Фторалкенильные соединения или их сельскохозяйственно приемлемые соли, композиция для борьбы с заражением растений нематодами, способ борьбы с заражением растений нематодами и способы системного подавления заражения растений нематодами

Фторалкенильные соединения или их сельскохозяйственно приемлемые соли, композиция для борьбы с заражением растений нематодами, способ борьбы с заражением растений нематодами и способы системного подавления заражения растений нематодами

Реферат

 

Изобретение относится к фторалкенильным соединениям общей формулы (X)(Y)C=C(Z)-(CH₂)_n-Q(I), где X и Y-фтор; Z - водород, фтор; n = 1, 3, 5, 7, 9, 11; Q-CH₂NHR⁶, СH₂NO₂, CHN=chr²,CY₂N=C=O, CH₂N+R³R⁴R⁵W-, (C=O)-R¹¹, при условии, что если X и/или Y - фтор, а Q-(C=O)-R¹¹, каждый X, Y, Z - фтор, а n = 1, W-анион минеральной или органической кислоты; R²- возможно замещенный фенил, R³, R⁴, R⁵-водород и др., R⁶-водород, (C₁-C₆)-алкил и др., R¹¹-галоген, NHOH и др., и к их сельскохозяйственно приемлемым солям. Изобретение относится также к композиции для борьбы с заражением растений нематодами, содержащей соединение формулы I, к способу борьбы с заражением растений нематодами, который включает обработку локуса растения соединением формулы I, а также к способу системного подавления заражения растений нематодами путем обработки растений соединением формулы I. 4 с. и 23 з.п. ф-лы, 5 табл.

Данное изобретение относится у новым фторалкенильным соединениям, их сельскохозяйственно приемлемым солям, композициям на их основе для борьбы с заражением растений нематодами и способы борьбы и системного подавления заражения растений нематодами.

Фторированные алкены давно известны как средство борьбы с насекомыми и нематодами при внесении их в почву. Патенты США NN 3510503, 3654333 и 3780050 раскрывают такие соединения. Позднее в патенте США N 4952580 были описаны полигалоидалкены, пригодные в качестве нематоцидов, некоторые из которых обладают спускающейся вниз системой активности, так как могут до некоторой степени устранять заражение нематодой корневой системы при обработке листвы растений. Большинство соединений, описанных в этих патентах, являются неполярными соединениями, что является желательной характеристикой для пестицидов, вносимых в почву, обеспечивая более длительный период действия, но гораздо менее эффективны при обработке листвы, для достижения системного действия. Патент США N 4950666 раскрывает некоторые полученные соединения, производимые дифторалкенилалканов, пригодные в качестве инсектицидов и нематоцидов системного действия. Однако, остается потребность в средствах борьбы с нематодами, насекомыми и акаридами, которые имеют улучшенную общую подвижность и, желательно, низкий уровень эффективного применения.

