Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли

Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антипсихотических и антигипертензивных средств. Сущность изобретения: производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана ф-лы (I) Z-CH₂-Y, где Z и Y - см. ниже, R - фенил, 2-, 3- или 4-пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-тиенил, 3-индолил, 2-, 3- или 4-хинолинил, m - число 1, 2 или 3. Реагент 1: соединение ф-лы (II). Реагент 2: RM, где R имеет вышеуказанные значения, M- галоид магния или лития. Условия реакции: в среде растворителя, например тетрагидрофурана при 0^oC, с последующей обработкой образующегося продукта кислотой, например трифторуксусной. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым циклоалкенам и циклоалканам, пригодным в качестве фармацевтически активных веществ, более конкретно к производным 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана формулы (I) Z-CH₂-Y (I) где Z означает группу где где R - арил, 2-, 3- или 4-пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксидом, гидроксилом или галоидом, 2-пиразинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2- или 3-тиенил, незамещенный иди замещенный низшим алкилом или галоидом, 2- или 3-фуранил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 2-, 4- и 5-тиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 3-индолил, 2-, 3- или 4-хинолинил, а m - число 1, 2, или 3, или группы в которых R и m имеют указанные выше значения; Y - группы где R имеет указанное значение, смеси их изомеров или индивидуальным изомерам, их гидратам и солям, в частности к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения общей формулы (I) могут применяться в качестве антипсихотических средств для лечения психоза, такого, как, например, шизофрения. Они также могут применяться в качестве антигипертенсивных средств и для лечения расстройств, возникающих в результате допаминоргенической активации.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут применяться в качестве средств для лечения связанных с гиперполактинемией заболеваний, таких, как, например, галактореа, аменореа, расстройства менструации и сексуальная дисфункция, а также для лечения некоторых расстройств центральной нервной системы, таких, как, например, заболевания Паркинсона и хореа Хантингтона.

Под вышеприведенным значением "низший алкил" для характеристики соединения формулы (I) понимается прямой или разветвленный углеводородный остаток с 1 - 6 атомами углерода. Примерами являются, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н- бутил, втор.-бутил, изобутил, трет.бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Под значением "арил" понимается ароматический остаток, который представляет собой радикал, незамещенный или замещенный 1 - 4 заместителями из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, низший тиоалкоксил, гидроксил, галоид, трифторметил, амино, низший алкиламино или низший диалкиламиногруппу, или 1,3-бензодиоксол-5-ил.

Под "низшим алкоксилом" и "тиоалкоксилом" понимаются O-алкильные или S-алкильные остатки, имеющие 1 - 6 атомов углерода. Под "галоидом" понимаются фтор, хлор, бром или йод.

Под нижеприведенным термином "щелочный металл" понимается металл группы IA Периодической системы. Примерами являются, например, литий, натрий, калий.

Под нижеприведенным термином "щелочно-земельный металл" понимается металл группы IIA Периодической системы. Примерами являются, например, кальций, барий, стронций, магний.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения общей формулы (I) представляют собой соли, получаемые в результате взаимодействия с нетоксичными неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п. кислота, а также соли, получаемые в результате взаимодействия с нетоксичными органическими кислотами, такими, как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновой кислоты, оксиалканкарбоновые кислоты, диалканкарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.п. кислоты. Таким образом, солями являются, например, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, соли миндальной кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Изобретение также охватывает соли с аминокислотами, такими, как, например, аргинаты и т.п., глуконаты, галактуронаты.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы (I) получают за счет взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты. Свободное основание можно получать за счет взаимодействия соли с основанием и последующего выделения свободного основания известными приемами. Свободное основание несколько отличается от соответствующей соли в части определенных физических свойств, таких, как, например, растворимость в полярных растворителях. Но в основном соли проявляют такую же биологическую активность, что и соответствующее свободное основание.

Некоторые соединения общей формулы (I) могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гитратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.

