Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью

Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью

Реферат

 

Изобретение относится к новым замещенным фенилимидазолидинов, к способу их получения и к их использованию в фармацевтических композициях. Новые замещенные проявляют антиандрогенную активность. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение распространяется на новые замещенные фенилимидазолидины, на метод их получения, на их применение в качестве медикаментов и на включающие их фармацевтические композиции.

В японской патентной заявке J 48087030 описываются 3-фенил 2- тиогидантоины, представленные в качестве ингибиторов прорастания некоторых растений.

Во французской патентной заявке N 2329276 описываются имидазолидины, о которых говорится, что они обладают антиандрогенной активностью. Вместе с тем, продукты указанного патента отличаются от продуктов настоящей патентной заявки.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются продукты общей формулы (I): в которой R₁ представляет собой цианильный или нитрорадикал или галогенный атом, R₂ представляет собой трифторметильный радикал или галогенный атом, группа -A-B- выбрана среди радикалов в которых X представляет собой атом кислорода или серы, а R₃ выбран среди следующих радикалов: атома водорода, радикалов, таких как алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный, включающих не более 12 атомов углерода, с возможностью замещения указанных радикалов одним или несколькими заменителями, выбранными среди таких радикалов, как гидроксильный, галогенный, меркапто, циано, ацильный или ацилоксильный, включающих не более 7 атомов углерода, арильный, O-арильный, O-аралкильный, S-арильный, в которых арильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, может быть замещен, а атом серы может быть оксидирован с превращением в сульфоксид или сульфон, карбоксильный, свободный, превращенный в сложный эфир или в соль или амид, аминный, моно или диалкиламинный, или гетероциклический радикал, включающий от 3 до 6 атомов и включающий один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов серы, кислорода или азота; алкильный, алкенильный или алкинильный радикалы, которые могут быть, к тому же, прерваны одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы с возможностью оксидирования с превращением в сульфоксид или сульфон, при этом арильный и аралкильный радикалы могут быть замещены галогенным атомом, радикалом, таким как алкильный, алкенильный или алкинильный, алкоксильный, алкенилоксильный, алкинилоксильный или трифторметильный, триалкилсилильных радикалов, в которых линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, ацильных или ацилоксильных радикалов, включающих не более 7 атомов углерода, Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал =NH, за исключением продуктов, в которых группа -A-B- представляет собой радикал: в котором X является атомом кислорода, R₃ является атомом водорода, а Y представляет собой атом кислорода или радикал NH, R₂ представляет собой галогенный атом или трифторметильный радикал, а R₁ представляет собой нитрорадикал или галогенный атом.

Для определения R₃, а также в нижеследующем использованные определения могут иметь следующие значения.

Под алкилом, включающим не более 12 атомов углерода, понимают, например, такие значения, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил, нео-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, трет-гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, линейные или разветвленные.

Предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 6 атомов углерода, в частности таким радикалам, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, трет- бутильный, пентильный, линейный или разветвленный, гексильный, линейный или разветвленный.

Под алкенилом, включающим не более 12 и предпочтительно 4 атома углерода, понимают, например, такие значения, как винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, пентенил, гексенил.

Среди алкенильных значений предпочтение отдается аллилу и бутенилу.

Под алкинилом, включающим не более 12 и предпочтительно 4 атома углерода, понимают, например, такие значения, как этинил, пропаргил, бутинил, пентинил или гексинил.

Среди алкинильных значений предпочтение отдается пропаргилу.

Под арилом понимают карбоциклические арильные радикалы, такие как фенил или нафтил, или гетероциклические арилы с 5 или 6 атомами, включающие один или несколько гетероатомов, выбранных, в первую очередь, среди атомов кислорода, серы или азота. Среди гетероциклических арилов с 5 атомами можно назвать такие радикалы, как фурильный, тиенильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный, изоксазолильный.

Среди гетероциклических арилов с 6 атомами можно назвать такие радикалы, как пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный, пиразинильный.

Среди конденсированных арильных радикалов можно назвать такие радикалы, как индолильный, бензофуранильный, бензотиенильный, хинолинильный.

Предпочтение отдается фенильному радикалу.