Согласно настоящему изобретению предлагаются фторалкенильные соединения общей формулы I: где X и Y - фтор; Z - водород или фтор; n = 1, 3, 5, 7, 9 или 11; Q - представляет собой CH₂NHR⁶, CH₂NO₂, CH₂N=chr², CH₂N=C=O, CH₂N⁺R³R⁴R⁵W^- или (C=O)-R^II при условии, что когда Q - (C=O)-R^II каждый из X, Y и Z - фтор, а n = 1; W^- - анион минеральной или органической кислоты; R² - фенил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из гидрооксила, нитро, галогена, ди(C₁-C₄)алкиламино; или пиразолил R³, R⁴, R⁵ - водород или взятые вместе с атомом азота группы Q образуют пирролидинил или тетраазотрицикло-[3,3,1,1-(суперскрипт-3-суперскрипт-7)] декан; R⁶ - представляет собой водород;(C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный амино или трет-бутоксикарбониламиногруппой; (C₁-C₅)алкил-COOH, необязательно замещенный карбоксильный группой; (C₁-C₅)алкил-CONH₂; (C₁C₅)алкил-COO(C₁C₄)алкил; (C₁-C₅)алкил-COO(C₁C₄)алкилфенил; (C₁-C₆)алкенил, замещенный галогеном; дигидро-3-оксопиразолидинил, тиенил и фенил, необязательно замещенный карбоксилом или (C₁-C₄)алкоксикарбонилом; (C=O)R⁷, где R⁷ представляет собой (C=O)R¹⁴; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из ряда: галоген, аминогруппа или (C₃-C₆)циклоалкил, третбутоксикарбоналаминогруппа, гидрокси, фенил, (C₁-C₄)алкилтиогруппа; (C₁-C₅), алкил-COOH или его эфиры, необязательно замещенные аминогруппой; (C₁-C⁵)алкилCONH₂, необязательно замещенный аминогруппой; (C₁-C₆)алкенил, замещенный галогеном; или N-содержащую группу, которая взятая вместе с карбоксамидом, представляет собой остаток мочевины, необязательно замещенный (C₁-C₄)алкилом, возможно замещенным гидроксилом; или R⁶ взятый вместе с азотом группы Q, представляет собой гидразин, гуанидин, трифторметилфенилсульфонамид; R¹¹ представляет собой галоген, NHOH; OR¹²; SR¹²; NR^12'', где R¹² - водород; (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный аминогруппой или фенилом; фенил, необязательно замещенный нитрогруппой; R¹² - водород, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный аминогруппой или фенилом; фенил, необязательно замещенный карбоксилом; R^12'' - водород, (C₁-C₆)алкил; R¹³ - водород; (C₂-C₄)алкенилCOOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из (C₁-C₄)алкоксикарбонила, амина, фенила; (C₂-C₆)алкилCOOH, необязательно замещенный карбоксилом или фенилом; (C₁-C₆)алкиламин; замещенный карбоксилом или (C₁-C₄)алкоксикарбонилом; фенил, необязательно замещенный карбоксилом; или R^12'' и R¹³ вместе с атомом азота группы NR^12''R¹³ образуют остаток аминокислоты природного белка, выбранной из ряда: глицил, валил, аланил, аспарагил, фенилаланил, пролил, лизил, морфолиногруппу, пирролидинил или пиразолонил, возможно замещенный карбоксилом; R¹⁴ представляет собой OH, (C₁-C₆)алкокси, NH₂ или NHNH₂, или их сельскохозяйственно приемлемые соли, при условии, что когда n=1, а X, Y и Z означают фтор, Q не является CH₂NH₂ или ее минеральной солью.

Предпочтительны фторалкенильные соединения, где R² представляет собой либо фторалкенильные соединения, где n= 1, X и Y каждый представляет собой фтор; в том числе фторалкенильное соединение, где Z представляет собой водород, а Q представляет собой CH₂NH₂ или CH₂NH₃⁺W^-, или Z представляет собой фтор, например, фторакенильное соединение, где Z - фтор, Q представляет собой CH₂NHR⁶ и R⁶ представляет собой амид аминокислоты Q, или R⁶ представляет собой амид основной аминокислоты Q, где основная аминокислота предпочтительно является метионином.

Предпочтительны соединения формулы I, где W^- представляет собой хлорид, иодид, бромид, оксалат, сульфат, ацетат, цитрат или 3,4,4-трифтор-3-бутеноат.

Среди предпочтительных соединений можно назвать фторалкенильные соединения, представляющие собой 4,4-дифтор-3-бутен-1-амин или его сельскохозяйственно приемлемые соли; 3,4,4-трифтор-3-бутеновую кислоту или его сельскохозяйственно приемлемые соли; 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина 3,4,4-трифтор-3-бутеноат; 2-(3,4,4-трифтор-1-оксо-3-бутенил)гидразид 3,4-трифтор-3-бутеновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к композиции для борьбы с заражением растений нематодами, включающей активный ингредиент и целевые добавки. В качестве активного ингредиента композиция содержит соединение формулы I в эффективном количестве. Предпочтительно в качестве активного ингредиента она содержит N-(3,4,4-трифтор-1-оксо-3-бутен-ил)глицин или 3,4,4-трифторбутеновую кислоту или их соли.

Объектом настоящего изобретения является также способ борьбы с заражением растений нематодами путем обработки локуса растений активным соединением, в качестве которого используют соединение формулы I в эффективном количестве.

