Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2- карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения

Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2- карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к сложным эфирам ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2 карбоновой кислоты, к содержащим их фармацевтическим композициям и способу получения композиций. Сущность изобретения: сложные эфиры ацилсульфоамидо- и сульфонамидопиридин-2 карбоновой кислоты общей формулы, приведенной в описании, где X обозначает простую связь или C(O)-, R⁴- линейный или разветвленный алифатический C₁C₈-алкил; R⁶ обозначает радикал формулы II, за исключением -SO₂H, -SO₂-C-V-W (II), где C-связь, линейный или разветвленный C₂-C₈-алкандиил; V обозначает связь или водород; W обозначает C₆-C₁₂-арил, при условии, что исключаются следующие соединения: метил-5-{ ((фенилсульфонил) амино) карбонил} пиридин-2-карбоксилат, метил-5-{((4-метоксифенилсульфонил)амино) карбонил} - пиридин-2-карбоксилат. Соединения формулы I ингибируют ферменты пролин- и лизингидроксилазу, вызывают очень селективное подавление биосинтеза коллагена. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к сложным эфирам ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, а также к их применению в фармацевтических композициях, обладающих антифибротической активностью, и к способу получения таких композиций.

Соединения, которые ингибируют ферменты пролин- и лизингидроксилазу, вызывают очень селективное подавление биосинтеза коллагена за счет влияния на специфическую для коллагена реакцию гидроксилирования. В процессе этой реакции связанный с протеином пролин или лизин гидроксилируется за счет ферментов пролин- соответственно лизингидроксилазы. Если этой реакции препятствуют за счет ингибиторов, то образуется функционально-неспособная, недогидроксилированная молекула коллагена, которая может переходить от клеток во внеклеточное пространство только в незначительных количествах. Недогидроксилированный коллаген, кроме того, не может встраиваться в коллагеновую матрицу и очень легко протеолитически разрушается. Как следствие этих эффектов уменьшается количество внеклеточно накапливающегося коллагена.

Ингибиторами пролингидроксилазы поэтому являются вещества, пригодные в терапии заболеваний, при которых накопление коллагена вносит свой вклад в картину заболевания. К ним относятся, среди других, фиброзы легких, печени и кожи (склеродерма), а также атеросклероз.

Известно, что фермент пролингидроксилаза эффективно ингибируется пиридин-2,4- и -2,5-декарбоновой кислотой [K.Majamaa и др., Eur.J. Biochem. 138 (1984) 239-245]. Эти соединения эффективны в качестве ингибиторов в культуре клеток, правда, только в очень высоких концентрациях [Tschank G. и др., Biochem.J. 238 (1987) 625 - 633].

В заявке ФРГ A-34 32 094 описываются сложные диэфиры пиридин-2,4- и -2,5-дикарбоновой кислоты с 1-6 C-атомами в сложноэфирной алкильной части в качестве лекарственного средства для ингибирования пролин- и лизингидроксилазы.

Эти низкоалкилированные сложные диэфиры имеют тот недостаток, что они слишком быстро в организме расщепляются до кислот и в недостаточно высокой концентрации попадают на место их действия в клетки и таким образом менее пригодны для возможного введения в качестве лекарственного средства.

В заявках ФРГ A-37 03 959, A-37 03 962 и A-37 03 963 описываются в общей форме смешанные сложные эфиры/амиды, более высокоалкилированные сложные диэфиры и диамиды пиридин-2,4- и -2,5-дикарбоновой кислоты, которые эффективно подавляют биосинтез коллагена в животной модели.

Задачей изобретения является поиск соединений, которые обладают более сильной антифибротической активностью, чем до сих пор известные соединения.

