Сульфонамидное производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль

Сульфонамидное производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих антагонистической активностью к эндотелину. Раскрыты сульфонамидные производные формулы I, где один из X или Y - это N, а другой - кислород, R - нафтил или замещенный нафтил, R⁴ и R⁵ - радикалы, представленные на с.81-86 описания, а также их фармацевтически приемлемые соли. 14 з.п. ф-лы.

ы

Настоящая заявка является частично продолжающей патентной заявкой США серия N 840,496, поданная 24 февраля 1992 г.

Изобретение относится к антагонистам эндотелина, используемым inter alia, для лечения гипертензии.

Соединения формулы и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами рецептора эндотелина, используемыми inter alia, в качестве гипотензивных средств. В данном описании вышеприведенные символы определяются следующим образом: один из X и Y есть N, а другой - O; R - нафтил или нафтил, замещенный R¹, R² и R³; каждый из R¹, R² и R³ независимо друг от друга (a) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; (c) гало; (d) гидроксил; (e) циано; (f) нитро (g) -C(O)H или -C(O)R⁶; (h) -CO₂H или CO₂R⁶; (i) -SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH, или -O-S(O)_m-OR⁶; (j) -Z⁴-NR⁷R⁸; или (k) -Z⁴-N(R¹¹)-Z⁵-NR⁹R¹⁰; R⁴ и R⁵ независимо друг от друга (a) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; (c) галоген; (d) гидроксил; (e) циано; (f) нитро; (g) -C(O)H или -C(O)R⁶; (h) -CO₂H или CO₂R⁶; (i) -SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH, или -O-S(O)_m-OR⁶; (j) -Z⁴-NR⁷R⁸; (k) -Z⁴-N(R¹¹)-Z⁵-NR⁹R¹⁰; или R⁴ и R⁵ вместе являются алкиленом или алкениленом (каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³), завершая 4-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они примыкают; R⁶ - алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; R⁷ - это: (a) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; (c) циано; (d) гидроксил; (e) -C(O)H или -C(O)R⁶; (f) -CO₂H или CO₂R⁶; (g) -SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH, или -O-S(O)_m-OR⁶, за исключением того, когда Z⁴ является -S(O)_n-; R⁸ - это: (a) водород; (b) -C(O)H или C(O)R⁶, за исключением того, когда Z⁴ - это -C(O)- и R⁷ - -C(O)H, -C(O)R⁶, -CO₂H, или -CO₂R⁶; (c) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; или R⁷ и R⁸ вместе являются алкиленом или алкениленом (каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³), завершая 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они примыкают; R⁹ - это: (a) водород; (b) гидроксил; (c) -C(O)H или C(O)R⁶; (d) -CO₂H или -CO₂R⁶; (e) -SH, -S(O)_nR⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR⁶, -O-S(O)_m-R⁶, -O-S(O)_mOH, или -O-S(O)_m-OR⁶; (f) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; R¹⁰ - это: (a) водород; (b) -C(O)H или -C(O)R⁶, за исключением когда Z⁵ - это -C(O)- и R⁹ - -C(O)H, -C(O)R⁶, -CO₂H, или -CO₂R⁶; (c) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; R¹¹ - это: (a) водород; (b) гидроксил, CO₂R⁶ или CO₂H, за исключением того, когда один из R⁹ и R¹⁰ - гидроксил, CO₂R⁶ или CO₂H; (c) -C(O)H или -C(O)R⁶; или (d) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; или любые два из R⁹, R¹⁰ и R¹¹ вместе являются алкиленом или алкениленом (любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³), завершая 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами, к которым они примыкают; Z¹, Z² и Z³ - независимо друг от друга: (a) водород; (b) гало; (c) гидрокси; (d) алкокси; (e) -SH, -S(O)_n-Z⁶, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OZ⁶, -O-S(O)_m-Z⁶, -O-S(O)_mOH, или -O-S(O)_m-OZ⁶; (f) оксо; (g) нитро; (h) циано; (i) -C(O)H или -C(O)Z⁶; (j) -CO₂H или -CO₂Z⁶; или (k) -NZ⁷Z⁸, -C(O)NZ⁷Z⁸, или -S(O)_nZ⁷Z⁸; Z⁴ и Z⁵ независимо друг от друга: (a) одинарная связь; (b) -S(O)_n-; (c) -C(O)-; (d) -C(S)-; или (e) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, любой из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; Z⁶, Z⁷ и Z⁸ независимо друг от друга - водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, или Z⁷ и Z⁸ вместе являются алкиленом или алкениленом, завершая 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они примыкают; m - 1 или 2; n - 0, 1 или 2.