Изобретение относится также к способам системного подавления заражения растений нематодами путем обработки растений активным соединением. В качестве активного соединения используют соединение формулы: где: n = 1, 3, 5, 7, 9 или 11; Q₁ представляет собой CH₂NHR⁶, (C=O)-R¹¹ или CH₂NH₃W^-; каждый из X, Y и Z представляет собой водород или фтор или по крайней мере один из X и Y представляет собой фтор, при условии, что когда Q₁ представляет собой (C-O)-R¹¹, Z представляе6т собой фтор и n = 1; R⁶ имеет вышеуказанные значения; R¹¹ представляет собой галоген, NHOH; OR^12'; SR¹²; NR^12''R¹³, где R¹² - водород; (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный аминогруппой или фенилом; фенил, необязательно замещенный нитрогруппой и имеет полярность, обеспечивающую проникновение соединения во флоэму листа без снижения их нематоциидной активности; R^12' - (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный аминогруппой или фенилом, фенил, необязательно замещенный карбоксилом R^12'' - водород, (C₁-C₆)алкил; R¹³ - водород; (C₂-C₄)алкенилCOOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из (C₁-C₄)алкоксикарбонила, амина, фенила; (C₂-C₆)алкилCOOH, необязательно замещенный карбоксилом или фенилом; (C₁-C₆)алкиламин, замещенный карбоксилом или (C₁-C₄)алкоксикарбонилом; фенил, необязательно замещенный карбоксилом; или R^12'' или R¹³ вместе с атомом азота группы NR^12''R¹³ образуют остаток аминокислоты природного белка, выбранной из ряда: глицил, валил, аланил, аспарагил, фенилаланил, пролил, лизил, морфолиногруппу, пирролидинил или пиразолонил, возможно замещенный карбоксилом; W^- - анион минеральной или органической кислоты, или их сельскохозяйственно приемлемые соли в эффективном количестве.

Предпочтительно в качестве соединения использовать соединение, у которого n равно 1, X и Y каждый представляет собой фтор, в частности, соединение у которого Z представляет собой фтор, и у которого Q₁ представляет собой CH₂N⁺H₃W^- и W^- является сельскохозяйственно приемлемым анионом.

Предпочтительно использовать соединение, у которого W^- представляет собой хлорид, иодид, бромид, оксалат, сульфат, фосфат, ацетат, цитрат или 3,4,4-трифтор-3-бутеноат, либо соединения, где Z - фтор, а Q₁ представляет собой COOH или его соль; или Q₁ представляет собой CH₂NHR⁶, а R⁶ представляет собой остаток 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина или его соли или группу, которая может трансформироваться в него после применения на растении или внутри растения, или R⁶ представляет собой амид основной аминокислоты Q₁, в частности, используют соединение, у которого R⁶ представляет собой остаток метионина.

Другим способом согласно настоящему изобретению является способ системного подавления заражения растений нематодами путем обработки растения активным соединением, в качестве которого используют N-(3,4,4-трифтор-1-оксо-3-бутен-ил)глицина или 3,4,4-трифторбутеновую кислоту или их сельскохозяйственно приемлемые соли в эффективном количестве.

В настоящее описание также включены способы получения 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина и новых промежуточных соединений - 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-тозилата и 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-мезилата.

Подробное описание изобретения Новые соединения настоящего изобретения пригодны для борьбы с заражением растения нематодами, насекомыми и акаридами. Многие из этих соединений, будучи полярными, являются высокоэффективными для системной борьбы, то есть, когда они применяются для обработки листвы или стеблей растения, или способны двигаться по флоэме и ксилеме растения и обеспечить борьбу с нематодами, насекомыми и акаридами на других частях растения. Полагают, что механизм этого воздействия представляет собой скорее отпугивающее или отвращающее от поедания действие, чем действие, причиняющее вред. Другие, в частности, неполярные соединения являются эффективными только тогда, когда вносятся в почву непосредственно. Некоторые соединения могут обеспечить оба типа воздействия.

Предлагаемые способы общего воздействия на нематоды, насекомых и акарид используют способные продвигаться по флоэме соединения настоящего изобретения, или такие соединения, которые имеют ди- или трифторалкенильную группу, замещенную CH₂NHR, или трифторалкенильную группу, несущую заместитель (C=O)-R, обладающие достаточной полярностью, чтобы обеспечить флоэмную подвижность без устранения противонематодной активности фторалкеновой частицы. Существует несколько различных теорий, касающихся флоэмной подвижности, в соответствии с которыми соединения, обладающие полярностью, должны быть достаточно подвижными во флоэме, чтобы распространиться вниз по растению. Полагают, что полярность молекулы как целое должна быть достаточной для молекулы, чтобы удержаться ей во флоэме, но не настолько сильной, чтобы молекула вовсе не могла выйти.

