2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием

2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих противосудорожным действием. Раскрыты 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины формулы II, где n = 0 или 1, R₁, R₂, R₆ и R₇ - H, R₃ и R₄ - H или метил, или вместе имино, метилимино, фенилимино, гидроксиимино или метоксииминогруппа; R₅ - H или метил, или когда R₃ и R₄ - H или метил, то R₅ - H, метил, формил, ацетил, пропионил, бензоил, метилсульфинил, метилсульфонил или этилсульфонил; R₈ - H, метил, фтор или хлор; R₉, R₁₀ и R₁₁ - H, при условии, что R₁ - R₁₁ не все H, и когда n = 0 и R₁ - R₄ и R₆ - R₁₁ - H, то R₅ не является бензоилом или ацетилом, и когда n = 0 или 1, и R₄ - метил, то R₁ - R₃ и R₅ - R₁₁ - не все водород, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли. Предложен способ получения соединений формулы II восстановлением соответствующих 3-оксо производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина, а также фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая в качестве активного начала соединения формулы II или аналогичные производные 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина. 3 с. и 9 з.п.ф-лы.

л

Изобретение относится к производным 2, 3, 4, 5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепинов, к содержащим их фармацевтическим композициям, а способам их получения и к их применению в лечении припадков и/или неврологических расстройств, таких, как эпилепсия, и/или в качестве нейропредохранительных средств для предохранения от таких болезненных состояний, как паралич.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы I где n = 0,1 или 2; R₁, R₂, R₆ и R₇ - независимо H или алкил с 1-4 атомами углерода (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами); R₃ и R₄ - независимо H или алкил с 1-4 атомами углерода, или вместе группа формулы = NR₁₂, где R₁₂ - H, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или алкокси с 1-4 атомами углерода, причем каждый алкил, фенил и алкокси необязательно замещен одним или несколькими галогенами; R₅ - (a) H, (b) алкил с 1-4 атомами углерода, (c) группа формулы - COR₁₃, где R₁₃ - H, алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, когда R₃ и R₄ - H или алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами) или (d) группа формулы - S(O)_pR₁₄, где p=1 или 2 и R₁₄ - алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, когда R₃ и R₄ - H или алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, причем каждый алкил и фенил необязательно замещен одним или несколькими галогенами; R₈-R₁₁ - независимо H, галоген, циано, нитро, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, алканоил с 1-4 атомами углерода, карбокси, алканоилокси с 1-4 атомами углерода, карбамоил (необязательно замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода) или сульфамоил (необязательно замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода), причем каждый алкил, алкокси, алканоил и алканоилокси необязательно замещен одним их фармацевтически приемлемые соли, при условии: что (I) когда n=0, то по крайней мере один из радикалов R₁-R₁₁-иной, чем H; (II) когда n=0, 1 или 2, R₁, R₂ и R₃ - независимо H или алкил, R₄ и R₆ - оба H, R₅-H, алкил или алканоил и один радикал R₈ или R₉ и один из радикалов R₉-R₁₀ - отдельно H, галоген, нитро, алкил, алкокси или трифторметил, а остальные из радикалов R₈-R₁₁-H, то R₇ - иной, чем алкил, которые полезны в лечении припадков и/или неврологических расстройств, таких, как эпилепсия, и/или как нейропредохранительные средства для предохранения от таких состояний, как паралич.

Соединения формулы I, где n=0, R₁-R₄, R₆-R₈ и R₁₁ - все, H, R₅-H, или ацетил и R₉ и R₁₀ - оба метокси, известны из Srabo et al, Chem Ber с. 2904-2913, 1986.

Соединения формулы I, где n=0 или 2, R₁-R₆, R₁₀-R₁₁ - все H, R₇-метил и R₉ и R₁₀ - оба метокси, известны из J. org, Chem 30(8) с. 2812-2818, (1965), (Англия).