Некоторые соединения общей формулы (I) имеют асимметричные атомы углерода, то есть имеют оптические центры. Поэтому как рацематы, так и отдельные энантиомеры охватываются настоящим изобретением. Кроме того, некоторые соединения общей формулы (I) могут иметься в виде смеси цис- и транс-изомеров или же в виде отдельных цис- и транс- изомеров. Как смеси этих изомеров, так и отдельные изомеры также охватываются настоящим изобретением.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых R - фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, низшим диалкоксилом, галоидом, гидроксилом, дигидроксилом, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, низшей диалкиламиногруппой, 2- или 3-пиридил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галоидом, 2- или 3- тиенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галоидом, 2-, 3- или 5-пиримидинил, 2-, 3- или 4-хинолинил, 3-индолил или группа формулы Y - группа формулы где R имеет указанное значение, а m - 1 или 2.

Другими предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых R - фенил, незамещенный или замешенный п-галоидом, п-метоксилом, о- или п-низшим алкилом, моно- или динизшей алкиламиногруппой в п-положении, 2- или 3- пиридил, 2- или 3-тиенил, 5-пиримидинил, 3-хинолинил, 3-индолил или группа формулы Y - группа формулы где R имеет указанное значение, а m - 2.

Дальнейшими предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых R - фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, низшим диалкоксилом, галоидом, гидроксилом, дигидроксилом, аминогруппы, низшей алкиламиногруппой, низшей диалкиламинго-группой, 2- или 3-пиридил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галоидом, 2- или 3-тиенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галоидом, 2-, 3- или 5-пиримидинил, 2-, 3- или 4-хинолинил, 3-индолил или группа формулы Y - группа где R имеет указанное значение, а m=1 или 2.

В дополнительную группу предпочтительных соединений общей формулы (I) входят соединения, у которых R - фенил, незамещенный или замещенный п-галоидом, п-метоксилом, о- или п- низшим алкилом, моно- или динизшей алкиламиногруппой в п-положении, 2- или 3-пиридил, 2- или 3-тиенил, 5-пиримидинил, 3-хинолинил, 3- индолил или группа формулы Y - группа формулы где R имеет указанное значение, а m=2.

В качестве предпочтительных соединений можно назвать: ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3- циклогексен-1-ил)метил] пиридин, ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-2-циклогексен-1-ил) метил] пиридин, ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-тиенил)-3-циклогексен- 1-ил]метил] пиридин, ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(2-тиенил)-2-циклогексен- 1-ил] метил]пиридин, ()-1-[[3-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил] -метил] -1,2,3,6- тетрагидро-4-фенилпиридин, ()-1-[[3-4-фторфенил)-2-циклогексен-1-ил] -метил-1,2,3,6- тетрагидро-4-фенилпиридин, ()-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)-метил]-4-(2- пиридинил)пиперазин, ()-1-[(3-фенил-2-циклогексен-1-ил)метил]-4- (2-пиридинил)пиперазин, ()-1-[[3-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил]метил]-4-2-пиридинил)пиперазин, ()-1-[[3-(4-фторфенил)-2-циклогексен-1-ил] -метил] -4-(2- пиридинил)пиперазин, (+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1- ил)метил]пиридин, (-)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил] пиридин, моногидрохлорид (R)-1-[[3-(4-хлорфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил] -1,2,3,6-тетрагидро-4-фенилпиридина, (R)-1-[[3-(4-хлорфенил)-2-циклогексен-1-ил] метил] -1,2,3,6-тетрагидро-4-фенилпиридин, (R)-1-[[3-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил]- 1,2,3,6-тетрагидро-4-фенилпиридин, (R)-1,2,3,6-тетрагидро-[3-(4-метилфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил] -4-фенилпиридин, моногидрохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(2-тиенил)-3- циклогексен-1-ил]метил]пиридина, моногидрохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(2-тиенил)-2- циклогексен-1-ил]метил]пиридина, моногидрохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[[3-(4-метоксифенил)-3-циклогексен-1-ил]метил]-4-фенилпиридина, моногидрохлорид (R)-3-[5-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)- пиридинил)метил] -1-циклогексен-1-ил]пиридина дигидрохлорид (R)-3-[3-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил)метил]- 1- циклогексен-1-ил]пиридина, (R)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[[3-2-метилфенил)-2-циклогексен-1-ил] метил] - 4-фенилпиридин, (R)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[[3-2-метилфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил] -4-фенилпиридин, моногидрохлорид (R)-5-[5-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)- пиридинил) метил] -1-циклогексен-1-ил]пиримидина, дигидрохлорид (R)-5-[3-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил) метил]-1-циклогексен-1-ил]пиримидина (R)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(3-тиенил)-2-циклогексен-1-ил] метил]пиридин, (R)-4-[5-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил)метил] -1-циклогексен-1-ил]-N,N-диметилбензоламин, (R)-4-[3-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил)метил] -1- циклогексен-1-ил]-N,N-диметилбензоламин, (R)-3-[5-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил)метил] -1- циклогексен-1-ил]-хинолин, (R)-3-[3-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил)метил] -1- циклогексен-1-ил]-хинолин, моногидрохлорид (R)-1-[[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-цилогексен-1- ил] метил]-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенилпиридина, (1S-цис)-N-[3-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил)метил] циклогексил] - бензамид, моногидрохлорид (1R-цис)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1- [(3-фенилциклогексил)метил]пиридина, моногидрохлорид (1R-транс)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1- [(3-фенилциклогексил)метил]пиридина, (R)-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]-4-(2-пиридинил)пиперазин, дигидрохлорид ()-1-фенил-4-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил) метил]пиперазина, ()-2-[4-[[3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]-1-пиперазинил] пиримидин, моногидрохлорид ()-1,2,3,6-тетрагидро-1-[(3-фенил-3- циклогексен-1-ил)метил]-4-(2-тиенил)пиридина, ()-1-[(3-фенил-3-циклопентен-1-ил)метил]-4-(2-пиридинил) пиперазин, ()-3-5-[(3,6-дигидро-4-фенил-1(2Н)-пиридинил)метил] -1- циклогексен-1-ил]-1H-индол или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Наиболее предпочтительным соединением является (+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пиридин.