Под арилалкилом понимают радикалы, полученные соединением вышеперечисленных алкильных радикалов, с возможностью замещения, и арильных радикалов, также перечисленных выше, с возможностью замещения.

Предпочтение отдается бензильному, фенилэтильному или трифенилметильному радикалам.

Под галогеном понимают, естественно, атомы фтора, хлора, брома или иода.

Предпочтение отдается атомам фтора, хлора или брома.

В качестве частных примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенными атомами, можно назвать такие радикалы, как монофтор, хлор, бром или иодметил, дифтор, дихлор или дибромметил, трифторметил.

В качестве частных примеров замещенных арильных или аралкильных радикалов можно назвать радикалы, в которых фенильный радикал замещен атомом фтора или метоксильным или трифторметильным радикалом.

Под ацильным радикалом понимают, в первую очередь, радикал, включающий не более 7 атомов углерода, такой как ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный, однако он может также представлять собой валерильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный радикал; можно также назвать и формильный радикал.

Под ацилоксильным радикалом понимают радикалы, в которых ацильные радикалы имеют вышеуказанное значение, а также, например, ацетоксильный или пропионилоксильный радикалы.

Под этерифицированным карбоксильным радикалом понимают, например, такие радикалы, как алкилоксикарбонильный, например, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, пропоксикарбонильный, бутильный или трет-бутилоксикарбонильный, циклобутилоксикарбонильный, циклопентилоксикарбонильный или циклогексилоксикарбонильный.

Можно также назвать радикалы, образованные с остатками легкорасщепляемых сложных эфиров, таких как метоксиметильный, этоксиметильный радикалы; ацилоксиалкильные радикалы, такие как пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, ацетоксиметил или ацетоксиэтил; алкилоксикарбонилоксиалкильные радикалы, такие как метоксикарбонилоксиметильный или метоксикарбонилоксиэтильный радикалы, изопропилоксикарбонилоксиметильный или изопропилоксикарбонилоксиэтильный радикалы.

Перечень подобных сложноэфирных радикалов можно найти, например, в патентной заявке ЕЭС ЕР N 0034536.

Под аминированными карбоксильными радикалами понимают радикалы , в которых радикалы R₆ и R₇, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор- бутильный или трет-бутильный.

Среди радикалов предпочтение отдается аминному, моно или диметиламинному радикалам.

Радикал может также представлять гетероцикл, который может содержать или не содержать дополнительный гетероатом. Здесь можно назвать такие радикалы, как пирролильный, имидазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидильный, индолильный, пиперидинный, морфолинный, пиперазинильный. Предпочтение отдается пиперидинному или морфолинному радикалу.

Под карбоксильным радикалом, превращенным в соль, понимают соли, образованные, например, с помощью эквивалента натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Можно также назвать соли, полученные с помощью органических оснований, таких как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин.

Предпочтение отдается соли натрия.

Под алкиламинным радикалом понимают такие радикалы, как метиламинный, этиламинный, пропиламинный или бутильный, линейный или разветвленный, аминный. Предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 4 атомов углерода, причем алкильные радикалы могут быть выбраны среди вышеперечисленных алкильных радикалов.

Под диалкиламинным радикалом понимают, например, диметиламинный, диэтиламинный, метилэтиламинный радикалы. Как и выше, предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 4 атомов углерода, выбранным в вышеприведенном перечне.

Под гетероциклическим радикалом, включающим один или несколько гетероатомов, понимают, например, насыщенные моноциклические и гетероциклические радикалы, такие как оксиранильный, оксоланильный, диоксоланильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидинный, пиперазинильный или морфолинильный.

Под алкильным, алкенильным или алкинильным радикалами, которые могут быть прерваны гетероатомом, выбранным среди атомов серы, кислорода или азота, понимают радикалы, включающие один или несколько из указанных атомов, с одинаковой или различной структурой. При этом указанные гетероатомы, разумеется, не могут располагаться в крайнем положении радикала. Назвать можно, например, алкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиметильный, метоксиэтильный, метоксипропильный и метоксибутильный, или же алкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиэтоксиметильный.

Под триалкилсилильным радикалом, в котором алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, понимают, например, такие радикалы, как триметилсилильный, триэтилсилильный, (1,1-диметилэтил) диметилсилильный.