Соединения формулы I, где n=0, R₁, R₂, R₅, R₆ и R₇ - все H, R₃ - неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R₄-неразветвленный алкил с 2-4 атомами углерода и R₈-R₁₁- независимо H, галоген, нитро, алкил с 1-4 атомами углерода (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами), известны как промежуточные продукты при получении соединений, заявляемых в заявке WO 93/16055 (Wellcome) на международный патент (см. формулу XIV на с. 18) Соединения формулы I, где n=0, 1 или 2, R₁, R₂ и R₃ - независимо H или алкил с 1-4 атомами углерода, R₄ и R₆ - оба H, R₅-H, алкил с 1-4 атомами углерода или алканоил с 1-5 атомами углерода, R₇ - алкил с 1-4 атомами углерода и один из R₈ или R₉ и один из R₁₀ или R₁₁ - независимо H, галоген, нитро, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или трифторметил, а остальные из радикалов R₈-R₁₁ - H, известны из заявки 4916-M (Hoffmann la Roche) на патент Франции (соответствующей, кроме всего прочего, патенту Австралии AU 409345) и, как утверждается, обладают фармацевтической активностью как противосудорожные средства, заявке нет никаких фармацевтических данных, подтверждающих это утверждение.

Соединения формулы I, n= 0, R₁-R₄, R₆-R₈, R₁₀ и R₁₁ - все H, R₅-H или бромацетил и R₉ - H или алкокси с 1-3 атомами углерода, известны как промежуточные продукты при получении соединений, заявленных в заявке WO 92/12148 (Kaneko) на международный патент (см.с. 4, 5 и 7) ( которая соответствует EP 0565721) Соединения формулы I, где n=0 или 1, R₁-R₄, R₆ и R₇ независимо H или алкил с 1-4 атомами углерода, R₅-H, алкил с 1-4 атомами углерода или алканоил с 1-5 атомами углерода и один из R₈ или R₉ и один из R₉ или R₁₀ - отдельно H, галоген, циано, нитро, алкил с 1-4 атомами углерода, алканоил с 1-5 атомами углерода или алканоилокси с 1-4 атомами углерода, а оставшийся один из R₈ и R₉ - H, или хлор и оставшийся один из R₉ и R₁₀ - H, известны, как катализаторы Фриделя-Крафта из заявки 0368063 (Bayer) на европейский патент (приоритет заявления от DE 3837574 и DE 3837575 и соответствует US 4990707) Соединения формулы I, где n = 0, R₁-R₃ и R₆-R₁₁ - все H, R₅ - H бензоил, известны из Boudet et al. C.R. Acad. Sci. Paris Series c.282, 249-251, (26. 01. 1976).