Соединения формулы (I) представляют собой ценные допаминергетические средства, так как в результате соответствующих испытаний выявилось, что они обладают допаминергетической активностью. При этом соединения формулы (I) исследовались в отношении способности к торможению локомоторной активности на мышах и крысах, которая является мерой антипсихотической активности. Этот опыт проводился в соответствии с данными И. Р. МэкЛином и др., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, том 8, стр. 97 - 99, 1978. Кроме того, соединения формулы (I) исследовались в отношении способности к связыванию рецепторов допамина, для чего определялось торможение связывания [³H]спироперидола в соответствии с данными Д. Григориадис и П. Зимен, Journal of Neurochemistry, том 44, стр. 1925 - 135, 1985, а также в отношении способности к синтезу допамина на крысах в соответствии с данными И.Р.Вальтерс и Р.Х Рот, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, том 296, стр. 5 - 14, 1976. В табл. 1 сведены данные по допаминергетической активности подпадающих под формулу (1) соединений. Указанное там условное сокращение КТ₅₀, в мкмоль означает концентрацию исследуемого соединения для достижения 50%-го торможения.

В табл. 2 сведены сравнительные данные по активности известных из патента США N 4975445 соединений А - Ж, которые представляют собой 1,4-циклогексены формулы где W - группа или p=0, 1 или 2, и предлагаемых соединений по нижепредставленным примерам 1 и 4, которые соответствуют формуле где W имеет указанное значение, q означает 0 или 1.

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что предлагаемые 1,3-замещенные соединения проявляют лучшую активность, чем известны 1,4-замещенные соединения.

Соединения обшей формулы (Iа) Z^a-CH₂-Y (Iа) где Z^a - группа где R - арил, 2-, 3- или 4-пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2-пиразинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2- или 3-тиенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 2- или 3-фуранил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 2-, 4- и 5-тиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 3-индолил, 2-, 3- или 4-хинолинил, а m - 1, 2 или 3, или группа формулы где R и m имеют указанные значения; Y - группа где R имеет указанное значение, или группа где R имеет указанное значение, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получать путем взаимодействия соединения формулы (II) где Y и m имеют указанные значения, с соединением общей формулы (III) R-M (III) где R имеет указанное значение, а M - галоид магния или лития, в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, при температуре примерно 0^oC в течение примерно 30 - 120 мин и последующего взаимодействия с кислотой, такой, как, например, трифторуксусная кислота, в среде растворителя, такого, как, например, хлороформ, примерно при комнатной температуре в течение примерно 2 - 24 ч.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, при необходимости в виде смеси изомеров или отдельных изомеров.