Для эффективной и системной борьбы с нематодами или другими вредителями при обработке надземных частей растения, соединения должны быть способными проникать сквозь кожицу листвы или стебля растения, проникать во флоэму и оставаться там достаточно долго, чтобы быть транспортированными по растению и двигаться до необработанных участков, включая корни. Здесь они могут просочиться или иным путем вступить в контакт с вредителями в такой степени, чтобы уничтожить или отпугнуть вредителей, и вред, который вредители нанесут растению, уменьшается или устраняется. Во время стадий транспортировки от отработанных листьев или стеблей через растение, соединение может подвергаться химическим реакциям, таким как гидролиз, или биологическим реакциям, таким как ферментативное воздействие. Кроме того, могут быть предложены соединения, которые при попадании на растение, до проникновения в растение, могут подвергаться реакциям, которые дадут в результате соединение, которое способно легко поглощаться, перемещаться и быть эффективным для предотвращения вредного действия вредителя. Примерами таких соединений являются соединения, содержащие защитные группы, неустойчивые к действию УФ-излучения, которые при выдержке в условиях естественного освещения, претерпевают реакцию, и в результате образуются активные и подвижные соединения. Другим примером являются силилированные производные аминов.

Следовательно, то, что попадает на листву или стебель растения, может не быть соединением, которое в действительности транспортируется или которое фактически воздействует на вредителей. Таким образом, способы настоящего изобретения предусматривают применение соединений, которые могут быть изменены химическими и биологическими реакциями, чтобы приобрести полярность, подходящую для общего воздействия.

Способы настоящего изобретения включают обработку растения, предпочтительно его листвы 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амином или его солями. Кроме того, обработку можно вести композицией, содержащей водный раствор 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина, или его солей в агрономически приемлемом носителе.

В описанных выше способах для борьбы с нематодами предпочтительно, чтобы n был равен 1, а X, Y и Z все представляли бы собой фтор, и предпочтительно, когда Q₁ представляет собой CH₂NH₃⁺W^-, то есть соль 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина. Когда Q₁ представляет собой CH₂NHR, предпочтительно, чтобы R являлся -аминокислотой, присоединенной через пептидную (амидную) связь, предпочтительнее - аминокислотой белка. Когда Q₁ представляет собой (C=O)-R, предпочтительно, чтобы R представлял собой гидроксил, и соединение, таким образом, будет представлять собой 3,4,4-трифтор-3-бутеновую кислоту или ее соль, включая соль, образованную с 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амином, то есть 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амин3,4,4-трифтор-3-бутеноат.

W^- может представлять собой любой агрономически приемлемый анион. К числу таких анионов относятся, но не ограничиваются ими, хлорид, иодид, бромид, оксалат, сульфат, фосфат, цитрат, ацетат или фторалкенкарбоксилат, например, F₂C=CFCH₂COO^-.

Кроме соединений, особо описанных выше, все агрономически приемлемые соли соединений входят в объем изобретения. Например, соединение настоящего изобретения, имеющее свободную аминогруппу, может также существовать в протонированной форме, имеющей различные ассоциированные с ней анионы, например, - но пример не является ограничительным - хлорид, бромид, иодид, фосфат, оксалат, сульфат, цитрат и ацетат. Кроме того, противоионом может быть фторалкенкарбоксилатный ион, такой как F₂C=CFCH₂COO^-. Соединение настоящего изобретения, содержащее карбоксильную или гидроксильную группу, может существовать в виде соли, имеющей различные ассоциированные с ней катионы, например, - но пример не является ограничительным - щелочноземельных металлов, таких как натрий, кальций и калий, магния, или ионы четвертичного аммония, такие как аммоний, моно-, ди- или триалкиламмоний, например, изопропиламмоний, или пиридиний. Кроме того, катионом может быть ион фторалкениламмония, такой как F₂C=CFCH₂C-H₂NH₃ ⁺. Все такие соединения и другие соединения, имеющие подобные характеристики, будучи агрономически приемлемыми, охватываются настоящим изобретением.

Используемые здесь термины "галоид", "галогенид" или "галоген" означают фтор, хлор, бром или иод, или их производные.