Соединения формулы I, где n = 0, R₁-R₃ и R₆-R₁₁ - все H, R₄ - H или метил и R₅ - дихлорацетил, где n = 1 или 2, R₁-R₃ и R₅-R₁₁ - все H и R₄-H или метил и соли соединений формулы I, где n = 1 или 2, R₁-R₁₁ - все H и соль является гидрохлоридом, известны из Indian J.Chem, 7(9), с. 862-5т (Англия)(вместе с Chem Abs, 71 124391 p (1969) и Chem Abs.Sth. Coll Subst. Ind. p 4452) Далее в настоящем изобретении предлагаются новые соединения формулы II где n=0,1 или 2; R₁, R₂, R₆ и R₇ - независимо H или алкил с 1-4 атомами углерода (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами); R₃ и R₄ - независимо H или алкил с 1-4 атомами углерода, или вместе группа формулы NR₁₂, где R₁₂ - H, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или алкокси с 1-4 атомами углерода, причем каждый алкил, фенил и алкокси необязательно замещен одним или несколькими галогенами; R₅ - (a) G, (b) алкил с 1-4 атомами углерода, (c) группа формулы - COR₁₃, где R₁₃ - H, алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, когда R₃ и R₄ - H или алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами) или (d) группа - S(O)_pR₁₄, где p=1 или 2, и R₁₄ - алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, когда R₃ и R₄ - H или алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами), причем каждый алкил и фенил необязательно замещен одним или несколькими галогенами; R₈-R₁₁ - H, галоген, циано, нитро, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, алканоил с 1-4 атомами углерода, карбокси, алканоилокси с 1-4 атомами углерода, карбамоил (необязательно замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода) или сульфамоил (необязательно замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода), причем каждый алкил, алкокси, алканоил и алканоилокси необязательно замещен одним или несколькими гналогенами, их стереоизомерами и, их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что: (A) когда n=0, R₁-R₄, R₆-R₈ и R₁₁ - G или ацетил и R₉ - метокси, то R₁₀ - иной, чем метокси; (B) - когда n=0 или 2, R₁-R₆, R₈ и R₁₁ - все H, R₇ - метил и R₉ - метокси, R₁₀ - иной, чем метокси; (C) когда n=0, R₁, R₂, R₅, R₆ и R₇ - все H, R₃ - неразветвленный алкил и R₈-R₁₁ - независимо H, галоген, нитро, алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами) или алкокси (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами), то R₄- иной, чем неразветвленный алкил с 2-4 атомами углерода; (D) когда n=0,1 или 2, R₁, R₂ и R₃ - независимо H или алкил, R₄ и R₆ - оба H, R₅ - H, алкил или алканоил, один из R₈ или R₉ и один из R_1- и R₁₁ - независимо H галоген, нитро, алкил, алкокси или трифторметил, а остальные из R₈-H₁₁ - H, то R₇ - иной, чем алкил; (E) когда n=0, R₁-R₄, R₆-R₈ и R₁₀-R₁₁ - все H, и R₅ - H или бромацетил, то R₉ - иной, чем H или алкокси с 1-3 атомами углерода; (F) когда n=0 или 1, R₁-R₄, R₆ и R₇ - независимо H или алкил и один из R₈ или R₉ и один из R₉ или R₁₀ - отдельно H; галоген, циано, нитро, алкил, алкокси, алканоил или алканоилокси, а оставшийся один из R₈ или R₉ - H или хлор и оставшийся один из R₉-R₁₀ - H, то R₅ - иной, чем H алкил или алканоил; (G) когда n= 0, и R₁-R₄ и R₆-R₁₁ - все H, то R₅ - иной, чем H или бензоил; (H) когда n=0, R₁-R₃ и R₆-R₁₁ все H, и R₄ - H или метил, то R₅ - иной, чем дихлорацетил, когда n=1 или 2, и R₁-R₃ и R₅-R₁₁ - все H, то R₄ - иной, чем H или метил, и когда n=1 или 2, и R₁-R₁₁ - все H, то соль соединения формулы I - иная чем гидрохлорид.

Предпочтительными соединениями формулы I или II являются те, в которых (с упомянутыми выше условиями (I) и (II): n=0 или 1; R₁, R₂, R₆ и R₇ - независимо H или метил; R₃ и R₄ - независимо H или метил, или вместе представляют имино, метилимино, фенилимино, гидроксиимино или метоксиимино; R₅ H или метил, а когда R₃ и R₄ - H или метил, то R₅ - формил, ацетил, пропионил, бензоил, метилсульфинил, метил-сульфонил или этилсульфонил; один из радикалов R₈-R₁₁ - H, фтор, хлор, бром, йод, метил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами), метокси (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами) нитро, циано, карбокси, ацетил, диметилкарбамоил, или диметилсульфамоил, а остальные из радикалов R₈-R₁₁ - H их стереоизомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями формулы I или II являются те, в которых (с упомянутыми выше условиями (I) и (II): n=0 или 1; R₁, R₂, R₆ и R₇ - H, R₃ и R₄ - H или вместе - метил-имино, фенилимино, гидроксиимино или метоксиимино; R₅ - H или метил, а когда R₃ и R₄ - H, то R₅ формил, ацетил, пропионил, бензоил, метилсульфинил, метилсульфонил, или этилсульфонил; R₈ - метил, фтор или хлор; R₉-R₁₁ - все H; их стереоизомеры и их фармацевтические приемлемые соли.