Для соединения 1 предпочтительно, чтобы R - с сульфонамидом, примыкающим в положении 1 или 2 и одним из R¹, R² и R³, примыкающим в положении 5 или 6; один из R¹, R² и R³ - NR⁷R⁸; R⁴ и R⁵ являются алкилом; R⁷ и R⁸ независимо друг от друга - водород, алкил, или -C(O)R⁶, где R⁶ - алкил.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых один из R¹, R² и R³ - NR⁷R⁸, а два других - водород, -NR⁷R⁸ примыкает в положении 5, и сульфонамид примыкает в положении I, R⁴ и R⁵ - метил, R⁷ и R⁸ - водород, метил, метилэтил, или ацетил.

Ниже перечисляются определения терминов, используемых в этом описании. Эти определения применяются к терминам, используемым как во всем этом описании, индивидуально или как часть другой группы, если только не ограничиваются в конкретных примерах.

Термины "алкил" и "алкокси" относятся к углеводородным группам в виде прямой или разветвленной цепи, имеющим 1 - 10 атомов углерода. Термины "низший алкил" и "низший алкокси" относятся к группам из 1 - 4 атомов углерода, которые являются предпочтительными.

Термин "арил" или "ар-" относится к фенилу, нафтилу и бифенилу.

Термин "алкенил" относится к углеводородным группам в виде прямой или разветвленной цепи из 2 - 10 атомов углерода, имеющим по крайней мере одну двойную связь. Группы из двух - четырех атомов углерода являются предпочтительными.

Термин "алкинил" относится к группам в виде прямой или разветвленной цепи из 2 - 10 атомов углерода, имеющим по крайней мере одну тройную связь. Группы из двух - четырех атомов углерода являются предпочтительными.

Термин "алкенилен" относится к мостику из прямой цепи из 1 - 5 атомов углерода, имеющих одну или две двойных связи, которые соединены одинарными связями (например, -CH= CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-), которые могут быть замещены 1 - 3 низшими алкильными группами.

Термин "алкилен" относится к мостику в виде прямой цепи из 1 - 5 атомов углерода, соединенных одинарными связями (например, -(CH₂)_m-, где m равно 1 - 5), которые могут быть замещены 1 - 3 низшими алкильными группами.

Термины "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к циклическим углеводородным группам из 3 - 8 атомов углерода.

Термины "галоген" и "гало" относятся к фтору, хлору, брому и иоду.

Соединения формулы I образуют соли, которые также подпадают под объем этого изобретения. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т. е., нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя и другие соли являются используемыми, например, в изолировании или очистке соединений этого изобретения.

Соединения формулы I могут образовывать соли с такими щелочными металлами, как натрий, калий и литий, с такими щелочно-земельными металлами, как кальций и магний, с такими органическими основаниями, как дициклогексиламин, бензатин, N-метил-D-глюкамид и гидрабамин, и с такими аминокислотами, как аргинин, лизин и т.п. Эти соли можно получить взаимодействием соединения I с желаемым ионом в среде, в которой осаждается соль или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Когда заместители R¹ - R⁵ составляют основную составляющую, такую как амино или замещенный амино, соединение I может образовывать соли со множеством органических и неорганических кислот. Такие соли включают соли, образуемые с соляной кислотой, бромидом водорода, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом, и различными другими сульфонатами, нитратами, фосфатами, боратами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, бензоатами, аскорбатами, салицилатами, и т.п. Такие соли могут быть образованы взаимодействием соединения I в эквивалентном количестве кислоты в среде, в которой осаждается соль или в водной среде с последующей лиофилизацией.

В добавление, когда заместители R¹ - R⁵ представляют основную составляющую, такую как амино, могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли").

Некоторые из заместителей R¹ - R⁵ соединения I могут содержать асимметричные атомы углерода. Такие соединения формулы I могут существовать, следовательно, в энантиомерной и диастереомерной формах, и в их рацемических смесях. Все они подпадают под объем изобретения.

