Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения

Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения

Реферат

 

Способ получения производных таксана формулы (I) путем этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацети-бакктина III с помощью кислоты формулы (VII), удаления защитных групп, последующего ацилирования функциональных аминогрупп бокового звена. Соединение формулы (I), обладающее противоопухолевыми и противолейкемическими свойствами. В формулах (I) и (VII) Ar представляет собой фенил, R - водород или ацетил, R₁ - бензоил или радикал R₂-O-CO-, где R₂ - прямой или разветвленный C₁ - C₈ алкил, R₃ - тригалометил, R₄ - атом водорода или является идентичным заместителю R₁. 4 с. и 21 з.п.ф-лы.

Изобретение касается нового способа получения производных таксана общей формулы I: , обладающих ценными противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами.

В общей формуле (I) R представляет собой атом водорода или ацетил, R₁ - бензоил или радикал R₂-O-CO, где R₂ - прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и Ar - фенил.

Особый интерес представляет соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода или ацетил, R₁ - бензоил или трет. бутоксикарбониламино, а Ar - фенил.

Соединения общей формулы (I), где R₁ представляет собой бензоил, соответствуют таксолу и 10-дезацетил-таксолу, а соединения общей формулы (I), где R₁ представляет собой трет. бутоксикарбонил, соответствуют тем соединениям, что составляют объект защиты европейского патента EP 0253738.

В соответствии со способом, описанным в международной заявке PCT WO 92/09589, производные общей формулы (I) могут быть получены путем: - конденсации производного оксазолидина общей формулы II где Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, Boc представляет собой трет. бутоксикарбонил, а R¹₂ и R¹₃ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими арилами, или арил, или же R¹₂ и R¹₃ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кольцо, имеющее от 4 до 7 звеньев, с защищенным баккатином III или 10-дезацетил-баккатином III общей формулы III где G₁ представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, G₂ представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы, с получением соединения общей формулы IV где Ar, R¹₂ , R¹₃ , G₁, G₂ и Boc имеют значения, аналогичные указанным выше, - обработки в кислой среде соединения общей формулы (IV), осуществляемой в условиях, не влияющих на G₁ и G₂, с получением соединения общей формулы V где Ar, G₁ и G₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, - обработки соединения общей формулы (V) реагентом, обеспечивающим введение радикала R₁, т.е. бензоила или R₂-O-CO-, с получением соединения общей формулы VI где Ar, R₁, G₁ и G₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, и - замены защитных групп G₁ и G₂ соединения общей формулы (VI) атомами водорода с получением соединения общей формулы (I).

Было найдено, и это составляет объект защиты изобретения, что соединения общей формулы (I) могут быть получены путем: 1) этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы (III), где G₁ и, возможно, G² представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, осуществляемой с помощью кислоты общей формулы VII: где Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, R₃ представляет собой тригалометил, а предпочтительно трихлорметил или фенил, замещенный тригалометилом, предпочтительно трихлорметилом, или с помощью производного этой кислоты, и R₄ представляет собой атом водорода или идентичен заместителю R₁, значение которого указано выше, с получением соединения общей формулы VIII где Ar, R₃, R₄, G₁ и C₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, 2) замены защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп соединения общей формулы (VIII) на атомы водорода с получением соединения формулы IX 3) обработки полученного соединения общей формулы (IX) реагентом, позволяющим вводить заместитель R₁ в функциональную аминогруппу с получением соединения общей формулы (I).

Согласно изобретению этерификация защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы (III) с помощью кислоты общей формулы (VII), где R₄ представляет собой предпочтительно атом водорода, может быть осуществлена в присутствии агента конденсации, например такого диимида, как дициклогексилкарбодиимид, или реакционно-способный карбонат, а именно 2-дипиридилкарбонат, и агента активации, например, такого, как аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, например, в тетрагидрофуране, диизопропиловом эфире, в метил-трет.бутиловом эфире или диоксане, среди кетонов, например, метилизобутилкетоне, среди сложных эфиров, например, в этилацетате, изопропилацетате или n-бутилацетате, среди нитрилов, например, в ацетонитриле, среди алифатических углеводородов, например, в пентане, гексане, гептане, среди галогенсодержащих алифатических углеводородов, например, в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, среди ароматических углеводородов, например, в бензоле, толуоле, ксилолах, этилбензоле, изопропилбензоле или хлорбензоле, при температуре, составляющей от -10 до 90^oC. Особо предпочтительно осуществлять этерификацию в ароматическом углеводороде при температуре, близкой к 20^oC.

Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VII) в форме ангидрида общей формулы X где Ar, R³ и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше, в присутствии агента активации, например, такого аминопиридина, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, а именно, тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, метил-трет. бутилового эфира или диоксана, кетонов, а именно, метилизобутилкетона, сложных эфиров, а именно, этилацетата, изопропилацетата или n-бутилацетата, нитридов, а именно, ацетонитрила, алифатических углеводородов, а именно, пентана, гексана или гептана, галогенсодержащих алифатических углеводородов, а именно, дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, ароматических углеводородов, а именно, бензола, толуола, ксилолов, этилбензола, изопропилбензола или хлорбензола, при температуре, составляющей от 0 до 90^oC.

Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VII) в форме галогенида или смешанного ангидрида общей формулы XI где Ar, R₃ и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше, а R₄ представляет собой предпочтительно атом водорода, X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученного in situ в присутствии основания, которое предпочтительно является азотсодержащим органическим основанием, например таким, как третичный алифатический амин, пиридин или аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метил-трет.бутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 10 до 80^oC, а предпочтительно близкой к 20^oC.

Предпочтительно использовать активированное производное общей формулы (XI), где X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или радикал ароилокси, арильная часть которого является фенилом, возможно замещенным 1 - 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значения, выбранными среди атомов галогена (хлор, бром), радикалов нитро, метил или метокси.

Замена атомами водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп соединения общей формулы (VIII), в которой предпочтительно G₁ и, возможно, G₂ представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, осуществляется в основном путем обработки цинком, возможно, ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре, составляющей от 20 до 60^oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, например, соляной кислоты или уксусной кислоты, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, или в сложном алифатическом эфире (этилацетат, изопропилацетат, n-бутилацетат) в присутствии цинка, возможно, ассоциированного с медью.

Замена защитных групп соединения общей формулы (VIII) на атомы водорода может быть также осуществлена путем электролитического восстановления.

Введение заместителя R₁ на функциональную аминогруппу соединения общей формулы (IX) осуществляется путем воздействия бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы XII R₂-O-CO-Y, где R₂ имеет значения, аналогичные указанным выше, а Y представляет собой атом галогена или остаток -O-R₂ или -O-CO-R₂ в органическом растворителе, например, таком сложном алифатическом эфире, как этилацетат или таком спирте, как метанол, этанол, изопропанол или n-бутанол, или таком галогенсодержащем алифатическом углеводороде, как дихлорметан, в присутствии минерального или органического основания, например, бикарбоната натрия. В основном эта реакция осуществляется при температуре, равной от 0 до 50^oC, а предпочтительно близкой 20^oC.

Кислота общей формулы (VII) может быть получена путем омыления в основной среде сложного эфира общей формулы XIII где Ar, R₁ и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше, а R₅ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно, замещенный фенилом.

В основном омыление осуществляют с помощью такого минерального основания, как карбонат или бикарбонат щелочного металла (бикарбонат натрия, карбонат или бикарбонат калия), в водно-спиртовой среде, например, смеси метанол-вода при температуре, равной от 10 до 40^oC, а предпочтительно при температуре, близкой к 20^oC.

Сложный эфир общей формулы (XIII) может быть получен путем воздействия альдегида общей формулы XIV R₃-CHO, где R₃ имеет значение, аналогичное указанному выше, возможно в форме диалкилацеталя, на производное фенилизосерина общей формулы XV где Ar, R₄ и R₅ имеют значения, аналогичные указанным выше имеющее рацемическую форму или, что предпочтительно, в форме 2R , 3S, осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например, серной кислоты, или в присутствии органической кислоты, например, пара-толуолсульфокислоты, возможно, взятой в форме соли пиридиния, при температуре, равной от 0^oC до значения температуры кипения реакционной смеси. Особо пригодными растворителями являются ароматические углеводороды.