Поставленная задача решается сложными эфирами ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты общей формулы (I) где X обозначает простую связь или C(O)-, R⁴ - линейный или разветвленный алифатический C₁-C₈-алкил; R⁶ обозначает радикал формулы II, за исключением -SO₂H, -SO₂-C-V-W (II) где C - связь, линейный или разветвленный C₁-C₈-алкандиил; V обозначает связь или водород; W обозначает C₆-C₁₂-арил при условии, если C, V обозначает связь, W обозначающий C₆-C₁₂-арил включает до двух заместителей, включающих хлор, фтор, трифторметил, C₁-C₈-алкокси, или один заместитель, включающий: C₁-C₈-алканоиламино -C₁-C₄-алкил, C₆-C₁₂-ароиламино (C₁-C₂)алкил, C₇-C₁₂ аралканоиламино - C₁-C₂-алкил, циклогексаноиламино-(C₁-C₂)алкил, N-(C₁-C₈)-алкилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(C₁C₄)-алкокси- (C₁-C₄)-алкилкарбамоил, при этом арилсодержащие радикалы могут быть замещены одним или двумя заместителями, включающими хлор, фтор, метокси, при условии, что исключаются следующие соединения: метил-5-[((фенилсульфонил)амино) карбонил]пиридин-2-карбоксилат, метил-5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)карбонил]пиридин-2-карбоксилат.

Изобретение относится к использованию соединений общей формулы (I), а также физиологически приемлемых солей, для получения фармацевтических композиций против фибротических заболеваний.

Соединения общей формулы (I) получают нижеописанными способами: а) соединения, в которых X обозначает простую связь, получают следующим образом (схема 1).

Схема действительна как для 2,4-дизамещенных производных пиридина формулы (I), так и также для 2,5-производных.

б) соединения, в которых X обозначает -CO-, получают следующим образом (схема 2).

Схема действительна как для 2,4-дизамещенных производных пиридина формулы (I), так и также для 2,5-производных.

К схеме 1 (способ а): 1) 5-Аминопиридин-2-карбоксилаты формулы (I) вводят во взаимодействие с соединениями формулы 2, в которых Z обозначает гидроксил и удаляемую группу, которая удаляется нуклеофильно, и в особенности обозначает F, хлор, бром, йод или тозилат, с получением соединений формулы 3. Это взаимодействие осуществляют в диполярном апротонном органическом растворителе или смеси растворителей. В особенности нужно назвать следующие растворители: дихлорметан, тетрахлорметан, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан и/или пиридин.

Реакцию проводят в случае необходимости при добавке кислотосвязующего средства, как аммиак, триэтиламин, трибутиламин, при реакционной температуре 0 - 180^oC, предпочтительно 0 - 80^oC. Если Z обозначает гидроксил, то речь идет о способе конденсации, который известен из химии пептидов (см. также способ Б).

2) Соединение формулы 5, согласно известным специалисту и обычным способам, с помощью спирта 4 этерифицируют до получения соединений формулы 3. Этот способ в особенности применяют тогда, когда R⁴ в соединениях формулы 3, получаемых по способу 1, обозначает низший алкил, в особенности метил. В этом случае эти соединения формулы 3 сначала омыляют до соединений формулы 5 и затем вводят во взаимодействие со спиртами формулы 4, где R⁴ не обозначает низший алкил, в особенности метил.

Путем омыления соединений формулы (I) можно получить исходные для способа 2) соединения формулы 5.

Получение известных из литературы соединений формулы (I) описывается N. Finch и др. , J.Med. Chem. (1978), т. 21, с. 1269, и Scheider и Harris, J. Org. Chem. (1984), т. 49, с. 3683.

К схеме 2 (способ б): 1) Из замещенных пиридин-2,5-дикарбоновых кислот (см. C.А., т. 68, 1968, 68840h) при условиях этерификации до сложных эфиров можно получать 5-карбоксилаты пиридин-2-карбоновой кислоты формулы 6.

Пригодными условиями являются, например, этерификация с помощью метанола в присутствии серной кислоты, причем время реакции нужно выбирать так, чтобы протекала только полная этерификация до получения сложного диэфира, соответственно сложные диэфиры можно было отделять в виде побочных продуктов.

Получение соединений формулы 8 осуществляют из соединений формулы 6 и амидных производных формулы 7, причем может быть целесообразным активировать оба реагента с помощью вспомогательных реагентов (Губен-Вейл: Методы органической химии, т. IX, глава 19, с. 636 - 637).