Конкретными соединениями формулы 1 или 2, в которых n=0, являются: 6-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-метил-2,3,4,5-татрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 4-формил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-2,4-бензотиазепин, 4-ацетил-6-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,8-бензотиазепин, 4-ацетил-6-фтор-2,3,4,,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 4-ацетил-6-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1.4-бензотиазепин, 4-пропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-4-пропионил-2,3,3,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 4-бензоил-6-хлор-2,3,4,4-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-4-метилсульфинил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 4-метилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-4-метилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-фтор-4-метилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-метил-4-метилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 4-этилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-4-этилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 3-гидроксиимино-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-3-гидроксиимино-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 3-гидроксиимино-6-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 3-метоксиимино-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-3-метоксиимино-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 3-метиллимино-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин, 6-хлор-3-фенилимино-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин их стереоизомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретными соединениями формулы 1 или 2, в которых n=1, являются: 6-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1-оксид, 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензитиазепин-1-оксид, 4-ацетил-6-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1-оксид, 4-метилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1-оксид, 6-хлор-4-метилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-тетрагидро-1,4- бензитиазепин-1-оксид, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли Понятно, что группа, содержащая цепь из трех или более атомов углерода, может быть неразветвленной или разветвленной. Используемый в описании термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.

Некоторые соединения формулы I или II могут образовывать соли с органическими и неорганическими кислотами. Ссылка ниже на соединения формулы 1 или 2 включает все такие соли соединений формулы I или II, которые фармацевтически приемлемы. Особенно подходящими солями соединений формулы I или II являются, например, соли неорганических кислот, например гидроксихлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты и фосфаты, соли органических кислот, например, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, памоаты, пальмитаты, метилсульфаты, додеканоаты и соли с кислыми аминокислотами, такими, как глутаминовая кислота. Понятно, что такие соли, если они фармацевтически приемлемы, могут быть использованы для лечения вместо соответствующих соединений формулы I или II. Такие соли получают взаимодействием соединения формулы I или II с подходящей кислотой традиционным способом.

Некоторые соединения формулы I или II или их соли могут существовать в более чем одной кристаллической форме, и настоящее изобретение охватывает каждую кристаллическую форму и их смеси.

Некоторые соединения формулы I или II или их соли могут также существовать в форме сольватов (например, гидратов), и смеси. Настоящее изобретение охватывает каждый сольват и их соли.

Для специалистов в данной области понятно, что некоторые соединения формулы I или II содержат один или несколько хиральных центров. Так, например, соединения формулы I или II, в которых n=1, имеют хиральный центр у атома серы, соединения формулы I или 2, в которых R₁ и R₂ не одинаковы, содержат хиральный центр у атома углерода в положении 2, соединения формулы I или 2, в которых R₃ и R₄ не одинаковы, имеют хиральный центр у атома углерода в положении 3 и соединения формулы I или II, в которых R₆ и R₇ не одинаковы, имеют хиральный центр у атома в положении 5. Соединение формулы I или II, имеющее только один хиральный центр может существовать в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение охватывает каждый энантиомер соединений формулы I или II и смеси энантиомеров.

Энантиомеры могут быть получены известными для специалистов в данной области способами. Такие способы обычно включают: разделение через образование диастереизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, образование диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газожидкостной хроматографии и жидкостной хроматографии с последующим выделением в свободном виде требуемого энантиомера из отделенного производного, избирательное образование производных одного энантиомера реакцией с энантиомер-специфическим реагентом, например ферментативной этерификацией, окислением или восстановлением, последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров, или газожидкостную хроматографию или жидкостную хроматографию в хиральной окружающей среде, например на хиральном носителе, таком, как диоксид кремния, со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя.

В соответствии с другим вариантом можно синтезировать конкретный энантиомер путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или превратить один энантиомер в другой путем асимметрического превращения.