Термин "алкил" означает группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает такую группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода. Термин "алифатический" означает насыщенные или ненасыщенные, с прямыми или разветвленными цепями группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода.

Термин "алкокси" означает низшую алкильную группу, присоединенную через атом кислорода. Термин "алкилтио-" означает, что низшая алкильная группа связана через атом серы. Термин "алкоксикарбонил" означает сложный низший алкиловый эфир карбоксильной группы.

Термин "алифатический амин" означает алифатическую группу, в которой по крайней мере атом водорода замещен -NH₂. Термин "алифатическая карбоновая кислота, ее сложные эфиры, сложные тиоэфиры и амиды" означает алифатическую группу, в которой по крайней мере один атом углерода входит в состав карбокисльной группы -COOH, или ее сложного (низший алкил) - эфира, сложного (низший алкил) - триоэфира или амида.

Термин "ароматическая группа" или "арил" означает фенил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбираемой среди гидроксила, алкокси, галоидо-, нитро-, амино-, тио- и алкилтиогруппы, карбоксила, алкоксикарбонила и фенила. Термин "ароматическая группа" может быть использован также для гетероциклических остатков таких, как например, тиадиазол, пиридин, тиазол, изотиазол, оксазол, пиразол, триазол, бензотиазол, тиофен, фуран и тому подобное, и все они также могут быть необязательно замещенными.

Фраза "амид аминокислоты Q" (или Q₁)" означает, что R⁶ (или R, соответственно) представляет собой аминокислоту, связанную через пептидную (амидную) связь с N или CH₂NHR⁶. Аминокислота может быть природной, то есть аминокислотой белка, или аминокислотой искусственного происхождения. Аминогруппа аминокислоты может быть заместителем у любого атома углерода в группе, например, в положении , или относительно карбонила.

Термин "алкил- или арилгидразин" означает гидразинную группу, замещенную низшим алкилом или фенильной группой, которые, в свою очередь, могут быть необязательно замещенными.

Синтез соединений Соединения вышеупомянутой формулы, в которых X, Y и Z представляют собой фтор, и Q представляет собой производное -CH₂N-, вообще получают, получая в первую очередь нужный трифторалкениламин, который, когда n=1, представляет собой 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амин. Один из способов получения этого соединения описан в примере 6 патента США 4952580, указанного выше. Настоящее изобретение предлагает улучшенный и новый способ изготовления такого соединения, 4-Бром-1,1,2-трифтор-1-бутен, который доступен коммерчески, может быть непосредственно превращен прямым взаимодействием с тозилатной солью, например, с тозолатом серебра, мезилатной солью или другой, отдающей сульфогруппу. Образованные в результате промежуточные соединения, например, 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-тозилат или 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-мезилат, являются новыми соединениями. За этой стадией следует конверсия до производного фталимида с использованием соли фталимида, такой как калиевая соль. Реакция может быть успешно осуществлена без выделения промежуточного тозилата или мезилата. Фталимид затем превращают в нужный амин взаимодействием с гидразином. Этот новый способ получения 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина имеет то преимущество, что дает улучшенный выход по сравнению с методом синтеза, о котором сообщалось прежде, что частично связано с отсутствием выделения бромистого водорода в процессе конверсии соединения брома. Таким образом, N-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)-фталимид получают более чем с 80%-ным выходом, и превращают в нужный амин с выходом свыше 85%. Преимуществом является также то, что, когда в качестве реагента с отщепляющейся группой выбирают тозилат серебра, ионы серебра затем могут быть восстановлены и тозилат серебра регенерирован.

Алкениламины с более длинной цепью могут быть получены несколькими путями. Например, чтобы получить соединение настоящего изобретения, в котором n=3, этиленоксид можно ввести в реакцию с 4-бром-1,1,2-трифтор-1-бутеном известными способами для получения 6-гидрокси-1,1,2-трифтор-1-гексана. Это соединение затем может быть превращено в соль амина, используя тозилхлорид и фталимид, как это описано выше для бутена. По другому способу 1,1,2-трихлор-1,2,2-трифторэтан (Г113) может быть введен в реакцию с алкеном или алкином, содержащими на конце бром, в окислительно-восстановительных условиях, как описано в Tetrahedron Letters 31, pp. 1307 - 1308, 1990. Продукт реакции затем дехлорируют с Zn, чтобы получить трифторалкенбромид, который может быть превращен в нужный амин, как описано выше для бутена.

