбонилоксильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксильная, бензилоксикарбонилоксильная, трет-бутоксикарбонилоксильная, 1-циклопропилэтоксикарбонилоксильная, фталоилоксильная, бутирилоксильная, изобутирилоксильная, валерилоксильная, изовалерилоксильная, оксалилоксильная, сукцинилоксильная и триметилацетилоксильная, фенилацетоксильная, фенилпропионилоксильная, мезилоксильная, хлорбензоилоксильная, пара-нитробензоилоксильная, пара-трет-бутилбензоилоксильная, каприлилоксильная, акрилоилоксильная, метилкарбамоилоксильная, фенилкарбамоилоксильная, нафтилкарбамоилоксильная.

Можно также назвать радикалы, такие как феноксильный, 4-хлорфеноксильный, толилоксильный или трет-бутилфеноксильный, тетрагидропиранилоксильный, тетрагидротиопиранилоксильный, метокситетрагидропиранилоксильный, тритилоксильный, бензилоксильный, 4-метоксибензилоксильный, бензогидрилоксильный, трихлорэтоксильный, 1-метил-1-метоксиэтоксильный или алкокси-алкоксиметильные радикалы, такие как метоксиэтоксиметильный.

Защищенные гидроксильные группы R_1p, R_2p, R_3p, R_4p и R_5p выбирают, в первую очередь, среди таких групп, метоксиэтоксиметоксильная группа, пропионилоксиметоксильная, ацетоксиметоксильная, бутоксильная, изобутоксильная, трет-бутоксильная, пентоксильная, гексилоксильная, бутирилоксиметоксильная, валерилоксиметоксильная, триметилацетилоксиметоксильная, 2-ацетоксиэтоксильная, 2-пропионилоксиэтоксильная, 2-бутирилоксиэтоксильная, 2-йодоэтоксильная, 2,2,2-трихлорэтоксильная, винилоксильная, аллилоксильная, этинилоксильная, пропинилоксильная, бензилоксильная, 4-метоксибензилоксильная, 4-нитробензилоксильная, фенилэтоксильная, тритилоксильная, дифенилметилоксильная или 3,4-диметоксифеноксильная.

Предпочтение отдается 2-метоксиэтоксиметоксильной группе (МЭМ-О).