Когда продукты формулы (I) включают аминный радикал, превращаемый в соль с помощью кислоты, само собой разумеется, что указанные соли кислот также являются предметом изобретения. Можно назвать соли, получаемые с помощью таких кислот, как, например, хлористоводородная и метансульфокислота.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формулы (I), как определено выше, в которой Y представляет собой атом кислорода, за исключением продуктов, в которых группа -A-B- представляет собой радикал: в котором X является атомом кислорода, R₃ является атомом водорода, R₂ представляет собой галогенный атом или трифторметильный радикал, а R₁ представляет собой нитрорадикал или галогенный атом.

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения, в частности, являются те продукты, в которых группа -A-B представляет собой радикал: в котором X является атомом серы, а R₃ имеет вышеуказанное значение.

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения, в частности, являются те продукты, в которых R₃ представляет собой атом водорода или алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода с возможностью замещения гидроксильным или метоксильным радикалом.

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения, в первую очередь, являются те продукты, в которых R₁ представляет собой цианильный радикал или галогенный атом и, в частности, атом хлора.

Предметом настоящего изобретения также, в частности, являются продукты формулы (I), как определено выше, в которой группа - А-В- представляет собой группу: или группу: в которой R₃ представляет собой алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения и прерывания одним или несколькими атомами кислорода или серы, с возможностью оксидирования, или R₃ представляет собой аралкильный радикал, с возможностью замещения, или ацильный радикал или триалкилсилильный радикал.

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты, в которых R₃ представляет собой алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения галогенным атомом, гидроксильный радикал, карбоксильный радикал, свободный или превращенный в сложный эфир, гетероциклический радикал, O-аралкильный или S-арильный радикал, в котором арильный радикал может быть замещен одним или несколькими галогенными атомами или алкоксильными радикалами, а атом серы может быть оксидирован с превращением в сульфоксид или сульфон, и, в первую очередь, те из них, в которых R₃ представляет собой алкильный радикал, включающий от 2 до 4 атомов углерода, замещенный атомом хлора или радикалом, таким как этоксикарбонильный, трет-бутоксикарбонильный или циклопентилоксикарбонильный, 4-фторфенилтионильный, с возможностью оксидирования с превращением в сульфоксид или сульфон, морфолинный, фенилметоксильный, трифенилметоксильный или метилсульфоноксильный.

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения, в частности, также являются те продукты, в которых R₃ представляет собой радикал, такой как ацетильный, бензоильный или (1,1- диметилэтил) диметилсилильный.

Предметом настоящего изобретения также являются продукты формулы (I), как определено выше, отвечающие формуле (I'): в которой R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанное значение, за исключением продуктов, в которых R₁ представляет собой нитрорадикал, R₂ представляет собой трифторметильный радикал, а R₃ является атомом водорода.

Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения также являются продукты формулы (I), как определено выше, в которой R₁ представляет собой нитрорадикал, а R₃ является алкильным или алкенильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в сложный эфир или в соль.