Реакцию предпочтительно осуществляют в среде тетрагидрофурана при температуре примерно 0^oC в течение примерно одного часа с последующим взаимодействием с трифторуксусной кислотой в среде хлороформа примерно при комнатной температуре в течение примерно 18 ч.

Соединения формулы (Iб) Z^b-CH₂-Y^a (Iб) где Z^b - группа где R и m имеют указанные значения; Y^a - группа где R и имеет указанное значение, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получать путем взаимодействия соединения формулы (Iв) Z^a-CH₂-Y^a (Iв) где Z^aи Y^a имеют указанные значения, с водородом в присутствии катализатора, такого, как, например, палладий на угле, в среде растворителя, такого, как, например, метанол.

Реакцию предпочтительно осуществляют в среде метанола в присутствии палладия на угле.

Соединения формулы (Iг) Z^b-CH₂-Y (Iг) где Z^b и Y имеют указанные значения, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IV) где R, Y и m имеют указанные значения, с восстанавливающим агентом, таким, как, например, триэтилсилан, в среде трифторуксусной кислоты.

Реакцию предпочтительно осуществляют триэтилсиланом в среде трифторуксусной кислоты.

Соединение формулы (IV) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, при температуре примерно 0^oC в течение 30 - 120 мин. Реакцию предпочтительно осуществляют в среде тетрагидрофурана при температуре примерно 0^oC в течение примерно 1 ч.

Соединение формулы (II) где Y и m имеют указанные значения, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (V) (V) где Y и m имеют указанные значения, с кислотой, такой, как, например, хлористоводородная кислота, в среде растворителя, такого, как, например, ацетон.

Реакцию предпочтительно осуществляют разбавленной хлористоводородной кислотой в среде ацетона.

Соединение формулы (V) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (VI) где Y и m имеют указанные значения, с реакционноспособным гидридом, таким, как, например, гидрид алюминия, в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран.

Реакцию предпочтительно осуществляют гидридом алюминия в среде тетрагидрофурана.

Кроме того, соединения формулы (V) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (VII) где m имеет указанное значение, с п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого, как, например, пиридин, и последующего взаимодействия с соединением формулы (VIII) HY (VIII) где Y имеет указанное значение.

Соединение формулы (VI) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IX) где m имеет указанное значение, с тионилхлоридом или этил(или изобутил)-хлорформиатом и соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, в среде растворителя, такого, как, например, дихлорметан, при температурах примерно 0-30^oC в течение примерно 30 - 480 мин.

Реакцию предпочтительно осуществляют изобутилхлорформиатом в присутствии триэтиламина в среде дихлорметана при температуре примерно 25^oC в течение примерно 4 ч.

Соединение формулы (VII) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IX) с реакционноспособным гидридом, таким, как, например, алюмогидрид лития, в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран.

Реакцию предпочтительно осуществляют алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана.

Соединение формулы (IX) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (X) где m имеет указанное значение, с кислотой, такой, как, например, водная хлористовородная кислота, и последующего взаимодействия с этиленгликолем в присутствии кислоты, такой, как, например, п-толуолсульфокислота, в среде растворителя, такого, как, например, бензол. Реакцию предпочтительно осуществляют 10%-ой водной хлористоводородной кислотой и последующее взаимодействие с этиленгликолем осуществляют в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде бензола.

Кроме того, соединения формулы (IV) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XI) где R¹ - алкил с 1 - 6 атомами углерода, а m имеет указанное значение, с основанием, таким, как, например, гидроокись щелочного металла, например, гидроокись натрия или калия, и последующего взаимодействия с этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде растворителя, такого, как, например, бензол.

Реакцию предпочтительно осуществляют гидроокисью натрия и последующее взаимодействие с этиленгликолем осуществляют в среде бензола.