Дифторалкениламины могут быть получены двумя различными способами, в зависимости от положения атомов фтора.

Чтобы получить дифторсоединение на конце, такое как 4,4-дифтор-3-бутен-1-амин-гидрохлорид, может быть использован следующий путь: Другие дифторсоединения, то есть соединения, в которых один из X и Y является H, а Z представляет собой F, получают по следующему пути: где m = 2, 4, 6, 8, 10 или 11; LAH означает алюмогидрид лития. Изомерные формы E и Z могут быть выделены отгонкой из смеси продуктов, полученных в этой реакции.

Подобным образом, монофторсоединения настоящего изобретения получают двумя различными путями, в зависимости от того, будет ли фтор на конце или в середине молекулы, как это показано на следующих схемах: Чтобы получить монофторсоединение, в котором фтор находится в середине молекулы, можно использовать следующую схему реакций: Многие другие соединения настоящего изобретения, в которых Q представляет собой CH₂NHR⁶, затем легко получают при взаимодействии выбранного реагента с соответствующим фторалкениламином или его солью способами, известными специалистам. Например, чтобы получить амидопроизводные, в которых R⁶ представляет собой -(C=O)-производное, соответствующую кислоту вводят во взаимодействие с соответствующим фторированным алкениламином обычными приемами. Кислота может находиться в форме галоидангидрида или ангидрида для наиболее эффективной реакции с амином. Например, когда R⁶ представляет собой (C=O)-CF₃, используют ангидрид трифторуксусной кислоты. Когда нужно получить производное сукцинаминовой кислоты, может быть использован янтарный ангидрид, м когда нужно получить производное щавелевой кислоты, может быть использован хлорангидрид кислоты.

Когда R⁶ представляет собой -аминокислоту, связанную пептидной (амидной) связью с атомом азота группы CH₂NHR⁶, то есть, когда R⁶, взятый вместе с атомом азота, представляет собой амид -аминокислоты, для образования пептидной (амидной) связи могут быть использованы типичные пептидные или амидные связывающие реагенты, такие как карбонилдиимидазол или DCC. В случае замещенных кислотных групп, любая функциональная группа, которая может воздействовать или испытывать воздействие со стороны групп, образующих пептидную (амидную) связь, должна быть надежно защищена. Например, функциональная аминогруппа будет защищаться трет.-БОК-группой. Кислотные или спиртовые группы могут быть замещены образованием сложных или, соответственно, простых бензиловых или трет.-бутиловых эфиров. Тиогруппа (сульфгидрильная группа) может быть защищена тритильной группой. Затем осуществляют отщепление защитных групп, используя известные способы, чтобы получить нужное соединение.

Когда R⁶ представляет собой алифатическую карбоновую кислоту, существует два пути синтеза. Нужный фторалкениламин может быть введен во взаимодействие с соответствующим электрофильным реагентом, например, галоидалкилкарбоксилатом. Полученный в результате сложный эфир может быть использован или гидролизован до свободной кислоты, которая затем известными способами может быть переведена в ее производные - соли, амиды и тиоэфиры. По другому способу бромфторалкен может быть введен во взаимодействие с соответствующей аминокислотой.

Когда R⁶ представляет собой низшую алифатическую группу, выбранный фторалкениламин вводят во взаимодействие с соответствующим электрофильным агентом, например, галоидалкилом, таким как иодистый метил. Предпочтительно, чтобы амин присутствовал в избытке по отношению к галоидалкилу для того, чтобы свести к минимуму дальнейшее замещение амина.

Когда R⁶ представляет собой (C₁-C₁₂)алкиламин, в качестве исходного вещества обычно вместо амина используют бромид или тозилат, и его вводят во взаимодействие с избытком нужного амина, одна аминогруппа которого защищена. Дальнейшее отщепление защитной группы известными способами будет давать в результате нужный продукт.

Когда R⁶, взятый вместе с азотом Q или Q₁ группы CH₂NHR⁶ (или RH₂NHR), представляет собой гуанидин, соответствующий фторалкениламин в виде соли, как описано выше, вводят во взаимодействие с цианамидом.