В качестве реагентов для реактивации карбоновой кислоты могут найти применение известные специалисту вещества, как тионилхлорид, оксалилхлорид, пивалоилхлорид или производные сложных эфиров хлормуравьиной кислоты. Не всегда необходимо выделять эти активированные производные соединений формулы 7. Чаще всего целесообразно их, после получения, вводить во взаимодействие in situ или в виде сырых продуктов с сульфонамидными производными формулы 8.

Целесообразнее соединения формулы 7 сначала вводить во взаимодействие с неорганическим или органическим основанием, например гидроксид натрия или калия; карбонат, алкоксид, гидрид, амид натрия или калия; аммиак, триэтиламин, трибутиламин, пиридин; при температуре от -20^oC до +150^oC, предпочтительно при 0 - 80^oC, и эту реакционную смесь вводить во взаимодействие с соединением формулы 6 или его активированной формой. Взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, например метиленхлорид, метанол, этанол, ацетон, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, нитрометан, диметилсульфоксид, или смеси этих растворителей.

2) Соединения формулы 9 по известным и обычным для специалиста способам этерифицируют с помощью спирта формулы 4 до соединений формулы 8 (см. способ а) 2). Этот способ применяется в особенности, когда R⁴ в соединениях формулы 8, которые получают согласно способу 1, обозначает низший алкил, в особенности метил. В этом случае эти соединения формулы 8 сначала омыляют до соединений формулы 9 и после этого вводят во взаимодействие со спиртами формулы 4, в которой R⁴ не обозначает низший алкил, в особенности метил.

3) Этот способ соответствует по существу способу а) 1. Соединения формулы 10 (получение, например, из 6) вводят во взаимодействие с соединениями формулы 2, в которых Z обозначает гидроксил или удаляемую группу, которая нуклеофильно удаляется, и в особенности фтор, хлор, бром, йод или тозилат, с получением соединений формулы 8. Это взаимодействие осуществляют в диполярном апротонном органическом растворителе или смеси растворителей. В особенности нужно назвать следующие растворители: дихлорметан, тетрахлорметан, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан и/или пиридин. В случае необходимости реакцию проводят при добавке кислотосвязующего средства, как аммиак, триэтиламин, трибутиламин, при реакционной температуре 0 - 180^oC, предпочтительно при 0 - 80^oC. Если Z обозначает гидроксил, то речь идет о методе конденсации, который известен из химии пептидов (см. также способ Б).

Для получения соединений общей формулы (I) (3, 3', 8, 8') согласно схемам 1 и 2 используют нейтральные соединения. В случае необходимости, после окончания синтеза можно осуществлять солеобразование. В качестве солеобразователей принимают во внимание предпочтительно N-алкиламины, (гидроксиалкил)амины и (алкоксиалкил)амины, например 2-этаноламин, 3-пропаноламин, 2-метоксиэтиламин, 2-этоксиэтиламин и ,,- трис-(гидроксиметил)метиламин (-трис-буфер, трометан), или также основные аминокислоты, например гистидин, аргинин и лизин.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами и проявляют в особенности антифибротическую активность.

Антифибротическое действие можно определять на модели индуцированного четыреххлористым углеродом фиброза печени. Для этой цели крыс дважды в неделю обрабатывают с помощью растворенного в оливковом масле CCl₄ (1 мл/кг). Испытуемое вещество вводят ежедневно, в случае необходимости даже дважды в день, перорально или интраперитонеально, в виде раствора в пригодном приемлемом растворителе. Объем фиброзы печени определяют гистологически и анализируют долю коллагена в печени по определению гидроксипролина, как описано у Kivirikko и др. (Anal. Biochem. 19, 249 и последующие (1967)). Активность фиброгенеза можно определять путем радиоиммунологического определения фрагментов коллагена и проколлагеновых пептидов в сыворотке. Предлагаемые согласно изобретению соединения на этой модели эффективны в концентрации 1 - 100 мг/кг.