Соединения формулы I являются антагонистами ЕТ-1, ЕТ-2, и/или ЕТ-3 и используемы в лечении всех зависимых от эндотелина нарушениях. Таким образом, они являются используемыми в качестве антигипертензивных средств. Путем назначения композиции, имеющей одно или комбинацию соединений этого изобретения давление крови гипертензивного млекопитающего (например, человека) реципиента понижается.

Соединения по изобретению также используют в лечении нарушений, относящихся к функции клетки почечного эпителия, гломерулярной и мезангиальной клеток, включая хроническую почечную недостаточность, гломерулярное повреждение, почечное поражение, вторичное к пожилому возрасту, нефросклероз (особенно гипертензивный нефросклероз), нефротоксичность (включая нефротоксичность, относящуюся к воображаемым и контрастным средствам), и т.п. Соединения этого изобретения можно также использовать в лечении нарушений, относящихся к паракринной и эндокринной функциям.

Соединения по изобретению также могут использоваться в лечении эндотоксемии (наличии в крови эндотоксинов) или эндотоксинного шока, а также в качестве антиишемических средств для лечения, например, сердечной, почечной и церебральной ишемии и т.п.

Соединения этого изобретения могут быть также использованы в качестве антиаритмических средств; антиангинозных средств; антифибриляторных средств; антиастматических средств; терапии для инфаркта миокарда; терапии для нарушений периферийных сосудов (например, болезни Рейно); антиатеросклеротических средств; лечения кардиальной гипертрофии (например, гипертрофированной кардиомиопатии); лечения легочной гипертензии, добавок к кардиоплегическим растворам для искусственного кровообращения; вспомогательных средств к тромболитической терапии; лечения сосудистых нарушений центральной нервной системы, например, в качестве антиприпадочных средств, антимигреневых средств, и терапии для субарахноидального кровотечения; лечения бихевиоральных нарушений центральной нервной системы, включая средства против поноса; регулирование роста клетки; лечение гепатоксичности и скоропостижной смерти.

Соединения этого изобретения могут также быть в композиции в комбинации с ингибитором фермента, преобразующего эндотелин (ECE), таким как фосфорамидон; антагонистами активирующего фактора тромбоцитов (PAF); ингибиторами рецептора ангиотензина II(AII); ингибиторами ренина; ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин (ACE), такими как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, церанаприл, алацеприл, аналаприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл, и соли подобных соединений; ингибиторами нейтральной эндопептидазы (NEP); блокаторами канала кальция; активаторами канала калия; бетаадренергическими средствами; антиаритмическими средствами; мочегонными средствами, такими как хлортиазид, гидрохлортиазид, флюметиазид, гидрофлюметиазид, бендрофлюметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензотиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон, и соли таких соединений; тромболитическими средствами, такими как активатор плазминогена ткани (tPA), рекомбинантный tPA, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, и анизоилированный комплекс активатора плазминогена стрептокиназы (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories).

При составлении в качестве фиксированной дозы такие продукты комбинации используют соединения этого изобретения в диапазоне доз, описанном ниже, а другие фармацевтически активные средства - в их одобренном диапазоне доз. Соединения этого изобретения могут быть также в композиции или использоваться вместе с противогрибковыми и иммунодепрессантными средствами, такими как амфотерицин B, циклоспорины и т.п., чтобы противостоять гломерулярному сокращению и нефротоксичности, побочной к таким соединениям. Соединения этого изобретения могут также использоваться в связи с гемодиализом.

Соединения этого изобретения могут назначаться перорально или парентерально различным млекопитающим, которые подвержены таким болезням, например человеку, в эффективном количестве в диапазоне доз примерно 0,1 - 100 мг/кг, предпочтительно примерно 0,2 - 50 мг/кг, и более предпочтительно примерно 0,5 - 25 мг/кг (или примерно 1 - 2500 мг, предпочтительно от примерно 5 до примерно 2000 мг) в единой или разделенной на 2 - 4 раза ежедневной дозе.

Активное вещество может использоваться в такой композиции, как таблетка, капсула, раствор или суспензия, содержащей примерно 5 - 500 мг на стандартную дозу соединения или смеси соединений формулы I, или в локальной форме для лечения раны (0,01 - 5 мас.% соединения формулы I, 1 - 5 обработок в день). Они могут быть соединены обычным образом с физиологически приемлемым носителем или наполнителем, разбавителем, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, корригентом и т. д., или с локальным носителем, таким как Пластибейз (минеральное масло, загущенное с полиэтиленом) как называется в принятой фармацевтической практике.