Среди предпочтительных продуктов изобретения можно, в первую очередь, назвать продукты формулы (I), как определено выше, имеющие следующие наименования: - 4-[4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил) 5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил] 2-(трифторметил) бензонитрил, - 4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(4-гидроксибутил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензонитрил, - 4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил) 5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензонитрил, - 3-(4-циано 3-(трифторметил) фенил) 5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинбутановая кислота.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения продуктов общей формулы (I), как определено выше, отличающийся тем, что: либо в присутствии третичного основания проводят реакцию продукта формулы (II): в которой R₁, R₂ и X имеют вышеуказанное значение, с продуктом формулы (III): в которой R'₃ имеет значения, указанные выше для R₃, где возможные функциональные группы могут быть защищены, и, с учетом того, что R₁ является нитрорадикалом или галогенным атомом, если R₂ представляет собой галогенный атом или радикал CF₃, а X представляет собой атом кислорода, R'₃ не может являться атомом водорода, для получения продукта формулы (IV): в которой R₁, R₂, X и R'₃ имеют вышеуказанное значение, причем при желании и в случае необходимости продукты формулы (IV) подвергают одной или нескольким из следующих реакций, в произвольном порядке: а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в R'₃; б) реакции гидролиза группы >C=NH с превращением в кетоновую группу и с возможностью превращения группы >C=S в группу >C=O; в) реакции превращения группы (групп) >C=O в группу >C=S; г) воздействию на продукты формулы (IV), в которой R'₃ представляет собой атом водорода и после гидролиза группы >C=NH с превращением в кетоновую группу, реактивом формулы Hal-R''₃, в которой R''₃ имеет значения R'₃ за исключением водорода, а Hal является галогенным атомом, для получения продуктов формулы (I), в которой группа -A-B- представляет собой группу в которых R''₃ имеет вышеуказанное значение, и, при желании, воздействию на указанные продукты выделителем возможных защитных групп, которые могут быть включены в R''₃ или, при необходимости, воздействию агентом этерификации, аминирования или солеобразования, либо в присутствии третичного основания проводят реакцию продукта формулы (II): в которой R₁, R₂ и X имеют вышеуказанное значение, с продуктом формулы (III'): в которой R'₃ имеет значение, указанное выше, а Q представляет собой либо атом щелочного металла, например натрия, либо алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, для получения продукта формулы (IV_a): в которой X, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанное значение, причем при желании его подвергают одной или нескольким из следующих реакций, в произвольном порядке: а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в R'₃; б) реакции превращения группы (групп) >C=O в группу >C=S или, при необходимости, группы >C=S в группу >C=O; в) воздействию на продукты формулы (IV_a), в которой R'₃ представляет собой атом водорода, реактивом формулы Hal-R''₃, в которой R''₃ имеет значения R'₃, за исключением водорода, а Hal является галогенным атомом, для получения продуктов формулы (I), в которой группа -A-B- представляет собой группу в которых R''₃ имеет вышеуказанное значение, и, при желании, воздействию на указанные продукты выделителем возможных защитных групп, которые могут быть включены в R''₃ или, при необходимости, воздействию агентом этерификации, аминирования или солеобразования, либо проводят взаимодействие соединения формулы Hal-R''₃, в которой Hal и R''₃ имеют указанные ранее значения, с продуктом формулы (IV'): для получения продукта формулы (IV''): который при желании и в случае необходимости подвергают одной или нескольким из следующих реакций, в произвольном порядке: а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в R''₃, и, при необходимости, воздействию агентом этерификации, аминирования или солеобразования; б) реакции превращения группы (групп) >C=O в группу >C=S.

Реакция продуктов формулы (II) с продуктами формулы (III) производится, главным образом, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорэтан, однако использовать можно также этиловый эфир или простой изопропиловый эфир.

Операция производится в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин или же пиридин или метилэтилпиридин.

Возможные функциональные группы, которые может включать R₃ и которые могут быть защищены в продукте формулы (III), (IV_a) или (IV''), являются гидроксильными или аминными функциональными группами. Для защиты указанных функциональных групп используются обычные защитные группы. В качестве примера можно назвать следующие защитные группы аминного радикала: трет-бутил, трет-амил, трихлорацетил, хлорацетил, бензогидрил, тритил, формил, бензилоксикарбонил.

В качестве защитной группы гидроксильного радикала можно назвать такие радикалы, как формил, хлорацетил, тетрагидропиранил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил.

Само собой разумеется, что вышеприведенный перечень не является исчерпывающим и что возможно использование и других защитных групп, известных в химии пептидов. Перечень подобных защитных групп приводится, например, во французской патентной заявке BF N 2499995, содержание которой включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

Возможные реакции выделения защитных групп производятся как описано в указанной патентной заявке BF N 2499995. Предпочтительным методом выделения является кислый гидролиз с использованием таких кислот, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная кислота. Предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.

Возможная реакция гидролиза группы >C=NH с образованием кетоновой группы также в первую очередь производится с помощью такой кислоты, как, например, водосодержащая хлористоводородная кислота при температуре кипения.

Когда гидролиз группы >C=NH с образованием кетоновой группы производится на молекуле, включающей также группу >C=S, эта группа может быть превращена в группу >C=O. Свободный радикал OH, который может содержать R₃, может быть превращен в этом случае в радикал SH.