Когда соединение формулы I или II содержит более одного хирального центра, оно может существовать в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные пары могут быть разделены известным для специалистов в данной области техники способами, например путем хроматографии или кристаллизации, и отдельные энантиомеры в каждой паре могут быть отделены так, как описано выше. Настоящее изобретение охватывает каждый диастереозомер соединений формулы I или II и смеси диастереоизомеров.

Понятно, что при превращении активной части путем выполнения описанных выше методик разделения может потребоваться превращение данного продукта обратно в активную часть.

Некоторые соединения формулы I или II могут существовать в различных таутомерных формах или в виде различных геометрических изомеров, например, когда R₃ и R₄ вместе представляют группу формулы = NP₁₂. Настоящее изобретение охватывает каждый таутомер и/или геометрический изомер и их смеси.

Некоторые соединения формулы I или II могут существовать в цвиттерионной форме, и настоящее изобретение охватывает каждую цвиттерионную форму и их смеси.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем. Такие фармацевтические композиции могут быть использованы как нейропредохранительные средства для предохранения от таких состояний, как паралич и/или для лечения припадков и/или неврологических нарушений, таких, как эпилепсия. Конкретными соединениями, которые могут быть включены в композиции в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения, указанные в данном описании в качестве примеров.

Используемый далее термин "активное соединение" означает одно или несколько соединений формулы I или II. При терапевтическом применении активное соединение может быть введено в организм перорально, ректально, или парентерально, предпочтительно перорально. Поэтому лечебные композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть выполнены в любой известной лекарственной форме для таких способов введения. Композиции могут быть изготовлены известным для специалистов в данной области техники образом в формах, обеспечивающих регулируемое высвобождение (например, быстрое или длительное высвобождение) активного соединения. Фармацевтически приемлемые наполнители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны в области фармации. Композиции могут содержать от примерно 0,1% до примерно 99% по массе активного соединения и обычно изготовлены в виде единичной дозы. Единичная доза активного компонента предпочтительно составляет от примерно 1 мг до примерно 1000 мг. Используемые в изготовлении этих композиций наполнители и вспомогательные вещества известны в области фармации.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно вводят перорально в известных фармацевтических формах для такого введения. Лекарственные формы, пригодные для перорального введения, могут содержать таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, порошки, эликсиры, сиропы, растворы и водные или масляные суспензии.

Твердые лекарственные формы для перорального введения, например таблетки, могут быть изготовлены путем смешивания активного соединения с одним или несколькими следующими компонентами: инертные наполнители, например лактоза, порошковидный сахар, фармацевтического сорта крахмал, каолин, маннит, фосфат кальция или сульфат кальция.

разрыхляющие вещества, например кукурузный крахмал, метилцеллюлоза, агар, бантонит, целлюлоза, древесные продукты, альгиновая кислота, кизельгуровая смола, цитрусовый жом, карбоксиметилцеллюлоза или лаурилсульфат натрия, смазывающие вещества, например стеарат магния, борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин или полиэтиленгликоль, связывающие вещества, например крахмал, желатин, сахара (такие, как сахароза, меласса или лактоза) или природные или синтетические смолы (такие, как смола акации, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски, микрокристаллическая целлюлоза или поливинилпирролидон) красящие вещества, например традиционные фармацевтически приемлемые красители, подслащивающие и ароматизирующие вещества, консерванты, и другие необязательные компоненты, известные в области изготовления пероральных лекарственных форм известными способами, такими, как таблетирование.

Твердые пероральные лекарственные формы могут быть изготовлены известным специалистам в данной области техники способом с обеспечением постепенного высвобождения соединений в соответствии с настоящим изобретением. Например, таблетки или драже могут быть при необходимости снабжены внешними покрытиями наносимыми известными способами, например, путем использования ацетилфталилцеллюлозы и/или гидроксипропиометиофталилцеллюлозы.

Капсулы или капсулы с крышечкой, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавленными вспомогательными веществами или без них, например жирное масло, могут быть изготовлены традиционными способами и при необходимости могут быть снабжены известным образом внешними покрытиями. Содержимое мягких твердых желатиновых капсул может быть приготовлено известными способами с обеспечением постепенного высвобождения активного соединения. В зависимости от природы активного соединения нужными могут оказаться твердые пероральные лекарственные формы с внешним покрытием, содержащие композиции в соответствии с настоящим изобретением. Для покрытия или другого видоизменения физической формы пероральной лекарственной формы могут быть использованы различные материалы, например шеллак и/или сахар.