Соединения этого изобретения могут также назначаться локально для обработки периферийных сосудистых болезней и, таким образом, могут быть составлены как крем или мазь.

Соединения формулы I могут также составляться в таких композициях, как стерильные растворы суспензий для парентерального назначения. Примерно 0,1 - 500 мг соединения формулы I соединяется с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, разбавителем, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, и т.д., в форме унифицированной дозы, как предусматривается принятой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах таково, чтобы получить подходящую дозу в указанном диапазоне.

Соединения по изобретению могут быть получены следующим образом.

Сульфонил галогенид R - SO₂ гало (II) подвергают взаимодействию с изоксазоламином в безводном органическом растворителе (например, пиридине) с целью образования соединения I.

Для соединений, в которых каждый из R¹ - R⁵ включает реакционноспособные функциональные группы, реагенты могут быть обработаны до взаимодействия с защитными агентами. Подходящие защитные агенты и процедуры для их использования широко известны. Примером защитных групп являются бензил, галокарбобензилокси, тозил и подобное гидроксилу; карбобензилокси, галокарбобензилокси, ацетил, бензоил и подобное амино. Такие группы могут быть затем удалены из результирующего защищенного аналога соединения I обработкой одним или более дезащитными средствами. Подходящие дезащитные средства и процедуры для их использования широко известны.

Для образования соединения I, где один или более из R¹ - R³ - это -NR⁷R⁸ и R⁷ и/или R⁸ - это ацил, связанную нонацил сульфоновую кислоту R -SO₃H (IV) обрабатывают водой и гидроксидом щелочного металла, например, гидроксидом натрия для образования соли сульфоновой кислоты R-SO^-₃M⁺ (V) где M⁺ - литий, натрий или ион калия. Соль V обрабатывают ацилирующим средством (например, уксусным ангидридом) при примерно 90 - 110^oC либо в ацилирующем средстве как растворителе, либо в безводном органическом растворителе (например, пиридине) для образования соли сульфоновой кислоты формулы V, где один или более R¹, R² и R³ - это - -NR⁷R⁸ и по крайней мере один из R⁷ и R⁸ - ацил. Соль сульфоновой кислоты V затем обрабатывают раствором галосульфоновой кислоты (например, хлорсульфоновой кислоты) или другим хлорирующим агентом (например, пентахлоридом фосфора, тионилхлоридом) при примерно 0 - 80^oC для образования ацилсульфонового галогенида формулы II, который подвергают взаимодействию с изоксазоламином III для образования соединения I, где по крайней мере один из R¹, R² и R³ - это NR⁷R⁸ и по крайней мере один из R⁷ и R⁸ - ацил.

Замещенные амины формулы I (например, соединения, имеющие -NR⁷R⁸, где по крайней мере один из R⁷ и R⁸ отличен от водорода) могут быть получены из ассоциированного свободного амина (где R⁷ и R⁸ - водород). Свободный амин обрабатывают (1) кетоном или альдегидом (например, ацетоном), (2) восстановителем (например, цианоборогидридом натрия) или водородом в виде газа (H₂) и катализатором (например, палладием на углероде), (3) кислотой (например, уксусной, соляной) в органическом растворителе (например, метаноле) для образования ассоциированного моноамина соединения I (например, примеры 18, 25).

Может оказаться необходимым защитить атом азота сульфонамидного ядра в течение этого процесса (см., например, пример 38). Подходящие защитные группы широко известны. Защитная группа может быть добавлена обработкой свободного амина галогенидом защитной группы при примерно 0^oC в присутствии основания (например, триэтиламина). После добавления группы R⁷ или R⁸ (как описано выше) защитная группа может быть удалена обработкой кислотой (например, трифторуксусной кислотой) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) примерно при 0^oC.

Альтернативно замещенный амин можно получить из ассоциированного соединения ацила (полученного как описано выше) обработкой таким восстановителем, как боран.