Соединение формулы (X) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XII) где m имеет указанное значение, с цианидом калия в присутствии кислоты, такой, как, например, серная кислота, в среде воды, или с триметилсилилцианидом в присутствии кислоты Льюиса, такой, как, например, хлористый цинк.

Реакцию предпочтительно осуществляют триметилсилилцианидом в присутствии хлористого цинка.

Соединение формулы (Iд) где R и Y имеют указанные значения, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XIII) R где имеет указанное значение, с соединением формулы (XIV) где Y имеет вышеуказанное значение, в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, в среде растворителя, такого, как, например, дихлорметан, при температурах примерно 0 - 50^oC в течение 1 - 72 ч.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии триэтиламина в среде дихлорметана при температурах примерно 25^oC в течение примерно 24 ч.

Соединения формулы (XIV) можно получать путем восстановления соединения формулы (II) в присутствии ацетата аммония в среде растворителя, такого, как, например, спирт, при температурах примерно 0 - 50^oC в течение 1 - 72 ч.

Реакцию предпочтительно осуществляют цианоборгидридом натрия в среде метанола в присутствии ацетата аммония при температуре примерно 25^oC в течение примерно 4 ч.

Соединения формул (III), (VIII), (XI),(XII) и (XIII) либо широко известны, либо могут получаться известными приемами.

Соединение формулы (I), которое представляет собой рацемат, можно разделять на его энантиомеры известными приемами, например, с применением оптически активных кислот. Так, например, получаемые диастереомерные соли можно разделять путем кристаллизации и известными приемами выделять в виде оптически-активных (+)- и (-)-энантиомеров. Так, например, ()-соединение формулы (I) обрабатывают (R)-(-)-1,1' -бинафтил-2,2'-диил-гидрогенфосфатом в среде растворителя, такого, как, например, ацетонитрил, и получаемую при этом диастереомерную соль подвергают взаимодействию с основанием, таким, как, например, гидроокись щелочного металла, например, гидроокись натрия, с получением (+)-соединения формулы (I). Аналогично можно получать (-) соединение формулы (I). При этом применяют (S)-(+)-1,1'-бинафтил-2,2'- диил-гидрогенфосфат.

Предлагаемые соединения можно апплицировать в составе известных препаратов, предназначенных для оральной или парентеральной дачи. Такие препараты содержат соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного начала.

Для приготовления фармацевтических композиций предлагаемые соединения смешивают известными приемами с твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями. Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсюлы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, растворителя, смачивателя, суспендирующего агента, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала. В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом. В случае таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях с тем, чтобы получить таблетки желаемых размеров и конфигураций.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат примерно 5- 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пептин, декстрин, крахмал, желатина, драгакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло, какао и т.п. вещества.

Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой, как, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала разбавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где его охлаждают.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентерального впрыскивания жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.

Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких, как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого, как, например, естественная или синтетическая камедь, смолы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широкоизвестные суспендирующие агенты.

В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкость непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты могут также содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п. вещества.

Для достижения желаемых терапевтических эффектов предлагаемые соединения обычно применяют в дневных дозах примерно 1 - 50 мг/кг веса тела пациента, предпочтительно 5 - 25 мг/кг веса тела пациента. Однако от указанных доз можно отклоняться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения в зависимости от возраста и общего состояния пациента, серьезности заболевания, апплицируемого соединения и т.п. обстоятельств. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Получение соединений формулы (I) поясняется следующими примерами.