Жидкие пероральные лекарственные формы, содержащие композиции в соответствии с настоящим изобретением, могут быть изготовлены в виде эликсиров, растворов, суспензий, или сиропов, например водных суспензий, содержащих активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего вещества, такого, как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, или масляных суспензий, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением в подходящем растительном масле, например арахисовом или подсолнечном. Жидкие пероральные лекарственные формы могут содержать также подслащивающие вещества, ароматизирующие вещества и/или консерванты.

Активное соединение может быть приготовлено в форме гранул или порошков с вспомогательными веществами и наполнителем или без них. Больной может принимать гранулы или порошки внутрь непосредственно или перед приемом может добавлять их к подходящему жидкому носителю (например, воде). Гранулы или порошки могут содержать разрыхлители (например, фармацевтически приемлемую шипучую пару, образованную из кислоты и карбонатной или бикарбонатной соли) для облегчения растворения лекарственной формы в жидкой среде.

Каждая из описанных выше пероральных лекарственных форм может содержать от примерно 1 мг до примерно 1000 мг активного соединения.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в организм больного ректально в известных фармацевтических формах для такого введения, например в форме суппозиториев с твердыми жировыми основами с использованием полусинтетического глицерида, масла какао или полиэтиленгликоля.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть также введены парентерально (например, путем внутривенной инъекции) в известных фармацевтических формах для такого введения, например в форме стерильных суспензий в водной или масляной среде или в форме стерильных растворов в подходящем растворителе.

Активное соединение может быть также введено путем непрерывной инфузии либо из внешнего источника (например, внутривенное вливание), либо из источника, помещенного в организм больного. Внутренние источника включают имплантированные резервуары, содержащие вводимое соединение, которое непрерывно высвобождается, (например, путем осмоса) или имплантат. Имплантаты могут быть жидкими, такими, как суспензия или раствор в фармацевтически приемлемом масле вводимого соединения (например, в форме весьма умеренно водорастворимого производного, такого, как соль или сложный эфир додеканоат). Имплантаты могут быть твердыми в виде имплантированного носителя (например, синтетической смолы или воскообразного материала) для вливаемого соединения. Носитель может представлять собой одно тело, содержащее все соединение, или группу отдельных тел, каждое из которых содержит часть доставляемого в организм соединения. Количество активного соединения, находящегося во внутреннем источнике, должно быть таким, чтобы терапевтически эффективное количество соединения доставлялось в течение длительного периода времени.

При изготовлении некоторых лекарственных форм может быть выгодным использование активного соединения или фармацевтических композиций, содержащих активное соединение, в виде частиц очень малого размера, например таких, как получают размолом на стройной мельнице.

В вышеописанных композициях активное соединение может быть при необходимости объединено с другими совместимыми фармакологически активными компонентами.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также применение соединений формулы I или II для получения лекарственного средства для лечения припадков и/или неврологических нарушений, таких, как эпилепсия, и/или для защиты нервной системы с целью предохранения от таких состояний, как паралич.

И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения припадков и/или неврологических нарушений, таких, как эпилепсия, и/или способ защиты нервной системы с целью предохранения от таких состояний, как паралич, который содержит введение в организм нуждающегося в этом больного терапевтически эффективного количества соединений формулы I или II и/или фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединений формулы I или II. Таким образом, соединения формулы I или II пригодны для предотвращения припадков и/или неврологических нарушений, таких как эпилепсия, и/или как нейропредохранительные средства для предохранения от таких состояний, как паралич.