Соединения формулы I, имеющие циклизованные заместители амина (например, соединения, где R⁷ и R⁸ вместе являются алкиленом или алкениленом) можно получить следующим образом. Ассоциированный свободный амин подвергают гидроаминированию обработкой альдегидом или кетон галогенидом (например, 4-хлорбутаналом) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) примерно при 20 - 30^oC для образования соединения формулы где "алк" - алкилен или алкенилен и "гало" - галоген. Когда алк-группу замещают оксогруппой на углероде, примыкающем к аминогруппе, используют галогенангидрид (например, 4-бромбутирил хлорид) вместо альдегида в присутствии основания (например, пиридина). Соединение VI затем подвергают циклизации обработкой основанием (например, карбонатом цезия) в органическом растворителе (например, диметилформамиде) при примерно 55 - 65^oC для образования соединения I, где R⁷ и R⁸ вместе являются алкиленом или алкениленом.

Соединения формулы I, имеющие циклизованные заместители амина, можно также получить посредством следующего альтернативного процесса. Ассоциированный свободный амин подвергают гидроаминированию обработкой дикетоном или диальдегидом (например, глутарическим диальдегидом) в присутствии органической кислоты (например, уксусной кислоты) в органическом растворителе (например, диоксане), а затем восстановителем (например, цианоборгидрид натрия) для образования циклированного амина, где R⁷ и R⁸ вместе являются алкиленом или алкениленом.

Ассоциированный свободный амин (имеющий - NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ оба являются водородом) можно также сконденсировать с соединением формулы R⁹N=C=O (VIIa) или с соединением формулы R⁹N=C= (VIIb) где R⁹ в соединениях VIIa и VIIb выбирают из подпараграфа (f) в предшествующем определении (например, где соединение VIIb - фенилизотиоцианат). Реакцию можно проводить в присутствии основания (например, триэтиламина) и катализатора (например, диметиламинопиридина) в органическом растворителе (например, ацетоне) при примерно 60 - 70^oC для образования соединения I, где один из R¹ - R⁵ - это -Z⁴-N(R¹¹)-Z⁵ - NR⁹R¹⁰.

Для образования соединения I, где один или более из R¹ - R³ - алкокси, ассоциированную гидрокси сульфоновую кислоту IV можно обработать алкилирующим агентом (например, диметилсульфатом) и гидроксидом щелочного металла (например, гидроксидом натрия) в смеси водного/органического растворителя (например, вода/этанол), а затем кислотой (например, соляной кислотой). Полученную соль алкокси сульфоновой кислоты V можно использовать, как описано выше, для образования соединения I.

Для соединений, где один из R¹ - R⁵ включает кислотную составляющую, получают ассоциированный сложный эфир (например, где R¹ - -CO₂R⁶ или алкил, замещенный -CO₂Z⁶) взаимодействием соединений II и III, как описано выше, с последующим деэстерифицированием, например, гидроксидом натрия, в таком спирте, как метанол примерно при 20 - 30^oC.

Соединения, где один из R¹ - R⁵ включает гидроксильную составляющую (например, где R¹ - гидроксил, или алкил, замещенный гидроксилом), можно получить восстановлением ассоциированной карбоновой кислоты; например, обработкой бораном в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) примерно при 0 - 30^oC. Альтернативно ассоциированный сложный эфир можно обрабатывать органометаллическим реагентом (например, бромидом метил магния) в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) при нагревании в колбе с обратным холодильником для образования гидроксильного соединения. Далее защищенный гидроксил, образованный взаимодействием соединений II и III, можно обычным образом дезащитить, как описано выше.

Соединения, где один из R¹ - R⁵ включает алкенильную составляющую, можно получить удалением воды из ассоциированного гидроксильного соединения, например, обработкой кислотой (например, трифторуксусной кислотой) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) при нагревании в колбе с обратным холодильником.

Соединения, где один из R¹ - R⁵ включает кето или альдегидную составляющую, можно получить из ассоциированного спирта обработкой окислителем (например, хлорхроматом пиридиния) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) примерно при 20 - 30^oC.

Подобные альдегиды можно гидроаминировать для образования дизамещенных аминов соединения I. Например, альдегид обрабатывают кислотой (например, уксусной), дизамещенным амином (например, диметиламином) и восстановителем (например, триацетоксиборгидридом) в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) для образования дизамещенного амина формулы I.

Далее изобретение будет описано рабочими примерами, которые являются его предпочтительными вариантами исполнения изобретения. В дальнейших структурах "Ac" означает ацетил, "Me" - метил. Эти примеры являются аллюстративными, а не ограничивающими.