Остатки легко расщепляемых сложноэфирных групп R₇ и R₉ выбирают из таких групп, как бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная, метоксиметильная, этоксиметильная, изопропилоксиметильная, альфа-метоксиэтильная, альфа-этоксиэтильная, метилтиометильная, этилтиометильная, изопропилтиометильная, триметилацетилоксиметильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, изобутирилоксиметильная, валерилоксиметильная, изовалерилоксиметильная, трет-бутилкарбонилоксиметильная, гексадеканоилоксиметильная, триметилацетилоксиметильная, пропионилоксиэтильная, изовалерилоксиэтильная, 1-ацетоксиэтильная, 2-ацетоксиэтильная, 1-пропионилоксиэтильная, 2-пропионилоксиэтильная, 1-бутирилоксиэтильная, 2-бутирилоксиэтильная, 1-(трет-бутилкарбонилокси)этильная, 1-ацетоксипропильная, 1-гексадеканоилоксиэтильная, 1-пропионилоксипропильная, 1-метоксикарбонилоксиэтильная, метоксикарбонилоксиметильная, 1-ацетоксибутильная, 1-ацетоксигексильная, 1-ацетоксигептильная, фталидильная, 5,6-диметоксифталидильная, трет-бутилкарбонилметильная, винильная, аллильная, 2-хлораллильная, этинильная, пропинильная, метоксикарбонилметильная, бензильная, 4-метоксибензильная, 4-нитробензильная, фенетильная, тритильная, дифенилметильная, фенильная, 4-хлорфенильная, толильная, трет-бутилфенильная, 3,4-диметоксифенильная, метоксиэтоксиметильная, диметиламиноэтильная, цианометильная, трет-бутоксикарбонилметильная, 2,2-этилендиоксиэтильная, цианоэтильная, 2,2-диметоксиэтильная, 2-хлорэтоксиметильная, (2-гидроксиэтокси)этильная, 2,3-эпоксипропильная, 3-диметиламино-2-гидроксипропильная, 2-гидроксиэтильная, 2-метиламиноэтоксиметильная, (2-аминоэтокси)метильная, 3-метокси-2,4-тиадиазол-5-ильная, тетрагидропиран-2-ильная, 1-метокси-1-метилэтильная, 2-гидрокси-1-метилэтильная, изопропильная, карбамоилметильная, хлорметильная, 2-хлорэтильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-йодоэтильная, ацетильная, метильная, 2-метилтиоэтильная, тиоцианатометильная, 2-хлор-1-ацетоксиэтильная, 2-бром-1-ацетоксиэтильная, 2-фтор-1-ацетоксиэтильная, 2-метокси-1-ацетоксиэтильная, 2-метил-1-ацетоксипропильная, 1-метил-1-ацетоксиэтильная, 1-(метоксиацетокси)этильная, 1-ацетилкарбонилоксиэтильная, 1-гидроксиацетоксиэтильная, 1-(2-тиенил)карбонилоксиэтильная, 1-(2-фурил)карбонилоксиэтильная, 1-(5-нитро-2-фурил)карбонилоксиэтильная, 1-(2-пирролил) карбонилоксиэтильная, 1-(пропионилоксикарбонилокси)этильная, 1-(пропоксикарбонилокси)этильная, 1-(изопропоксикарбонилокси) этильная, 1-(метоксиэтоксикарбонилокси)этильная, 1-(аллилоксикарбонилокси)этильная, изопропоксикарбонилметильная, 1-[(2,3-эпоксипропил)оксикарбонилокси] этильная, 1-[(2-фурил) метоксикарбонилокси] этильная, 1-[(2-фторэтокси) карбонилокси] этильная, 1-(метоксикарбонилокси)пропильная, 1-(метоксикарбонилокси)1-метилэтильная, (метоксикарбонилокси)хлорметильная, 1-(метоксикарбонилокси)2-хлорэтильная, 1-(метоксикарбонилокси)2-метоксиэтильная, 1-(метоксикарбонилокси)аллильная или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ильный остаток.

Предпочтение отдается дифенилметильному радикалу для R₇ и 4-метоксибензильному или дифенилметильному радикалу для R₉.

Защитной группой аминного радикал R₈ может быть, например, карбамоилметилкарбамоильная, фенилкарбамоильная, нафтилкарбамоильная группа, а также соответствующие тиокарбамоилы, замещенный или незамещенный алкильный радикал из 1 - 6 атомов углерода, такой как, в первую очередь, трихлорэтильный, трет-бутильный и трет-амильный, аралкильный радикал, такой как бензильный, 4-метоксибензильный, фенетильный, тритильный, 3,4-диметоксибензильный или бензогидрильный, ацильный алифатический, ароматический или гетероциклический радикал, замещенный или незамещенный, такой как, например, формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный, изобутирильный, валерильный, изовалерильный, хлорацетильный, дихлорацетильный, трихлорацетильный, бромацетильный, трифторацетилбензоильный, толуолильный, нафтоильный, хлорбензоильный, паранитробензоильный, пара-трет-бутилбензоильный, феноксиацетильный, каприлильный, деканоильный, акрилоильный, фталоильный, мезильный, фенилацетильный, фенилпропионильный, оксалильный, сукцинильный, триметилацетильный или низший алкоксикарбонильный, или циклоалкоксикарбонильный, такой как, например, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, пропоксикарбонильный, 1-циклопропилэтоксикарбонильный, изопропоксикарбонильный, бутоксикарбонильный, трет-бутоксикарбонильный, пентоксикарбонильный, гексилоксикарбонильный, трихлорэтоксикарбонильный, аралкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная.