Соединения общей формулы (XI) может быть получено в условиях, описанных или раскрытых по существу в международной заявке PCT WO 92/09589.

Ангидрид общей формулы (X) может быть получен при воздействии агента дегидратации, например, дициклогексилкарбодиимида на кислоту общей формулы (VII), осуществляемом в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как терагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, равной от 0 до 30^oC.

Активированная кислота общей формулы (XI) может быть получена путем воздействия сульфонилгалогенида, а предпочтительно, хлорида, или соединения общей формулы XVI R₆-CO-Z, где R₆ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный 1 - 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значение, выбранными среди атомов галогена, радикалов нитро, метил или метокси, а Z представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора, на кислоту общей формулы (VII), осуществляемого в таком органическом растворителе, как тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, например, третичного амина, а именно, триэтиламина, при температуре, равной от 0 до 30^oC.

Пример. К раствору 0,33 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3- оксазолиден-5-карбоновой-(4S, 5R) кислоты, 0,49 г 4-ацетокси-2 -бензоил-окси-5 , 20-эпокси-1,13 -диокси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэпокси)-7 , 10 -карбонилокси-11-таксена и 0,013 г 4-диметиламинопиридина в 2,77 см³ безводного толуола прибавляют при температуре, близкой 20^oC, 0,21 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают при температуре 25^oC в течение 2 - 3 ч, после чего образовавшийся дициклогексилкарбамид отфильтровывают на фритированном стекле. Осадок промывают 20 см³ этилацетата, а органическую фазу последовательно промывают 20 см³ водного молярного раствора соляной кислоты, 20 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия в 10 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате натрия и концентрируют насухо при пониженном давлении с получением 0,78 г неочищенного соединения, которое очищают путем фильтрования на 20 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетат/n-гексан (об./об. = 4/6). После концентрирования насухо при пониженном давлении получают 0,70 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(4R, 5S) 4-ацетокси-2- -бензоилокси - 5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэтокси)-7 , 10 -карбонилокси-11-таксен-13 -ила в виде смеси двух диастереоизомеров, имеющей следующие характеристики: - инфракрасный спектр (таблетировано с KB_r): основные характеристические полосы поглощения 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 726 - 700 см^-1, - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ppm; константы сочетания J в Гц) (смесь диастереоизомеров в пропорции составляющих 70/30); 1,15 и 1,30 (mt, 6H); 1,84 (S, 1H); 1,86 (S, 1H); 2,07 (S, 1H); 2,00 и 2,10 (mt, 1H); 2,15 (S, 1H); 2,10 и 2,30 (mt, 2H); 2,55 и 2,70 (mt, 1H), 3,20 (mf, 1H); 3,32 (mf, 1H); 3,87 (d, J = 7,1H), 3,94 (d, J = 7, 1H/; 4,10 (d, J = 8, 1H); 4,13 (d, J = 8, 1H); 4,27 (d, J = 8, 1H); 4,30 (d, J = 8, 1H); 4,58 (d, = J = 7,5, 1H); 4,61 (d, J = 12, 1H); 4,63 (d, J = 12, 1H); 4,70 (d, J = 8, 1H/; 4,80 (ab, 2H); 4,80 (mt, 1H); 4,85 и 5,00 (mt, 2H); 5,13 (d, J = 7,5, 1H); 5,53 (slarge, 1H); 5,56 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,60 (dd, J = 11 и 7, 1H); 5,66 (d, J = 7, 1H); 5,68 (d, J = 7, 1H); 6,20 и 6,35 (mt, 1H); 6,24 (S, 1H); 6,27 (S, 1H); 7,30 и 7,50 (mt, 3H); 7,30 и 7,70 (mt, 3H); 7,60 (d, 2H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H).