Пример 1. 5-(Диметиламино)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-1- нафталинсульфонамид Раствор дансил хлорида (2,00 г, 7,67 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли по каплям к раствору 3,4-диметил-5-изоксазоламина (1,65 г, 14,7 ммоль) в пиридине (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60^oC всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавляли по каплям к воде (100 мл) и суспензию перемешивали в течение ночи, образуя желтовато-коричневую смолу. Воду сливали, и смолу растворяли в эфире (50 мл) и экстрагировали добавлением воды (50 мл). Слой эфира выпаривали до получения пушистого желтого твердого тела, которое высушивали под вакуумом с выходом 1,41 г (55%). Продукт пропускали через столб кремнезема, используя 15%-ный этилацетат/метиленхлорид в качестве растворителя. Фракции, содержащие продукт, комбинировали и выпаривали с выходом 0,84 г вещества по примеру 1 аморфного желтого твердого тела. Точка плавления: 126,2 - 129,8^oC.

Пример 2. N-[5-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-1- нафталинил]ацетамид A. 5-Амино-1-нафталинсульфоновая кислота, соль натрия.

К суспензии 5-амино-1-нафталинсульфоновой кислоты (12 г, 54 ммоль) в воде (130 мл) добавляли 5 N гидроксида натрия (11 мл). После 5 мин воду удаляли in vacuo, и осадок промывали толуолом (20 мл) с выходом 13,0 г (98%) соединения A.

B. 5-(Ацетиламино)-1-нафталинсульфоновая кислота, соль натрия.

Уксусный ангидрид (50 мл) добавляли к соединению A (13,0 г, 53,0 ммоль), и суспензию нагревали при 100^oC в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывали в вакууме, промывали этанолом (100 мл) и высушивали под вакуумом с выходом 14,8 г (97%) соединения B, которое затем далее высушивали в вакуумной печи (40^oC).

C. N-5-(Хлорсульфонил)-1-нафталинил-ацетамид.

Раствор соединения B (2,67 г, 9,29 ммоль) в хлорсульфоновой кислоте (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям очень медленно в разломанный лед (150 мл), и суспензию перемешивали до тех пор, пока плавился лед, получая мелкодисперсный осадок, который отфильтровывали в вакууме и высушивали с выходом 2,63 г (100%) соединения C.

D. N-[5-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-амино] -сульфонил]-1- нафталинил] ацетамид.

К раствору 3,4-диметил-5-изоксазоламина (1,21 г, 10,8 ммоль) в пиридине (7 мл) добавляли раствор соединения C (1,51 г, 5,32 ммоль) в пиридине (13 мл), по каплям в течение 10-минутного периода. Реакционную смесь нагревали при 70^oC в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры большую часть пиридина удаляли in vacuo, и остаток разбавляли до 50 мл водой. При подкислении до pH 3 6 N соляной кислотой образовывался осадок, который отфильтровывали под вакуумом и высушивали с выходом 0,36 г (19%) соединения примера 2. Перекристаллизация 0,19 г из этанола/воды дала 0,12 г коричневых кристаллов.

Точка плавления: 216,3 - 222,0^oC.

Пример 3. 5-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-1-нафталин- сульфонамид Раствор примера 2 (0,188 г, 0,523 ммол) в 5 N гидроксида натрия (2 мл) и метанола (1 мл) нагревали при 70^oC всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли до pH 3 1N соляной кислотой, образуя осадок, который отфильтровывали и высушивали in vacuo с выходом 0,14 г (84%). Перекристаллизация из этанола/воды дала темно-оранжевые кристаллы (0,084 г, 51%).

Точка плавления: 121,5 - 127,0^oC.

Пример 4. N-[6-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-1- нафталинил]ацетамид A. 5-Амино-2-нафталинсульфонат натрия.

К суспензии 5-амино-2-нафталин сульфоновой кислоты (25 г, 0,11 ммоль) в воде (300 мл) добавляли 5 N гидроксида натрия (23 мл). После перемешивания раствора в течение 5 мин воду удаляли in vacuo, и остаток промывали толуолом (50 мл) и высушивали под вакуумом с выходом 27,9 г (100%) соединения A.