Активность фиброгенеза можно определять путем радиоиммунологического определения N-концевого пропептида коллагена типа-III или II- соответственно C-концевых, поперечно-сшитых доменов коллагена типа-IV (7S-коллаген соответственно тип-IV-коллаген NС₁) в сыворотке.

Для этой цели измеряют концентрации гидроксипролина, проколлагена-III-пептида, 7S-коллагена и коллагена-NC типа IV в печени а) необработанных крыс (контроль); б) крыс, которым вводили четыреххлористый углерод (CCl₄-контроль); в) крыс, которым сначала вводили CCl₄ и затем предлагаемое в изобретении соединение; (эти тест-методы описываются Rouiller C., Experimental toxic injury of the Liver; в "The Liver", C.Rouiller, том. 2, с. 335 - 476, Нью-Йорк, Academic Press, 1964).

Соединение формулы (I) могут найти применение в качестве медикаментов в форме фармацевтических препаратов, которые могут содержать их вместе с приемлемыми фармацевтическими носителями.

Соединения могут найти применение в качестве лекарственного средства, например, в форме фармацевтических препаратов, которые содержат эти соединения в смеси с пригодным для кишечного, подкожного или парентерального введения фармацевтическим, органическим или неорганическим носителем, например вода, гуммиарабик, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелины и т.д.

Для этой цели их можно вводить орально в дозах 0,1 - 25 мг/кг/день, предпочтительно 1 - 5 мг/кг/день, или парентерально в дозах 0,01 - 5 мг/кг/день, предпочтительно 0,01 - 2,5 мг/кг/день, в особенности 0,5 - 1,0 мг/кг/день. Дозировку в более тяжелых случаях также можно увеличивать. Во многих случаях также достаточны более незначительные дозы. Эти указания относятся к взрослым весом примерно 75 кг.

В примерах 1-592 соответственно формуле I X обозначает CO. Описанные в следующих примерах производные метиловых эфиров пиридин-2-карбоновой кислоты получают: - из хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты и соответствующих амидов формулы 7 трет-бутилат калия, как четко описано для примеров 1б, 3, 4 и 68 (способ А), или - из 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты, соответствующих амидов формулы 7 и N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-N,N-диметиламинопиридина, как четко описано в примере 32 (способ Б).

Пример 1. 2-Пропиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

а) Хлорангидрид 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты.

14,5 г /80 ммоль/ 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты в 200 мл безводного толуола смешивают с 6,48 мл тионилхлорида и 2 мл безводного N,N-диметилацетамида. При перемешивании нагревают в течение 3 часов при 70^oC. Затем концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 150 мл тетрагидрофурана.

б) Метиловый эфир 5-//4-метоксифенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Способ А. К 16,45 г /88 ммоль/ амида-4-метоксибензолсульфокислоты в 200 мл тетрагидрофурана при 0^oC добавляют 19,75 г /176 ммоль/ трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре добавляют раствор из примера 1а) при 0 - 5^oC. Перемешивают 3 часа при нагревании до комнатной температуры, добавляют 300 мл этилацетата, дважды экстрагируют с помощью водного раствора бикарбоната натрия, водную фазу подкисляют с помощью концентрированной водной соляной кислоты, экстрагируют 3 раза дихлорметаном, сушат, концентрируют, остаток кристаллизуют из метанола и получают 9,9 г бесцветного, кристаллического продукта; т.пл. 197 - 199^oC.

в) 5-//4-Метоксифенилсульфонил/аминокарбонил/пиридин-2- карбоновая кислота.

3,0 г /8,6 ммоль/ соединения из примера 1б) растворяют в 100 мл метанола и при 0 - 5^oC смешивают с 17,2 мл (17,2 ммоль) 1н. раствора NaOH. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и при 0 - 5^oC добавляют 17,2 мл (17,2 ммоль) 1н. раствора HCl, отсасывают твердое вещество, промывают многократно водой и получают 2,58 г вышеуказанного соединения. Т.пл. 234 - 236^oC.