Пример 1 ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-(или-2-)циклогексен- 1-ил)метил]пиридин К раствору 5,9 г 3-[(3,6-дигидро-4-фенил-1(2Н)-пиридинил)метил]циклогексанона, полученного в нижепредставленном примере А, в 400 мл тетрагидрофурана прикапывают в атмосфере азота раствор 9,13 мл 3,0 м. бромида фенилмагния в диэтиловом эфире при температуре 0^oC. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего охлаждают на ледяной бане и добавляют 250 мл раствора 10%-ной водной хлористоводородной кислоты. Растворитель упаривают в вакууме и остаток смешивают с раствором хлороформа и 5%-ной водной гидроокиси аммония. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат обрабатывают 4,2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают в вакууме и остаток смешивают с раствором этилацетата и 5%- ной водной гидроокиси аммония. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением. Получают 3,9 г беловатого твердого вещества с т. пл. 90- 95^oC, представляющего собой ()-1,2,3,6-тетра-гидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен- 1-ил)метил] пиридин (соединение примера 1), и 2,7 г рыжевато-коричневатого твердого вещества с т.пл. 124 - 126^oC, представляющего собой ()-1,2,3,6- тетрагидро-4-фенил-1- [(3-фенил-2-циклогексен-1-ил) метил]пиридин (соединение примера 1а).

Применяя подходящее исходное соединение, аналогично примеру 1 получают соединение примеров 2, 2а, 3 и 3а.

Пример 2 ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(2-тиенил)-3-циклогексен- 1-ил]метил]пиридин Рыжевато-коричневое твердое вещество с т.пл. 97- 99^oC.

Пример 2а (-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(2-тиенил)-2-циклогексен- 1-ил] метил]пиридин Беловатое твердое вещество с т.пл. 123 - 127^oC.

Пример 3 ()-1-[[3-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил] -1,2,3,6-тетрагидро- 4-фенилпиридин Беловатое твердое вещество с т.пл. 116 - 126^oC.

Пример 3а ()-1-[[3-4-фторфенил)-2-циклогексен-1-ил] метил] -1,2,3,6-теттрагидро- 4-фенилпиридин Желтоватое твердое вещество с т.пл. 159 - 162^oC.

Пример 4 ()-1-[(3-фенил-3-(или-2-)циклогексен-1-ил] метил] -4- (2-пиридинил)пиперазин В атмосфере азота к раствору 5,14 г 3-[[4-(2-пиридинил)пиперазинил]метил]циклогексанона, полученного в нижепредставленном примере Б, в 250 мл тетрагидрофурана прикапывают при температуре 0^oC 23,5 мл 2,0 м. раствора фениллития в смеси циклогексана и диэтилового эфира в соотношении 70 : 30. Полученный раствор перемешивают при температуре 0^oC в течение 1 ч, после чего прикапывают 250 мл насыщенного раствора фосфата калия. Растворитель упаривают в вакууме, остаток подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония до pH 9 и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт сушат над сульфатом магния и фильтруют. Раствор фильтрата в 250 мл хлороформа, содержащий 14,5 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 12 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в 250 мл тиоацетата и последовательно промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия и солевым раствором, взятыми в количестве по 250 мл. Этилацетатный экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением на силикагеле с применением в качестве элюента смеси 90% гексанов и 10% этилацетата. При этом получают беловатое твердое вещество с т.пл. 96 - 98^oC, представляющее собой ()-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил] -4-(2-пиридинил)пиперазин (соединение примера 4), а также беловатое твердое вещество с т.пл. 78 - 82^oC, представляющее собой ()-1-[(3-фенил-2-циклогексен-1- ил)метил] -4-(2-пиридинил)пиперазин (соединение примера 4а).

Применяя подходящие исходные соединения, аналогично примеру 4 получают соединение примеров 5 и 5а.

Пример 5 ()-1-[[3-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил] -4- (2-пиридинил)пиперазин Беловатое твердое вещество с т.пл. 116 - 118^oC.

Пример 5а ()-1-[[3-(4-фторфенил)-2-циклогексен-1-ил] метил] -4- (2-пиридинил)пиперазин Белое твердое вещество с т.пл. 129 - 133^oC.

Пример 6 ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[(3-фенил-3- циклогексен-1-ил] метил] пиридин 5,31 г раствора ()-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1- [(3-фенил-3-циклогексен-1-ил] метил] пиридина по примеру 1 в 50 мл ацетонитрила обрабатывают раствором 4,21 г (R)-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрогенфосфата натрия в 50 мл смеси этанола и хлористого метилена в соотношении 1 : 1. Объем раствора уменьшают до 50 мл путем кипячения на паровой бане. В результате охлаждения получают беловатое твердое вещество, которое дважды перекристаллизовывают из 95%-ного этанола. Получают 5,11 г белого твердого вещества с т.пл. 227 - 234^oC, которое смешивают с хлороформом и 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю марки Целите и полученные слои разделяют. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают (+)- 1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[(3-фенил-3-циклогексен-1- ил] метил]пиридин в качестве беловатого твердого вещества с т.пл. 94 - 96^oC []_D= +64,4 (с = 1,12; хлороформ).