B. 5-Ацетиламино-2-нафталинсульфонат натрия.

Суспензию соединения A (14,6 г, 59,6 ммоль) в уксусном ангидриде (80 мл) нагревали при 100^oC в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывали под вакуумом, и твердое тело промывали этанолом. Твердое тело перемешивали в этаноле (100 мл) в течение 5 мин, перефильтровывали и высушивали с выходом 15,7 г (92%) соединения B.

C. 5-Ацетиламино-2-нафталинсульфонил хлорид В большой ступке измельчали соединение B (7,00 г, 24,4 ммоль) и пентахлорид фосфора (10,1 г, 48,7 ммоль) до образования густой, коричневой барботирующей (кипящей) жидкости. Смесь выдерживали в течение 15 мин, и затем измельчали с колотым льдом (400 г). После плавления льда полученный тонкодисперсный осадок отфильтровывали под вакуумом и экстрагировали в Soxhlet экстракторе с этилацетатом в течение 3 ч. Выпаривание раствора этилацетата дало 6,39 г (92%) соединения C.

D. N-[6-[[(3,4-диметил-5-изоксазолил)-амино] сульфонил] -1- нафталинил] ацетамид.

К раствору 3,4-диметил-5-изоксазоламина (1,74 г, 15,5 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляли соединение C (4,02 г, 14,2 ммоль) все сразу при перемешивании. Реакционная смесь становилась коричневой, и ее оставляли перемешивать на ночь при комнатной температуре и затем при 75^oC в течение 1 ч. Продукт осаждали подгонкой реакционной смеси до pH 3 6N соляной кислоты и собирали фильтрацией под вакуумом с выходом 2,36 г (47%) названного соединения в неочищенной форме. Этот материал перекристаллизовывали из этанол/хлороформа с выходом 0,263 г (5%) соединения примера 4 в виде розового порошка.

Температура плавления: 210,5 - 212,0^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇N₃O₄S 0,31H₂O Вычислено: C 55,95; H 4,87; N 11,51; S 8,78.

Обнаружено: C 55,95; H 4,68; N 11,41; S 8,71.

Пример 5. 5-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-нафталинсульфонамид Перемешиваемый раствор примера 4 (1,36 г, 3,78 ммоль), гидроксид натрия (5 N, 4,5 мл), воду (1,5 мл) и метанол (1 мл) нагревали при 60^oC всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли до 40 мл водой и подкисляли до pH 3 6N соляной кислотой для получения коричневого осадка. При перемешивании твердое тело становилось порошком, который затем отфильтровывали под вакуумом и высушивали. Перекристаллизация из толуола дала 0,113 г (9%) чистого соединения примера 5 в виде желтого порошка.

Точка плавления: 152,5 - 153,8^oC.

Анализ для C₁₅H₁₅N₃O₃S.

Вычислено: C 56,77; H 4,76; N 13,24; S 10,10.

Обнаружено: C 56,93; H 4,75; N 13,12; S 10,18.

Пример 6. N-[4-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-1- нафталинил]ацетамид A. 4-Ацетиламино-1-нафталинсульфонил хлорид.

В большой ступке измельчали 4-ацетиламино-1-нафталинсульфонат натрия (3,00 г, 10,4 ммоль) с пентахлоридом фосфора (3,80 г, 18,2 ммоль) до образования барботирующей пасты, которая вскоре стала сухой. После выстаивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь добавляли к колотому льду (150 мл). После измельчения ледяной смеси в ступке ее перемешивали до тех пор, пока лед не расплавился, образуя розовый порошкообразный осадок, который отфильтровывали под вакуумом и высушивали с выходом 1,07 г (36%) соединения A.

B. N-[4-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино]-сульфонил]-1- нафталинил]ацетамид.

К раствору 3,4-диметил-5-изоксазоламина (0,217 г, 1,94 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли соединение A (0,503 г, 1,77 ммоль). Реакционная смесь становилась коричневой и слегка нагревалась. После перемешивания в течение 4,5 ч смесь по каплям добавляли к воде (30 мл) для образования белого осадка, который удаляли фильтрацией под вакуумом. Фильтрат подкисляли до pH 3 6N соляной кислотой, и осадок собирали и высушивали (0,216 г, 33%). Перекристаллизация твердого тела из этанола/воды дала 0,12 г (18%) соединения примера 6 в виде темно-красных кристаллов.

Точка плавления: 199,3 - 205,5^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇N₃O₄S 0,2H₂O Вычислено: C 56,24; H 4,83; N 11,57; S 8,83.