Реакция превращения группы (групп) >C=O в группу >C=S производится с помощью реактива, называемого реактивом Лауссона и имеющего следующую формулу: Этот продукт выпускается, например, фирмой "ФЛУКА", а его использование описывается, например, в журнале Bull. Soc. Chim. Belg., т.87, N 3 (1987), с. 229.

Когда требуется превратить две функциональные группы >C=O в две группы >C=S, операция производится при избыточном количестве реактива Лауссона. Это распространяется и на тот случай, когда в основе имеется молекула, включающая одну функциональную группу >C=S и одну функциональную группу >C=O, и указанную группу >C=O требуется превратить в группу >C=S.

Вместе с тем, когда в основе имеется молекула, включающая две функциональные группы >C= O, а требуется получить продукт, включающий лишь одну функциональную группу, операция производится при недостатке реактива Лауссона. В этом случае получают, как правило, смесь трех продуктов: каждого из двух продуктов, содержащих одну функциональную группу >C=O и одну функциональную группу >C= S, и продукта, включающего две группы >C=S. Затем эти продукты могут быть выделены с применением обычных методов, таких как хроматография.

Воздействие на продукты формул (IV), (IV_a) или (IV') реактивом формулы Hal-R''₃ производится в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия. При этом может производиться реакция переноса фазы в присутствии солей четвертичного аммония, таких как трет-бутиламмоний.

Если защитной группой, которую может включать заменитель R''₃, является, например, одна из групп, указанных ранее для R₃, то реакции выделения защитных групп производятся в условиях, описанных выше.

Пример выделения трет-бутилдиметилсилильной группы с помощью хлористоводородной кислоты приводится ниже, в примерах.

Возможное превращение в сложный эфир продуктов формулы (I), в которой R''₃ включает свободный радикал OH, производится в обычных условиях. Использовать можно, например, кислоту или функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин.

Возможное превращение в сложный эфир или в соль продуктов формулы (I), в которой R''₃ представляет собой группу COOH, производится в обычных условиях, известных специалистам.

Возможное аминирование продуктов формулы (I), в которой R''₃ включает радикал COOH, производится в обычных условиях. Использовать можно первичный или вторичный амин в присутствии функционального производного кислоты, например, симметрического или смешанного ангидрида.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I''): в которой R''₁, R''₂, -A''-B''- имеют значения, указанные выше для R₁, R₂ и -A-B-, с учетом того, что, когда -A''-B''- представляет собой группу -CO-N(R'''₃)-, в которой R'''₃ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 7 атомов углерода, Y является атомом кислорода, R''₁ представляет собой цианильный радикал, причем данный метод отличается тем, что продукт формулы (V): в которой R''₁ и R''₂ имеют вышеуказанные значения, а Hal представляет собой галогенный атом, вводится в реакцию с продуктом формулы (VI): в которой -A''-B''- и Y имеют вышеуказанное значение, причем данная реакция производится в присутствии катализатора и, возможно, растворителя.

Что же касается продуктов формулы (V), то термин Hal обозначает, в первую очередь, атом хлора, но может также обозначать атом брома или иода.

Ролью катализатора по всей вероятности является улавливание выделяющегося галогенида водорода, способствуя, таким образом, реакции конденсации продукта формулы (V) с продуктом формулы (VI) для получения целевого продукта.

Предметом настоящего изобретения является, в частности, вышеописанный метод, в котором катализатором является металл в чистом виде или в оксидированной форме или основание.

В качестве катализатора может быть использован металл в чистом виде, в форме окиси металла или же в форме солей металла. Катализатором также может быть основание. Когда в качестве катализатора используется металл, то этим металлом может быть медь или никель.

Солями металлов могут быть хлорид или ацетат.

Когда катализатором является основание, этим основанием может быть, например, гидроксид натрия или гидроксид калия, при этом в реакционную среду, при желании, может быть добавлен диметилсульфоксид.

Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный метод, в котором роль катализатора может играть окисел одновалентной или двухвалентной меди, медь в чистом виде или основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.

При использовании в качестве катализатора металлической меди ее предпочтительнее использовать в форме порошка.

Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный способ, в котором в качестве катализатора используется окисел, содержащий одновалентную медь.

Используемый растворитель выбирается, в первую очередь, среди эфиров с высокой температурой кипения, таких как, например, дифениловый эфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид, однако использовать можно также, например, масло с высокой температурой кипения, такое как парафин или вазелин.

Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный способ, отличающийся тем, что процесс протекает в присутствии растворителя эфирного типа, такого как дифениловый эфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид.

Предметом изобретения, в первую очередь, является описанный выше способ, в котором в качестве растворителя используется дифениловый эфир или триглим.

Описанный выше способ получения целевого продукта может протекать под давлением или при атмосферном давлении, желательно при повышенной температуре.

Таким образом, предметом изобретения является описанный выше метод, отличающийся тем, что реакция протекает при температуре выше 100^oC, причем желательно, чтобы эта температура превышала 150^oC.

Более конкретно, предметом настоящего изобретения является описанный выше способ, отличающийся тем, что реакция продолжается более 2 ч.

Конкретным предметом настоящего изобретения является описанный выше способ, отличающийся тем, что реакция протекает в присутствии окисла, содержащего одновалентную медь, в триглиме, при температуре, равной или превышающей 200^oC, и в течение более 3 ч.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают интересными фармакологическими свойствами; замечено, в частности, что они тормозят действие андрогенных гормонов на периферийные рецепторы.

Тесты, описанные в экспериментальной части, иллюстрируют указанную антиандрогенную активность.

В связи с указанными антиандрогенными свойствами продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться в терапии взрослых без риска некоторых эффектов химической кастрации.

Указанные свойства позволяют использовать продукты общей формулы (I) настоящего изобретения в качестве медикаментов для лечения аденом и новообразований простаты, а также лечения доброкачественной гипертрофии простаты.

Указанные свойства позволяют также использовать продукты общей формулы (I) настоящего изобретения при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей, клетки которых содержат, в частности, андрогенные рецепторы. Речь идет, в первую очередь, о раке грудной железы, головного мозга, кожи и женских половых желез, но также и о раке мочевого пузыря, лимфатической системы, почек, печени.

Продукты общей формулы (I) настоящего изобретения могут также использоваться при лечении угрей, себореи, андрогенного облысения, чрезмерного волосяного покрова или гирсутизма.

Таким образом, продукты формулы (I) находят применение в дерматологии, причем они могут использоваться как самостоятельно, так и в сочетании с другими средствами. В частности, они могут сочетаться с антибиотиком, таким как производные азелаиновой кислоты, фузидиевой кислоты, эритромицин, или с производным ретиноидов для лечения угрей, или с ингибитором 5 -редуктаза, таким как ( 5,17 )-1,1- диметилэтил 3-оксо 4-аза-андрост-1-ен 17-карбоксамид (или Финастерид Мерк, 11-е изд.) или азелаиновая кислота или агент блокировки андрогенных рецепторов для лечения угрей, облысения или гирсутизма, или со стимулятором роста волос, таким как Миноксидил, для лечения облысения.

Продукты формулы (I) могут также применяться в ветеринарной области.

Продукты формулы (I) в виде радиоактивных препаратов могут также использоваться в диагностике, в качестве специальных меток андрогенных рецепторов. В качестве радиоактивных продуктов можно использовать, например, продукты, меченные тритием, углеродом-14 или иодом-125.

Таким образом, предметом данного изобретения является употребление в качестве медикаментов продуктов общей формулы (I), приемлемых с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения является, в частности, использование в качестве медикаментов продуктов, имеющих следующие наименования: - 4-[4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил) 5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил] 2-(трифторметил) бензонитрил, - 4-(4,4- диметил 2,5-диоксо 3-(4-гидроксибутил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензонитрил, - 4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил) 5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензонитрил, - 3-(4-циано 3-(трифторметил) фенил) 5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинбутановая кислота.

Указанные продукты могут применяться внутрь, парентеральным, перлингвальным, ректальным или местным путем.

Предметом изобретения также являются фармацевтические составы, отличающиеся тем, что они включают в качестве действующего начала как минимум одно из соединений общей формулы (I).

Указанные составы могут иметь форму растворов или взвесей для инъекций, таблеток, простых или дражевидных, капсул, микстур, суппозиториев, кремов, мазей и лосьонов; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении указанных составов, такие как водные и безводные связующие, тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от особенностей больного и от заболевания, составлять от 10 до 500 мг в день для человека при приеме внутрь.