Когда R⁶, взятый вместе с азотом Q или Q₁ группы CH₂NHR⁶ (или CH₂NHR), представляет собой алкил- или арилсульфонамид, необязательно замещенный, соответствующий фторалкениламин вводят во взаимодействие с соответствующим сульфонилхлоридом, например, с тозилхлоридом.

Когда R⁶, взятый вместе с азотом Q или Q₁ группы CH₂NHR⁶ (или CH₂NHR), представляет собой мочевину, карбамат, тиокарбамат или гидразин, выбранный фторалкениламин сначала превращают в изоцианат (Q представляет собой CH₂N=C= O). Этот изоцианат получают взаимодействием амина с дифенилкарбамоилхлоридом и вслед за этим при высокой температуре получают изоцианат, в соответствии с представленной ниже схемой Из азоцианата могут быть получены другие соединения при взаимодействии с аммиаком или аминами - для получения мочевин, со спиртами - для получения карбаматов, тиоспиртами - для получения тиокарбаматов, или гидразинами - для получения семикарбазидов. В последнем случае гидразин должен быть замещен, например, трет. -БОК-группой, и затем защитная группа должна быть удалена, чтобы получить семикарбазид.

Соединения, в которых Q представляет собой CH₂N=CH-R², также получают из соответствующего фторалкениламина, например, 3,4,4-трифтор-3бутен-амина. Его вводят в реакцию, используя известные методы, с соответствующим ароматическим альдегидом, предпочтительно с бензальдегидом, например, с п-(N,N-диметиламино)-бензальдегидом или с 2-гидрокси-5-нитробензальдегидом.

Соединения, в которых Q представляет собой CH₂N⁺R³R⁴R⁵W^-, иногда могут быть получены из фторалкениламина, например, 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина. Аминогруппу кватернизируют известными способами, например, избытком галоидалкила, например, иодистого метила. Таким образом может быть получено соединение 3,4,4-трифтор-3-бутенилтриметиламмонийиодид.

Для других соединений, в которых Q представляет собой CH₂N⁺R³R⁴R⁵W^-, может быть использован фторалкенилбромид. Например, когда R³, R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, образуют циклическую группу четвертичного аммония, соответствующий циклический амин, например, гексаметилентетрамин, вводят во взаимодействие с фторалкенилбромидом, чтобы получить нужное четвертичное аммониевое соединение. Когда один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой гидроксильную группу, соединение получают взаимодействием фторалкенилбромида с избытком O-триметилсилилгидроксиламина, чтобы получить фторалкенилгидроксиламин, защищенный O-триметилсилилом, который затем гидролизуют метанолом, и вслед за этим обрабатывают кислотой, чтобы получить соль нужного гидроксиламина.

Соединение, в котором Q представляет собой CH₂NO₂ , может быть получено известными способами из фтоалкенилбромида и нитрита серебра.

Соединения настоящего изобретения, которые представляют собой трифторалкенилкарбоновые кислоты и их производные, то есть, когда Q представляет собой (C=O)-R^II (X, Y и Z являются F) подобны некоторым соединениям, раскрытым в патенте США 4950666, но не могут быть получены по методике реакции Виттига. Их получают совершенно другим путем, путем превращения 4-бром-1,1,2-трифтор-1-бутена в спирте через промежуточный сложный эфир. Например, для получения фенилацетата трифторбутена используют фенилуксусную кислоту, затем эфир гидролизуют и получают трифторбутенол, и затем окисляют до кислоты, как показано на схеме Кислоты с более длинной цепью, в которых n = 3, 5 и т.д., могут быть получены таким же образом из галогенидов с более длинной цепью, полученных, как описано выше. Производные этих кислот, например, соли, сложные эфиры, амиды и т.д., могут быть легко получены способами, известными специалистам.

Подробности таких реакций даются в следующих примерах конкретных синтезов, которые приводятся для иллюстрации, и не означают каких-либо ограничений.