Обнаружено: C 56,42; H 4,60; N 11,39; S 8,96.

Пример 7. N-[6-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)амино]-сульфонил]-2- нафталинил]ацетамид A. 6-Амино-2-нафталинсульфонат натрия.

К перемешиваемой суспензии 6-амино-2-нафталинсульфоновой кислоты (3,01 г, 13,5 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 5 N гидроксида натрия (2,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, метанол удаляли in vacuo и остаток высушивали с выходом 2,44 г (74%) соединения A.

B. 6-Ацетиламино-2-нафталинсульфонат натрия.

Суспензию соединения A (2,44 г, 9,95 ммоль) в уксусном ангидриде (15 мл) нагревали при 100^oC в течение 1 ч. Продукт отфильтровывали под вакуумом, промывали этанолом (100 мл) и высушивали с выходом соединения B (2,52 г, 88%).

C. 6-Ацетиламино-2-нафталинсульфонил хлорид.

Хлорсульфоновую кислоту (7 мл) добавляли к соединению B (2,41 г, 8,39 ммоль), и темно-коричневый раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к колотому льду (100 мл) и перемешивали до плавления льда. Осадок отфильтровывали в вакууме, промывали водой и высушивали с выходом 2,38 г (100%) соединения C.

D. N-[6-[[(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-амино] -сульфонил]-2- нафталинил] ацетамид.

Раствор соединения C (2,36 г, 8,32 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 3,4-диметил-5-изоксазоламина (1,91 г, 17,0 ммоль) в пиридине (5 мл), и реакционную смесь нагревали при 70^oC в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли по каплям к воде (100 мл), и водный раствор подкисляли до pH 3 6N соляной кислотой, образуя песочно-коричневый осадок, который отфильтровывали под вакуумом и высушивали. Перекристаллизация из метанола/воды дала чистое соединение примера 7 в виде мелких рыжевато-коричневых кристаллов (0,342 г, 11%).

Точка плавления: 206,2 - 207,0^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇N₃O₄S 0,15H₂O.

Вычислено: C 56,39; H 4,82; N 11,60; S 8,85.

Обнаружено: C 56,67; H 4,60; N 11,42; S 9,04.

Пример 8. 6-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-нафталинсульфонамид Перемешиваемый раствор примера 7 (0,216 г, 0,601 ммоль) в 5 N гидроксида натрия (1,4 мл) и метаноле (1 мл) нагревали при 70^oC всю ночь. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры pH довели до примерно 2 - 3 соляной кислотой (1 N). Бледно-розовый осадок, который образовывался, отфильтровывали и высушивали in vacuo с выходом 0,174 г (91%). Перекристаллизация из этанола/воды дала 0,145 г (71%) соединения примера 8 в виде маленьких кристаллов.

Точка плавления: 174,5 - 176,0^oC.

Анализ для C₁₅H₁₅N₃O₃S 0,17H₂O Вычислено: C 56,22; H 4,83; N 13,11; S 10,01.

Обнаружено: C 56,32; H 4,65; N 13,02; S 9,88.

Пример 9. 4-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид Смесь примера 6 (200 мг, 0,557 ммоль) и 5 N гидроксида натрия (1 мл) нагревали при 70^oC в течение 2 ч. После охлаждения реакцию подкисляли 6N соляной кислотой до pH 2. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой (2 х 2 мл) и высушивали.

Неочищенный материал суспендировали в толуоле (примерно 10 мл) и доводили до кипения. К кипящей смеси добавляли этанол для воздействия на растворение. Результатом продолжавшегося кипения стало образование небольшого количества багряного осадка. Осадок удаляли горячим фильтрованием, и фильтрат немедленно охлаждали во льду. Твердый продукт, который образовывался, собирали фильтрованием, промывали толуолом и высушивали. Этот материал тритуратировали эфиром (5 мл) и промывали эфиром (2 х 2 мл) и высушивали с выходом чистого соединения примера 9 (52 мг, 29%) в виде рыжевато-коричневого порошка.

Точка плавления: 152,0 - 154,0^oC.

Анализ для C₁₅H₁₅N₃O₃S 0,20H₂O.

Вычислено: C 56,13; H 4,84; N 13,09.

Обнаружено: C 56,15; H 4,53; N 12,85.

Пример 10. 5-Диметиламино-N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-1- нафталинсульфонамид