К раствору 0,50 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5- карбоксилат-(4S, 5R) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7 , 10 -карбонилокси-11-таксен-13 -ила в 5 см³ этилацетата прибавляют 0,27 г порошка цинка и 1,07 см³ уксусной кислоты. Раствор перемешивают при температуре, близкой 20^oC, в течение 15 ч, затем фильтруют на фритированном стекле. Осадок промывают этилацетатом (20 см³), а органическую фазу последовательно промывают водой (15 см³), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза, 15 см³), затем сушат на сульфате натрия. Раствор затем концентрируют досуха при пониженном давлении при температуре, равной 35^oC, с получением 0,33 г аморфного твердого вещества. Анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показывает, что получен 3-амино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ил концентрации 50% при выходе 65%.

Характеристики полученного соединения следующие: - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, DMSOd₆; химический сдвиг в ppm, константы сочетания J в Гц): 0,99 (S, 3H), 1,03 (S, 3H); 1,53 (S, 3H); 1,65 (mt, 1H); 1,75 (S, 3H); 1,70 и 1,90 (mt, 2H), 2,12 (S, 3H); 2,28 (mt, 1H); 3,65 (d, J = 7, 1H); 4,02 (ab, J = 8,2H); 4,00 и 4,15 (mt, 3H), 4,56 (S, 1H); 4,90 (d, шир., J = 10, 1H); 4,99 (S large, 1H); 5,05 (mf, 1H); 5,10 (S, 1H); 5,42 (d, J = 7, 1H), 5,88 (t, J = 9,1H), 7,15 и 7,45 (mt, 5H); 7,65 (t, J = 7,5, 2H); 7,73 (t, J = 7,5, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 2H).

К раствору 0,30 г 3-амино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ила неочищенного, полученного выше, в 5 см³ метанола прибавляют 0,11 г ди-трет. бутил-дикарбоната. Реакционную смесь перемешивают при температуре, близкой 20^oC, в течение 15 ч, затем прибавляют еще 20 см³ воды. Раствор трижды экстрагируют в 15 см³ метиленхлорида. Собранную органическую фазу высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 0,395 г неочищенного соединения. Анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 , 10 -триокси-9-оксо-11-таксен-13 -ила составляет 70%.

4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоновая-(4S, 5R) кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 3,0 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил- пропионата-(4R, 3S), 5 см³ хлораля и 0,05 г паратолуолсульфоната пиридиния в 40 см³ безводного толуола нагревают с обратным холодильником, осуществляя дистилляцию растворителя. Отгоняют 15 см³ растворителя, после чего прибавляют 5 см³ хлораля и 0,05 г пара-толуолсульфоната пиридиния. Дистиллируют 20 см³ растворителя, после чего прибавляют 5 см³ хлораля, а также 30 см³ безводного толуола. Дистиллируют 25 см³ растворителя, затем прибавляют 5 см³ хлораля и 35 см³ безводного толуола. Дистиллируют 25 см³ растворителя, после чего раствор охлаждают до температуры, близкой 20^oC. Органический раствор промывают водой (2 раза, 50 см³), сушат на сульфате натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении и температуре, приблизительно равной 50^oC. Полученный остаток очищают путем жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат-циклогексан (1 - 3 по объему). Таким образом получают (при выходе 91%) 3,0 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-метоксикарбонила-(4S, 5R), имеющего следующие характеристики: - инфракрасный спектр (CCl₄): характеристические полосы поглощения 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460, 1205, 700 см^-1.

- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, DMSO d₆; химический сдвиг в ppm; константы сочетания J в Гц) (смесь диастереоизомеров, находящихся в соотношении 65/35): 3,62 (S, 3H), 3,72 (S, 3H), 4,50 (d, J = 7,5, 1H), 4,50 - 4,70 (mf, 1H), 4,62 (d широкий, J = 7,5, 1H), 4,66 (ab ограничен, 2H), 5,22 (mf, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,43 (S, 1H), 7,30 - 7,70 (mf, 5H).