г) 0,58 г (1,73 ммоль) вышеполученного производного пиридин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного 2-пропанола смешивают с 4 каплями концентрированной серной кислоты и перемешивают 56 часов при 80^oC. После охлаждения концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, подкисляют водной соляной кислотой, кристаллический сырой продукт отсасывают, промывают водой и перекристаллизуют из метанола. Получают 0,47 г целевого соединения. Т.пл. 215 - 216^oC.

Пример 2. 3-Пентиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

а) Метиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2- карбоновой кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1б) из 3,46 г (22 ммоль) амида бензолсульфокислоты, 2,46 г (22 моль) трет-бутилата калия и 4,0 г (20 ммоль) хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из метанола получают 1,6 г продукта. Т.пл. 197 - 198^oC.

б) 5-///Фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновая кислота.

3,5 г (10,94 ммоль) вышеупомянутого соединения в 150 мл 1,5 н. метанольного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем концентрируют в вакууме, растворяют в небольшом количестве воды с тетрагидрофураном, подкисляют водной соляной кислотой до pH 1, охлаждают, отсасывают и высушивают. Получают 2,6 г; т. пл. 247 - 248^oC.

в) 0,9 г (2,94 ммоль) 5-///Фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2- карбоновой кислоты в 30 мл 3-пентанола при перемешивании смешивают с 5 каплями концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 6 часов при 90^oC. Избыточный 3-пентанол отгоняют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Кристаллический сырой продукт вместе с продуктом, полученным из маточного раствора, очищают путем колоночной хроматографии (т.пл. 186 - 187^oC), обрабатывают горячим этилацетатом, охлаждают, отсасывают и промывают этилацетатом. Получают 0,55 г бесцветного целевого соединения. Т.пл. 182 - 183^oC.

Пример 3. Метиловый эфир 5-///4-н-бутоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

а) Амид 4-н-бутоксибензолсульфокислоты.

К 10 г хлорангидрида 4-н-бутоксибензолсульфокислоты при охлаждении льдом прикапывают 100 мл метанольного раствора аммиака. После перемешивания 0,5 часа при 20^oC концентрируют, смешивают с водой, подкисляют до pH 1-2 и отсасывают. Т.пл. 99 - 101^oC.

б) Аналогично примеру 1б), вводят во взаимодействие 4,6 г (20 ммоль) вышеполученного соединения, 2,5 г (22 ммоль) трет-бутилата калия и 5,0 г (25 ммоль) хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. Осадившуюся калиевую соль в смеси диоксана с водой подкисляют с помощью 2н. HCl. Осадившийся продукт отсасывают и высушивают. Выход 1,5 г; Т.пл. 174 - 176^oC.

Пример 4. Метиловый эфир 5-///4-трифторметоксифенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

а) Амид 4-трифторметоксибензолсульфокислоты получают из соответствующего хлорангидрида кислоты путем реакции с метанольным раствором аммиака. Сырой продукт смешивают с водой, подкисляют, отсасывают и высушивают. Т.пл. 143 - 145^oC.

б) Аналогично примеру 1б), вводят во взаимодействие 4,8 г (20 ммоль) вышеполученного соединения, 2,5 г (22 ммоль) трет-бутилата калия в диоксане и 5 г (25 ммоль) хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. После концентрирования остаток обрабатывают водой, подкисляют, осадившееся вещество отсасывают и высушивают. Получают 3,4 г сырого продукта (т.пл. 210 - 214^oC), который перекристаллизуют из 75 мл этилацетата. Получают 1,5 г бесцветного кристаллического вещества. Т.пл. 221 - 223^oC.

Пример 5. Метиловый эфир 5-///4-фторфенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично примеру 1б) из амида 4-фторбензолсульфокислоты и хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 221 - 223^oC.

Пример 6. Этиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 7. н-Пропиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 8. 1-/2-Метилпропиловый/ эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/ амино/карбонил-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 9. 3-Пентиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 10. Циклогексиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 11. Циклопентиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 12. Метиловый эфир 5-///4-фенокси-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Способ А. т.пл. 194 - 196^oC (из метанола).