Пример синтеза 1 Получение 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина и его солей a) К 25 г (0,0896 моль) тозилата серебра в 100 мл ацетонитрила при комнатной температуре и медленном перемешивании добавляют 13,2 г (0,07 моль) 4-бром-1,1,2-трифтор-1-бутена. Реакционную смесь, защищенную от света, затем нагревают и перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения осадок отфильтровывают, и растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл этилацетата и затем промывают 3 раза водой и сушат над сульфатом магния. К этому этилацетатному раствору 3,4,4-трифтор-3- бутетолизата добавляют 25 мл ДМФА и 16,7 г (0,09 моль) фталимида калия. Эту реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом, который объединяют с фильтратом, промывают один раз водой, один раз 5%-ным раствором NaOH, и затем 3 раза водой, и, наконец, сушат на сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 14,45 г N-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)фталимида в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.

b) К 13,91 г (0,054 моль) продукта стадии a), растворенного в 100 мл этанола, добавляют 1,76 г (0,054 моль) безводного гидразина. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем медленно, через обратный холодильник, добавляют 40 мл конц. HCl и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, осадок фильтруют и промывают дополнительным количеством воды, которую соединяют с фильтратом. Объединенные фильтраты промывают эфиром, и эфирный слой отбрасывают. Водный слой охлаждают в ледяной бане, и затем добавляют 50% NaOH до тех пор, пока раствор не станет щелочным. Водный слой затем дважды экстрагируют хлороформом и объединенные хлороформные экстракты, содержащие нужный амин, сушат над сульфатом магния.

c) В хлороформенный раствор стадии b), чтобы выделить хлористоводородную соль нужного амина, барботируют избыток газообразного HCl. После перемешивания в течение 15 мин хлороформ удаляют при пониженном давлении и получают 7,4 г гидрохлорида 3,4,4-трифтор-3-бутен-1-амина в виде белого твердого вещества, т. пл. 191 - 193^oC. Это соединение I, используемое в биологических испытаниях, описанных ниже.

d) Другие соли амина могут быть получены подобным способом, или они могут быть получены из хлористоводородной соли методом, широко известным в технике. Например, хлористоводорожная соль может быть нейтрализована вновь до свободного амина. Избыток свободного амина затем добавляют к различным кислотам, растворенным в метаноле, и получают нужные соли.

Пример синтеза 2 Получение гидрохлорида N-(3,4,4-трифтор-3-бутенил_глицина (соединение 9) a) К суспензии 55 г (0,34 моль) соединения I, полученного так, как описано выше, в 600 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют 34,4 г (0,34 моль) триэтиламина. Затем при комнатной температуре добавляют по каплям 16,1 г (0,105 моль) метилбромацетата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отфильтровывают и растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир, и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут. Дополнительно образовавшийся осадок отфильтровывают, и в эфирный фильтрат барботируют избыток безводного газообразного HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении, получают 23,4 г метилового эфира N-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)-глицина-гидрохлорида, соединение 8, в виде белого твердого вещества, выход 96%.

b) Соединение 8 - 19 г (0,081 моль) - кипятят с обратным холодильником в 90 мл 6N HCl. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток перемешивают в течение 2 часов в эфире. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении, получают 16,25 г названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, выход 92%, т.пл. 186 - 188^oC.

Пример синтеза 3 Получение гидрохлорида N-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)валина (соединение 10) a) К раствору 8,88 г (0,053 моль) гидрохлорида метилового эфира DL-валина в 75 мл ДМФА в атмосфере азота добавляют 7,39 мл (0,053 моль) триэтиламина. В образовавшуюся суспензию добавляют по каплям 4 г (0,021 моль) 4-бром-1,1,2-трифтор-1-бутена, и реакционную смесь перемешивают в течение 7 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир, и осадок отфильтровывают. Эфир их фильтрата удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (7% этилацетата в гексане), и выделяют 0,33 г нужного амина, растворяют в эфире и обрабатывают избытком газообразного HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получают 0,29 г гидрохлорида метилового эфира N-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)-валина, соединение 49.

b) В Течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником нагревают 0,47 г (0,0017 моль) соединения 49 в 10 мл ^N HCl. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в эфире и продукт отфильтровывают, получают 0,43 г названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, выход 98%.

Пример синтеза 4 Синтез N,N'-бис-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)этандиамида (соединение 21) К 4 г (0,0248 моль) соединения I и 3,72 г (0,037 моль) триэтиламина в 30 мл ТГФ медленно добавляют 0,79 г (0,0062 моль) оксалилхлорида. Все это перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, и растворитель из фильтрата удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 0,46 г названного в заголовке соединения в виде твердого рыжевато-коричневого цвета, выход 24%, т.пл. 139 - 141^oC.

Пример синтеза 5 Синтез 4-оксо-4-[(3,4,4-трифтор-3-буте