К смеси 10,48 г 4-фенил-2-трихлорфенил-1,3-оксазолидин-5- метоксикарбонила-(4S, 5R) в 120 см³ метанола прибавляют раствор 1,49 г моногидратного гидроксида лития в 40 см³ воды. Раствор перемешивают при температуре, близкой 20^oC, в течение 1 ч, затем метанол выпаривают при повышенном давлении и температуре 40^oC. Оставшуюся водную фазу подкисляют 35 см³ водного 1M-ного раствора соляной кислоты. Затем прибавляют 80 см³ этилацетата при интенсивном перемешивании. Водную фазу отводят и снова экстрагируют, используя 80 см³ этилацетата. Органические фазы собирают, сушат на сульфате натрия и концентрируют насухо при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в течение ночи при пониженном давлении и температуре, близкой 20^oC. Таким образом, получают 10,03 г 4-фенил-2- трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5R) кислоты, имеющей следующие характеристики: - инфракрасный спектр (CHB_r): характеристические полосы 3380, 3325 - 2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810, 760 см^-1 - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц) DMSO d₆: химический сдвиг в ppm; константы сочетания J в Гц): 4,39 (d, J = 7,5, 1H); 4,40 - 4,70 (mt, 2H); 5,13 (mt, 1H); 5,37 (S, 1H); 5,41 (S, H); 7,10 -7,60 (mt, 5H).

Формула изобретения

1. Способ получения производных таксана общей формулы I где R - водород или ацетил; R₁ - бензоил или радикал R₂-O-CO- , где R₂ - прямой или разветвленный C₁ - C₈-алкил, Ar - фенил, отличающийся тем, что осуществляют этерификацию производного защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы III где G₁ и, возможно, G₂ представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, действием кислоты общей формулы II где Ar имеет указанное значение; R₃ - тригалометил; R₄ - водород иди идентичен заместителю R₁, который имеет указанное значение, или действием производного этой кислоты с получением соединения общей формулы IV где Ar, R₃, R₄, G₁ и G₂ имеют указанные значения, в котором заменяют защитные группы функциональных гидроксигрупп на атомы водорода, и полученное соединение общей формулы V где Ar и R имеют указанные значения, обрабатывают бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы VI R₂-O-CO-Y, где Y - галоген или остаток -OR₂ или -O-CO-R₂; R₂ имеет указанные значения, для введения заместителя R₁ в функциональную аминогруппу и выделяют полученное соединение.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы II где Ar, R₃ и R₄ имеют указанные значения, в присутствии агента конденсации и агента активации в органическом растворителе и при температуре от -10 до 90^oC.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди амидов и реакционноспособных карбонатов, а агент активации - среди аминопиридинов.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди дициклогексилкарбодиимида и 2-дипиридилкарбоната, а агент активации - среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием ангидрида общей формулы IIa где Ar, R₃ и R₄ имеют указанные значения, в присутствии агента активации в органическом растворителе при 0 - 90^oC.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди аминопиридинов.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина.

10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием активированной кислоты общей формулы IIb где Ar, R₃ и R₄ имеют указанные значения; X - галоген или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученной in situ в присутствии основания, используя органический растворитель, и при 10 - 80^oC.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание выбирают среди азотсодержащих органических оснований.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что азотсодержащее органическое основание выбирают среди третичных алифатических аминов, пиридина и аминопиридинов.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что замену на атомы водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп осуществляют путем обработки соединения цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при 20 - 60^oC.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что замена на атомы водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп осуществляется с помощью минеральной или органической кислоты, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.

18. Способ по п. 16 или 17, где G₁ и, возможно, G₂ представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил.

19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение заместителя R₁ в функциональную аминогруппу осуществляют, используя органический растворитель, в присутствии минерального или органического основания при 0 - 50^oC.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди алифатических сложных эфиров и галогенсодержащих алифатических углеводородов.

21. Способ по п.19, отличающийся тем, что основание представляет собой бикарбонат натрия.

22. Кислота общей формулы II где Ar, R₃ и R₄ имеют значения, указанные в п.1, возможно имеющие форму соли, сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида.

23. Соединение общей формулы IV где Ar, R₃, R₄, G₁ и G₂ имеют значения, указанные в п.1.

24. Соединение по п. 23, в общей формуле которого Ar, R₃ и R₄ имеют значения по п. 1, G₁ - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, G₂ - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, или ацетил.

25. Соединение общей формулы V где Ar имеет значения по п.1; R - водород.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 05.10.2003

Извещение опубликовано: 10.05.2005        БИ: 13/2005