Пример 13. 2-Пропиловый эфир 5-///4-фенокси-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 14. Циклогексиловый эфир 5-///4-фенокси-фенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 15. Метиловый эфир 5-///2-фенил-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 16. 2-Пропиловый эфир 5-///2-фенил-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин -2-карбоновой кислоты.

Пример 17. Метиловый эфир 5-///н-бутилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты. Способ А. Т.пл. 160-162^oC (из диэтилового эфира).

Пример 18. 2-Пропиловый эфир 5-///н-бутилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 19. 3-Пентиловый эфир 5-///н-бутилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 20. Метиловый эфир 5-///4/3-/трифторметил/фенокси/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Способ Б. Т.пл. 190-192^oC (из диизопропилового эфира).

Пример 21. Этиловый эфир 5-///4/3-/трифторметил/фенилокси/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 22. Этиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 23. н-Бутиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 24. 2-Пропиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 25. 3-Пентиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 26. Этиловый эфир 5-///2-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 27. Этиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 28. 1-Пропиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 29. 2-Пропиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 30. 1-Пентиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 31. 1-/2-метилпропиловый/ эфир 5-///фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 32. Метиловый эфир 5-///4-//2-фенилэтил/амино/карбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

а) Амид 4-//2-фенилэтил/аминокарбонил/бензолсульфокислоты.

20,1 г (0,1 моль) Амида 4-карбоксибензолсульфокислоты суспендируют 300 мл безводного тетрагидрофурана при 0^oC и при перемешивании смешивают по каплям с 15,2 мл (0,11 моль) триэтиламина. Спустя 30 минут при 0^oC прикапывают 10,5 мл (0,11 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают 1 час при этой температуре, охлаждают до -10^oC и прикапывают 12,1 г (0,1 моль, 12,5 мл) 2-фенилэтиламина в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Спустя 1 час при 0^oC нагревают до 20^oC, концентрируют в вакууме, твердый остаток обрабатывают водой, отсасывают, перекристаллизуют из этанола и получают 20,4 продукта, Т.пл. 243-245^oC.

б) Способ Б: 1,8 г (10 ммоль) 2-Метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты суспендируют в 300 мл безводного ацетонитрила и при 20^oC при перемешивании смешивают с 3,0 г /10 ммоль/ вышеполученного со единения, 2,1 г (10 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 1,2 г (10 ммоль) 4-N,N'-диметиламинопиридина и перемешивают 20 часов при 20^oC. Затем отфильтровывают от нерастворимой части, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают 200 мл дихлорметана, экстрагируют дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем с помощью 100 мл 2н. водного раствора HCl. Кристаллический осадок затем обрабатывают подогретым метанолом, отсасывают и высушивают. Получают 2,2 г сложного эфира. Т.пл. 228-230^oC.

Примеры 33-67 осуществляют по способу Б.

Пример 33. Метиловый эфир 5-///4-бензиламинокарбонил/фенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 34. Метиловый эфир 5-///4-//3-фенил-н-пропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 240-242^oC (из метанола).

Пример 35. Метиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-пропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 223-225^oC (из метанола).

Пример 36. Метиловый эфир 5-///4-//3-/4-метоксифенил/этил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 240-242^oC (из метанола).

Пример 37. Метиловый эфир 5-///4-//2-/3,4-диметоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 213-215^oC (из метанола).

Пример 38. Метиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 220-222^oC (из метанола).

Пример 39. Метиловый эфир 5-///4-//2-/4-фторфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 40. Метиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 41. Метиловый эфир 5-///4-/этиламинокарбонил/фенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 42. Метиловый эфир 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 43. Метиловый эфир 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 44. Метиловый эфир 5-///4-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 45. Метиловый эфир 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 46. Метиловый эфир 5-///4-/2-метоксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 47. Метиловый эфир 5-///4-//2-этоксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 48. Метиловый эфир 5-///4-//3-этоксипропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Из 5,4 г 5 -карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты, 6,3 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 3,6 г 4-N,N-диметиламинопиридина и 9 г амида 4-//3-этоксипропил/аминокарбонил/бензолсульфокислоты (по 30 ммоль) по способу Б получают 9,9 г целевого соединения. Т.пл. 194-196^oC (из этилацетата).