Пример 6а (-)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1- ил)метил] пиридин Повторяют пример 6 с той лишь разницей, что вместо (R)-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диил-гидрогенфосфата применяют (S)-(+)-1,1'-бинафтил-2,2'-диил-гидроген-фосфат. При этом получают вышеуказанное целевое соединение в качестве беловатого твердого вещества с т.пл. 94-100^oC.

[]_D= +63,7 (с = 1,095; хлороформ).

Пример 7 (R)-1-[[3-4-хлорфенил)-3-(или-2-)циклогексен-1-ил] метил] -1,2,3,6- тетрагидро-4-фенилпиридин 1,50 г (R)-1,2,3,6- тетрагидро-4-фенил-1-[(3-оксоциклогексан)метил]пиридина, полученного согласно нижепредставленному примеру В, в 40 мл тетрагидрофурана прикапывают к 11,1 мл бромида 4-хлорфенилмагния в 30 мл диэтилового эфира в атмосфере азота при температуре 0^oC, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 100 мл насыщенного водного хлорида аммония, органический слой промывают 100 мл солевого раствора, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 2,41 г желтой пены, которую растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана и 2,14 мл трифторуксусной кислоты, после чего смесь кипятят в течение 1 ч. Растворитель упаривают, остаток обрабатывают 100 мл 2 н. карбоната натрия, два раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 75 мл, экстракты промывают 75 мл солевого раствора, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают белое твердое вещество, которое очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси 5-7% этилацетата и гексана. Получают 0,875 г беловатого твердого вещества с т.пл. 138 - 141^oC, представляющего собой (R)-1-[[3-(4-хлорфенил)-3- циклогексен-1-ил] метил] -1,2,3,6-тетрагидро-4-фенилпиридина (соединение примера 7), а также 0,875 г (R)- [[3-(4-хлорфенил)-2- циклогексен-1-ил]метил]-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенилпиридина с т.пл. 157 - 161^oC, которое также представляет собой беловатое вещество.

Применяя подходящие исходные соединения, аналогично примеру 7 получают соединение примеров 8 -18.

Пример 8 (R)-1-[[3-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил)-1,2,3,6- тетрагидро-4-фенилпиридин Белое твердое вещество с т.пл. 130 - 132^oC.

Пример 9 (R)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[[3-(4-метилфенил)-3-циклогексен-1-ил] метил] -4-фенилпиридин Белое твердое вещество с т.пл. 101,5 - 103,5^oC.

Пример 10 Моногидрохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(2-тиенил)-3-циклогексен-1- ил]метил]-пиридина Белое твердое вещество с т.пл. 223 - 225^oC.

Пример 10а Моногидрохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[[3-(2-тиенил)-2-циклогексен-1-ил] метил]пиридина Белое твердое вещество с т.пл. 227 - 230^oC.

Пример 11 Моногидрохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[[3-(4-метоксифенил)-3-циклогексен-1-ил]метил] -4-фенилпиридина Белое твердое вещество с т.пл. 201 - 205^oC.

Пример 12 Моногидрохлорид (R)-3-[5-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)пиридинил) метил] -1-циклогексен-1-ил]пиридина Белое твердое вещество с т.пл. 135 -140^oC.

Пример 12а Моногидрохлорид (R)-3-[3-[(3,6-дигидро-4-фенил-1-(2Н)-пиридинил) метил] -1-циклогексен-1-ил]пиридина Белое твердое вещество с т.пл. 249 - 253^oC.

Пример 13 Моногидрохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[[3-(2-метилфенил)-2-циклогексен-1-ил] метил] -4-фенилпиридина и моногидохлорид (R)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[[3-(2- метилфенил)-3-ц