Исходные продукты формулы (II) настоящего изобретения могут быть приготовлены за счет воздействия фосгена, когда X представляет собой атом кислорода, или тиофосгена, когда X является атомом серы, на соответствующий амин формулы (A): Пример подобного приготовления приводится далее, в экспериментальной части. Продукт данного типа описан также во французском патенте BF N 2329276.

Амины формулы (A) описываются в патенте ЕЭС EP N 0002892 и во французском патенте BF N 2142804.

Продукты формулы (III) или (III') известны или могут быть получены на основе соответствующего циангидрина по методу, описанному в журнале J. Am. Chem. Soc. (1953 г.), 75, 4841.

Продукты формулы (III), в которых R'₃ не является атомом водорода, могут быть получены путем воздействия продукта формулы R''₃-Hal на 2-циано 2-аминопропан в условиях, описанных выше для воздействия R''₃ Hal на продукты формулы (IV). Пример приготовления этого типа описан в статье Jilek и др. Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8), 2248 (1989).

Продукты формулы (IV') описаны во французском патенте BF N 2329276.

Исходные продукты формул (V) и (VI), в отношении которых применяется метод, являющийся предметом изобретения, для получения продуктов формулы (l), известны и встречаются в торговой сети, но могут быть приготовлены с использованием общепринятых у специалистов методов.

Приготовление продуктов формулы (VI) описано, в частности, в следующих статьях: - Журнал прикладной химии. 28, 969-75 (1955 г.) (CA 50, 4881 a, 1956 г. ); - Tetrahedron 43, 1753 (1987 г.); - Журнал J. Org. Chem. 52, 2407 (1987 г.); - Журнал органической химии. 21. 2006 (1985 г.); - Журнал J. Fluor. Chem. 17, 345 (1981 г.); или в патентах: - немецком патенте DRP N 637.318 (1935 г.); - патенте ЕЭС ЕР N 0130875; - японском патенте JP N 81121524.

Продукты формулы (VI), являющиеся производными гидантоина, широко используются и цитируются в различных статьях и патентах, например: - Журнал J. Pharm. Pharmacol. 67, том 19(4), стр. 209-16 (1967 г.); - Химико-фармацевтический журнал, 67, т.1(5), с.51-2; - немецкий патент N 2217914; - патент ЕЭС EP N 0091596; - Журнал J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, c. 219-21 (1974 г.).

Предметом настоящего изобретения, в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве новых промышленных продуктов, используемых как промежуточные продукты, необходимые для получения продуктов общей формулы (I), являются продукты формулы (IV_i): в которой R₁, R₂ и Y имеют указанные выше значения, а группа: выбрана среди радикалов: в которых X представляет собой атом кислорода или серы, а R_3i выбран среди значений R₃, включающих защищенную функциональную группу.

Среди защищенных функциональных групп можно назвать гидроксильную и аминную группы. Указанные функциональные группы могут быть защищены, как указано выше для заменителя R₃.

Пример 1. 4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(4-гидроксибутил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензонитрил).

а) Конденсация.

В суспензию 104 мг гидрида натрия в 0,8 см³ диметилформамида добавляют 600 мг 4- (4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) -2-(трифторметил)- бензонитрила, полученного как в примере 8 патентной заявки ЕЭС N 0494819, в 5 см³ диметилформамида, поддерживая температуру ниже +20^oC. После 10-минутного взбалтывания добавляют 445 мг 4-хлор-трет-бутилдиметилсилилэфира и 300 мг иодида натрия. Затем нагревают в течение 16 ч при температуре +50^oC, охлаждают при комнатной температуре, добавляют 87 мг гидрида натрия и снова 400 мг хлорированного эфира и 267 мг гидрида натрия и нагревают дополнительно еще в течение 1 ч. После этого охлаждают до комнатной температуры, вливают в 60 см³ воды, содержащей 600 мг первичного фосфата калия. Затем экстрагируют с использованием эфира, промывают органическую фазу водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-ацетон (99 : 1)) и получают 526 мг продукта, используемого без дополнительной обработки на следующей стадии расщепления.

Полученный выше продукт смешивают с 5 см³ метанола и 1,5 см³ 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем взбалтывают в течени