Предпочтение отдается третичной группе.

Функциональным производным кислоты формулы VII может быть, например, галогенид, симметричный или смешанный ангидрид, амид, азид, или активированный сложный эфир.

В качестве примера смешанного ангидрида можно назвать, например, ангидрид, образованный с хлорформиатом изобутила, а также ангидрид, образованный с хлоридом триметилацетила, и смешанные карбоксисульфоновые ангидриды, образованные, например, с хлоридом паратолуолсульфонила.

В качестве примера активированного сложного эфира можно назвать сложный эфир, образованный с 2,4-динитрофенолом, а также сложный эфир, образованный с гидроксибензотиазолом.

В качестве примера галогенида можно назвать хлорид или бромид.

Ангидрид может быть образован на месте путем воздействия N,N'-двузамещенного карбодиимида, например N,N-дициклогексилкарбодиимида.

Реакция ацилирования производится предпочтительно в органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Однако использовать можно также и другие растворители, такие как тетрагидрофуран, трихлорметан или диметилформамид.

При использовании галогенида кислоты, а также тогда, когда в ходе реакции выделяется молекула галоводородной кислоты, реакция производится преимущественно в присутствии основания, такого как едкий натр, едкое кали, карбонаты и бикарбонаты натрия или калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, морфилин или N-метилморфолин.

Как правило, температура реакции ниже комнатной температуры или равна ей.

Можно также осуществить непосредственно реакцию соединения формулы VIII с соединением формулы IX в присутствии карбодиимида, такого как диизопропилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимид (EDC). Пример подобного приготовления приводится в нижеследующей экспериментальной части.

Действие реактивов, способных ввести радикал R₆⁺, осуществляется при следующих условиях.

Можно ин ситу или отдельно произвести замещение атома хлора атомом йода в присутствии йодида натрия с последующим добавлением желаемого реактива, в присутствии или отсутствии органического растворителя, такого как дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран.

Можно также непосредственно осуществить реакцию продукта формулы X с желаемым реактивом формулы R₆⁺ в присутствии тетрафторбората серебра.

Изомерия продуктов формулы XII может отличаться от изомерии продуктов формулы X или XI. В случае выделения изомера Z указанный изомер может быть превращен в изомер E с использованием обычно применяемых методом, в частности путем воздействия йодом.

В соответствии с характером предпочтительно используемых защитных групп: тритила - для R₈, 2-метоксиэтоксиметила - для защиты гидроксильных функциональных групп, которые могут быть представлены одним или несколькими заместителями R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, дифенилметила - для R₇ и 4-метоксибензила или дифенилметила - для R₉, то для их удаления предпочтительно используют трифторуксусную кислоту без растворителя или в растворителе, таком как анизол или смесь растворителей, таких как анизол/метиленхлорид. Таким образом получают соль с трифторуксусной кислотой. Вернуться к свободному основанию можно воздействием основания, такого как карбонат триэтиламина.

Солеобразование может производиться обычными методами, хорошо известными специалистам; оно может выполняться, например, путем воздействия на продукт в виде кислоты или на сольват, такой как, например, этаноловый сольват или гидрат этой кислоты, минеральным основанием, таким как едкий натр или едкое кали, карбонат или бикарбонат натрия или калия. Использовать можно также кислые минеральные соли, такие как третичный фосфат натрия. Возможно использование и кислых органических солей, таких как, например, натриевые соли алифатических карбоновых кислот, линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных с 1-18 или предпочтительно 2-10 атомами углерода. Алифатические цепи указанных кислот могут прерываться одним или несколькими гетероатомами, такими как кислород или сера, или замещены арильными радикалами, такими как фенил, тиенил или фурил, одним или несколькими гидроксильными радикалами или одним или несколькими галогенными атомами, такими как фтор, хлор или бром, в первую очередь хлор, одним или несколькими низшими карбоксильными или алкоксикарбонильными радикалами, в первую очередь метоксикарбонильным, этоксикарбонильным или пропилоксикарбонильным, одним или несколькими арилоксильными радикалами, в первую очередь феноксильным.