Хотя точное количество активного соединения, вводимого при указанных выше способах лечения, зависит от многих факторов, например тяжести состояния, возраста и предшествующей истории болезни пациента и всегда основано на выборе лечащего врача, подходящая суточная доза соединения формулы I или 11 для введения в организм человека обычно составляет от примерно 1 мг до примерно 5000 мг, а более целесообразно от примерно 5 мг до примерно 1000 мг, и вводится в виде одноразовой дозы или раздельных доз, вводимых один или несколько раз в течение дня. Предпочтительным является пероральное введение.

Соединения формулы I или II могут быть использованы в дополнительной терапии вместе с одним или несколькими другими соединениями, проявляющими активность при лечении припадков и/или неврологических нарушений, таких, как эпилепсия, и/или как нейропредохранительными средствами для предохранения от таких состояний, как паралич. Понятно, что термин "терапия" используемый в данном описании, охватывает профилактическое применение соединений формулы I или II и фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы I или II, например в качестве нейропредохранительных средств для предохранения от таких состояний, как паралич, или для предотвращения эпилептических припадков. Соединения формулы I или II и фармацевтические композиции, содержащие формулы I или II, могут быть использованы для обеспечения местного и/или системного терапевтического эффекта.

Терапевтическая активность соединений формулы I или II была продемонстирована посредством испытаний на стандартных лабораторных животных. Такие испытания включают, например, описанные ниже испытания противосудорожной активности на мышах.

Ниже описаны способы получения соединений формулы I или II. Эти способы также составляют часть настоящего изобретения Соединения формулы I или II, когда R₃ и R₄ - оба H и R₅ - H или алкил, могут быть получены путем восстановления соединения формулы III где R₅ - H или алкил, восстанавливающим агентом, например, литийалюминийгидридом или комплексом борана с диметилсульфидом Соединения формулы III известны и могут быть получены так, как описано в заявке WO 92/21668 на международный патент.

Соединения формулы I или II, когда R₃ и R₄ вместе представляют группу формулы = NR₁₂, могут быть получены взаимодействием соединений формулы IV с соединением формулы R₁₂NH₂.

Соединения формулы I или II, когда R₃ и R₄ вместе представляют группу формулы = NR₁₂ и R₅ - H, могут быть получены взаимодействием соединений формулы V с соединением формулы R₁₂NH₂.

Соединения формулы I или II, когда R₃ и R₄ вместе представляют алкоксиимино, могут быть получены взаимодействием соединений формулы I или II, где R₃ и R₄ вместе представляют гидроксиимино, с алкилирующим агентом, таким, как алкилсульфат.

Соединения формулы I или II, когда R₃ и R₄ - H, или алкил и R₅ - алкил, могут быть получены алкилированием соединений формулы I или II, где R₅ - например, H, с использованием алкилирующего агента, такого, как алкилгалогенид или восстановительным алкилированием альдегидом или кетоном и муравьиной кислотой или восстанавливающим агентом, таким, как цианборогидрид натрия, или восстановлением соединения формулы I или II, где R₅ - группа формулы - COR₁₃.

Соединения формулы I или II, когда R₅ - группа формулы - COR₁₃, могут быть получены ацилированием соединений формулы I или II, где n = 0 или 2 и R₅ - H, например, хлорангидридом формулы R₁₃COCl, ангидридом кислоты формулы (R₁₃CO)₂O или кислотой формулы R₁₃CO₂H.

Соединения формулы I или II, когда R₅ - группа формулы S(O)_pR₁₄, могут быть получены взаимодействием соединений формулы I или II, где R₅-H, с сульфонирующим агентом, таким, как сульфонилхлорид формулы R₁₄SO₂Cl, или с сульфинилирующим агентом, таким, как сульфинилхлорид формулы R₁₄SOCl. Например, соединения формулы I или II, когда R₅ представляет группу -SO₂Me, могут быть получены взаимодействием соединения формулы I или II, где R₅-H, с метансульфонилхлоридом.

Соединения формулы I или II когда n=1, могут быть получены путем окисления соединений формулы I или II, где n=0, например, с использованием периодата натрия или 3-хлорнадбензойной кислоты.

Соединения формулы I или II, когда n= 2, могут быть получены путем окисления соединений формулы I или II, где n=0, или 1, например, с использованием надуксусной или 3-хлорнадбензойной кислоты.

Соединения формулы IV могут быть получены взаимодействием соединений формулы III с реагентами, такими, как пентасульфид фосфора или реактив Лоиссона [который представляет собой известное соединение 2,4-бис (4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид].

Соединения формулы V могут быть получены взаимодействием соединений формулы III с хлорирующим агентом, например пентахлоридом фосфора или фосфорилхлоридом.

Противосудорожная активность соединений формулы I или II была продемонстрирована следующими фармакологическими испытаниями.

Во-первых, путем наблюдения способности соединения формулы I или II противодействовать судорожным припадкам, вызванным введением (+)-бикукуллина. Далее это испытание называется как "BICM" При BICM-испытаниях группы мышей-самок весом от 25 до 30 граммов имели свободный доступ к пище и воде за один час до введения испытуемого соединения формулы I или II. Испытуемое соединение вводили перорально одной или несколькими дозами в 1%-ном водном растворе метилцеллюлозы. Часом спустя вводили внутривенно в хвостовую вену (+)-бикукуллин с дозой 0,55 мг/кг. Обычно считается, что такая доза (+)-бикукуллина должна вызвать у мышей припадок.

В течение следующих двух минут наблюдали за животными и регистрировали процент животных, у которых припадки были подавлены. При этом чем выше противосудорожная активность соединения, тем выше был записанный процент при BICM-испытании. При наличии результатов с более чем одной дозой значение для дозы, подавляющей припадки у 50% животных (ED₅₀), вычисляли из прямолинейного графика регрессии процента животных, у которых припадки были подавлены, в зависимости от введенной дозы соединения формулы I или II.

Второе испытание на противосудорожную активность включало наблюдение способности соединения подавлять у мышей припадки, вызванные максимальным электрошоком. Далее это испытание называется как "MESM".

При MESM-испытаниях группы мышей-самцов массой от 25 до 30 граммов имели свободный доступ к пище и воде за один час до введения испытуемого соединения формулы I или II. Испытуемое соединение вводили перорально одной или несколькими дозами в 1%-ном водном растворе метилцеллюлозы. Спустя час на мышей воздействовали ударом электрического тока длительностью 1,0 с через ушные электроды. Электрический удар имел силу 99 мА, частоту 50 Гц и длительность импульса 0,4 мс. Обычно считается, что такой удар вызывает у мышей припадок.

В течение следующих двух минут наблюдали за животными и регистрировали процент животных, у которых припадки были подавлены. При этом, чем выше противоcудорожная активность соединения, тем выше был зарегистрирован процент при MESM-испытании. При наличии результатов с более чем одной дозой значение для дозы, подавляющей припадки у 50% животных (ED₅₀), вычисляли из прямолинейного графика регрессии процента животных, у которых припадки были подавлены, в зависимости от введенной дозы соединения формулы I или II.

Было установлено, что соединения формулы I или II, описанные далее в примерах 1-31, проявляют противосудорожную активность при по крайней мере одном из испытаний BICM и MESM.

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано на следующих ниже неограничивающих примерах. Конечный продукт каждого примера характеризовали по данным одного или нескольких из следующих анализов: элементного анализа, инфракрасной спектроскопии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса и/или жидкостной хроматографии. Температуры даны в градусах Цельсия.

Пример 1. К перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (5,01 г) в сухом тетрагидрофуране (400 мл) добавляли 6-хлор-4,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-3(2H)-он (9,8 г, получен так, как описано в примере 11 заявки WO 92/21668 на международный патент). После добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение пяти минут и охлаждали. Избыток литийалюминийгидрида разлагали добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Смесь фильтровали и из фильтра удаляли растворитель путем выпаривания. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, подкисляли газообразным хлороводородом, и осажденный гидрохлорид 6-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина собирали путем фильтрования и перекристаллизовывали из этанола. Выход 6,5 г (т.пл. 244 - 246^oC.

При описанном выше BICM-испытании ED₅₀ д