Кроме того, в качестве органических кислот можно использовать достаточно растворимые ароматические кислоты, такие как, например, бензойные кислоты, замещенные, например, низшими алкильными радикалами.

В качестве примеров подобных органических кислот можно назвать такие кислоты, как муравьиная, уксусная, акриловая, бутановая, адипиновая, изомасляная, н-капроновая, изокапроновая, хлорпропионовая, кротоновая, фенилуксусная, (2-тиенил)уксусная, (3-тиенил)уксусная, (4-этилфенил)уксусная, глутаровая, сложный моноэтиловый эфир адипиновой кислоты, 2-гексеновая, гептановая, декановая, олеиновая, стеариновая, пальмитиновая, 3-гидроксипропионовая, 3-метоксипропионовая, 3-метилтиобутановая, 4-хлорбутановая, 4-фенилбутановая, 3-феноксибутановая, 4-этилбензойная, 1-пропилбензойная кислота.

Однако в качестве натриевых солей предпочтительно использование ацетата натрия, 2-этилгексаноата натрия или диэтилацетата натрия.

Соль можно получить путем воздействия органического основания, такого как триэтиламин, диэтиламин, триметиламин, пропиламин, N,N-диметилэтаноламин, три(гидроксиметил) амино]метан, метиламин, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин и бензиламин.

Можно также использовать аргинин, лизин, прокаин, гистидин, N-метилглюкамин.

Указанное солеобразование желательно производить в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон.

В зависимости от условий реакции полученные соли могут быть аморфными или кристаллическими.

Кристаллические соли получают, предпочтительно, путем воздействия кислотами на одну из солей вышеуказанных алифатических карбоновых кислот, предпочтительно на ацетат натрия.

Солеобразование с помощью минеральных или органических кислот производится в обычных условиях.

Продукты формулы I включают несколько асимметричных атомов углерода. В цефемном ядре, содержащем два асимметричных атома углерода, оба атома расположены в конформации R. Кроме того, радикал, присутствующий в оксииминной функциональной группе, включает также асимметричный атом углерода, который может иметь форму R или S или же форму смеси R+S. Разделение двух диастереоизомеров может производиться известными специалистам методами, например методом хроматографии.

Продукты общей формулы I обладают высокой антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, в частности пенициллинустойчивые стафилококки. Их эффективность в отношении грамотрицательных бактерий, в частности на кишечные палочки, на клебсиеллу, на сальмонеллу, на протеус и на псевдомонас, особенно высока.

Перечисленные свойства позволяют использовать указанные продукты, а также их кислые соли, приемлемые с фармацевтической точки зрения, в качестве медикаментов при лечении заболеваний, связанных с чувствительными микробами, в частности при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковая септицемия, злокачественные лицевые или кожные стафилококковые инфекции, пиодермии, септические или гнойные раны, карбункулы, флегмоны, рожа, острые первичные или постгриппозные стафилококковые инфекции, бронхпневмонии, легочные нагноения.

Вышеуказанные продукты могут также использоваться в качестве медикаментов при лечении коли-инфекций и сочетаний инфекций, в случае протеусных, клебсиелльных и сальмонельных инфекций и иных заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями.

Таким образом, настоящее изобретение касается фармацевтического состава антибиотического действия, включающего активное начало на основе производного цефема, содержащего в положении 3 замещенный винил, и целевые добавки, заключающегося в том, что в качестве активного начала он содержит по крайней мере одно соединение общей формулы I, охарактеризованное выше, в эффективном количестве.

Указанные составы могут вводиться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем, в частности внутримышечно, или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки.

Продукты формулы I, в частности те из них, в которых A представляет собой расщепляемый сложный эфир, могут применяться внутрь.

Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; изготавливаются они в соответствии с общепринятыми у специалистов методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Указанные составы могут, в частности, иметь форму порошка, предназначенного для заблаговременного растворения в соответствующем связующем, например в стерильной апирогенной воде. Применяемые дозы зависят от заболевания, от особенностей больного, способа приема и особенностей используемого препарата. Дозы для человека могут, например, составлять от 0,250 до 4 г в день, при приеме внутрь - в случае продукта, описанного в примере 1, или же от 0,500 до 1 г при трехразовом внутримышечном введении.

Продукты формулы I могут также использоваться для дезинфекции хирургических инструментов.

Соединения согласно изобретению относятся к категории нетоксичных. Так, тест, проведенный на мышах при концентрации 600 мг/кг, показал отсутствие токсичности (0 смертей на 3 эксперимента). Это относится, в частности, к соединениям примеров 2, 3, 44, 45, 27, 32, 39, 54 и 51.

Некоторые соединения формулы II встречаются в торговой сети; другие могут быть получены из продуктов, встречающихся в торговой сети, с применением методов, описанных в нижеследующих приготовлениях. Для получения продуктов формулы II можно также применять методы, описанные в специализированной литературе, в частности восстановление Розенмунда, восстановление бензойных кислот или формилирование ароматических циклов, например реакция Вильсмейера-Хаака, реакция Гаттермана-Коха, реакция Реймера-Тимана или реакция с хлористым формилом (см. журнал Am. Chem. Soc. 82, 2380 (1960 г.)).

Продукты формул VII и IX также известны в специализированной литературе, в частности в бельгийской патентной заявке BE 864828 и в патентной заявке ЕЭС EP 0333154.

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Приготовление 1: 2-хлор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегид Этап А: 2-хлор-3,4-дигидроксибензальдегид 27,62 г 3,4-дигидроксибензальдегида (торговый продукт) растворяют в 450 см³ уксусной кислоты, после чего производят барботирование хлора при обычной температуре до израсходования 4,48 дм³ газа. Взбалтывание продолжают в течение 16 ч, после чего раствор концентрируют, охлаждают до 0^oC, а остаток фильтруют, промывают и высушивают. Таким образом получают 7,5 г искомого продукта, который подвергают рекристаллизации из этилацетата (t_пл. = 196^oC).

Этап Б: 2-хлор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид В суспензию, содержащую 11,42 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 120 см³ метиленхлорида, добавляют 46 см³ диизопропилэтиламина, охлаждают до -10^oC, после чего добавляют 30,14 см³ хлор (2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, разводят в 100 см³ воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 22,6 г целевого продукта (R_f = 0,6). Элюант: этилацетат.

Спектр ЯМР протона (CDCl₃, 250 МГц, в частях на млн): 3,36 (s) и 3,38 (s): -OCH₃; 3,58 (m) (4 H), 3,84 (m)(2H) и 4,06 (m)(2H): O-CH₂-CH₂-O; 5,29 (s) (2H) и 5,38 (s)(2H): -O-CH₂-O; 7,21 (d) и 7,71 (d): ароматич. протон (Ar-H); 10,36 (s): -CH=O.

Приготовление 2: 3-формил-5,6-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензонитрил Этап А: 3-формил-6-гидрокси-5-метоксибензонитрил При взбалтывании в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником смесь, состоящую из 23,1 г 3-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида, 9,3 г цианистой меди и 140 см³ диметилацетамида (ДМА). После охлаждения смесь выливают на лед, экстрагируют с использованием смеси этилацетата и метанола (90 : 10), промывают органическую фазу, высушивают и удаляют растворители. Таким образом получают 18 г сырого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки (t_пл. = 180^oC).

Этап Б: 3-формин-5,6-дигидроксибензонитрил В среде азота смешивают 18 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 400 см³ дихлорметана, охлаждают до 0^oC, добавляют 150 см³ молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0^oC и добавляют 250 см³ н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2). Таким образом получают 12 г искомого продукта.

Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): Сильное и комплексное поглощение в области -NH/OH; 2245 см^-1: ; 1700 см^-1: C=O; 1602, 1597, 1520 см^-1: ароматическое ядро.

Спектр ЯМР протона (DMCO, 250 МГц, в частях на млн): 7,45 (d) (J = 2): Ar-H; 7,73 (d) (J = 2): Ar-H; 9,74: CH=O; 11,15: мобильное поглощение Этап В: 3-формил-5,6-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензонитрил В суспензию, содержащую 12,6 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 500 см³ дихлорметана, добавляют 53,6 см³ диизопропилэтиламина, охлаждают до -10^oC и добавляют 35,3 см³ хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, растворяют в 100 см³ воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 21,4 г целевого продукта.

Инфракрасный спектр (CHCl₃): OH отсутствует; 2235 см^-1: C N; 1702 и 2730 см^-1: CH=O; 1592, 1582 и 1485 см^-1: ароматическое ядро.

Спектр ЯМР протона (CDCl₃, 250 МГц, в частях на млн): 3,37 (s): -OCH₃; 3,58 (m) (4H), 3,85 (m) (2H) и 4,06 (m)(2H): O-CH₂-CH₂O; 5,39 (s)(2H) и 5,49 (s)(2H): -O-CH₂-O; 7,76 (d) (1H) и 7,92 (d)(1H): Ar-H; 9,90 (s): -CH=O.

Приготовление 3: 3-фтор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид Этап А: 3-фтор-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид В течение около 2,5 ч взбалтывают при температуре 0^oC в атмосфере азота смесь, состоящую из 30,4 г 4-гидрокси-5-метоксибензальдегида (ванилина), 100 см³ ацетонитрила и 250 см³ фреона, после чего в течение 2,5 ч производят барботирование азота, смешанного с 10% фтора, а затем одного азота. После обработки тиосульфатом, подкисления 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагирования с использованием этилацетата, органическую фазу промывают, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием дихлорметаном. В результате получают 2,1 г искомого продукта (R_f = 0,3).

Микроанализ FM = C₇H₇FO₃: Вычислено, %: C 56,47; H 4,14; F 11,16 Получено, %: C 56,4; H 4,1; F 11,0 Этап Б: 3-фтор-4,5-дигидроксибензальдегид В среде азота смешивают 3,72 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 60 см³ дихлорметана, охлаждают до 0^oC, добавляют 32 см³ молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0^oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой и высушивают. Таким образом получают 2,83 г искомого сырого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки (R_f = 0,2). Элюант: ацетон-дихлорметан (1:9).

Этап В: 3-фтор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид В суспензию, содержащую 2,8 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 5,6 см³ дихлорметана, добавляют 17 см³ диизопропилэтиламина, охлаждают до -10^oC, после чего добавляют 6,5 см³ хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, разводят в 100 см³ воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 5,5 г целевого продукта (R_f = 0,55). Элюант: дихлорметан-ацетон (9:1).

Инфракрасный спектр (CHCl₃): OH отсутствует; 1696 и 2730 см^-1: CH=O сопряж.

Спектр ЯРМ протона (CDCl₃, 200 МГц, в частях на млн): 3,36 (s) и 3,37 (s): -OCH₃; 3,60 (m) (4H), 3,85 (m)(2H) и 3,96 (m)(2H): O-CH₂-CH₂-O; 5,33 (s) и 5,36 (s): -O-CH₂-O; 7,32 (dd) 7,51 (m): Ar-H; 9,90 (m): -CH=O.

Приготовление 4: 3-хлор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид Этап А: 3-хлор-4,5-дигидроксибензальдегид В среде азота смешивают 37,2 г 5-хлорванилина (торговый продукт) и 800 см³ дихлорметана, охлаждают до 0^oC, добавляют 300 см³ молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0^oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2 по объему). Таким образом получают 26,6 г искомого продукта (t_пл. > 260^oC).

Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): 3425 см^-1: -OH + полное поглощени