Пример 49. Метиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 50. Метиловый эфир 5-///3-бензиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 51. Метиловый эфир 5-///-3-//3-фенилпропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 52. Метиловый эфир 5-///3-//4-фенил-н-бутил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 188-191^oC.

Пример 53. Метиловый эфир 5-///3-//2-/3,4-диметоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 54. Метиловый эфир 5-///3-//2-/3-метоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 55. Метиловый эфир 5-///3-//2-/2-метоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 56. Метиловый эфир 5-///3-//2-/4-фторфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 57. Метиловый эфир 5-///3-//2-/4-хлорфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 58. Метиловый эфир 5-///3-этиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 59. Метиловый эфир 5-///3-н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 60. Метиловый эфир 5-///3-н-гексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 61. Метиловый эфир 5-///3-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 62. Метиловый эфир 5-///3-/циклогексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 63. Метиловый эфир 5-///3-//2-метоксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 64. Метиловый эфир 5-///3-//3-этоксипропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 65. Метиловый эфир 5-///3-//3-метоксипропил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 66. Метиловый эфир 5-///3-//2-фенилэтил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 214-216^oC.

Пример 67. Метиловый эфир 5-///3-//2-феноксиэтил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 68. Метиловый эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/ амино/этил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А).

Полученный из 4,0 г (22 ммоль) 2-метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты, как описано в примере 1 в), хлорангидрид 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного 1,4-диоксана при 40^oC добавляют в реакционной смеси из 7,4 г 20 ммоль) амида 2-///2-хлор-5-метоксибензоил/амино/этил/бензолсульфокислоты [получен из амида 4-/2-аминоэтил/бензолсульфокислоты и 2-хлор-5-метокси-бензойной кислоты], 2,3 г /20 ммоль/ трет-бутилата калия в 150 мл безводного 1,4-диоксана [для получения натриевой соли сульфонамида перемешивают 15 минут при 50^oC]. Реакционную смесь перемешивают 90 минут при 60^oC, затем 2 часа при температуре кипения с обратным холодильником, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой, с помощью раствора HCl доводят до pH 1-2 и экстрагируют дихлорметаном. Остаток обрабатывают горячим этилацетатом, отсасывают и промывают этилацетатом. Таким образом, полученный сырой продукт /2,8 г/ обрабатывают с помощью 100 мл холодной воды, затем 100 мл горячей воды и бесцветный кристаллический продукт отсасывают. Получают 2,6 г. Т.пл. 187-190^oC.

Пример 69. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/этил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т.пл. 178-180^oC /из водной соляной кислоты/.

Пример 70. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/этил/фенилсульфонил/аминокарбонил/пиридин- 2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 195^oC.

Пример 71. Метиловый эфир 5-///4-/2-бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 228 - 230^oC (из метанола).

Пример 72. Натриевая соль метилового эфира 5///4-/2-//4- хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 260 - 262^oC (из водного раствора бикарбоната натрия).

Пример 73. Метиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 233^oC (из водной соляной кислоты).

Пример 74. Натриевая соль метилового эфира 5///4-/2//3- фенил-н-припионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 236 - 238^oC (из водного раствора бикарбоната натрия).

Пример 75. Метиловый эфир 5-///4/-2/-//2-фенилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б).

Пример 76. Метиловый эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 201 - 203^oC (из метанола).

Пример 77. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А).

Пример 78. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А).

Пример 79. Метиловый эфир 5-///4-/2-//циклогесаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б).

Пример 80. Метиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 192 - 194^oC (из смеси метанола с диизопропиловым эфиром).

Пример 81. Метиловый эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 193 - 197^oC (из водной соляной кислоты).

Пример 82. Метиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-метил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 232 - 235^oC (из водной соляной кислоты).

Пример 83. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 176 - 178^oC (из смеси метанола с диизопропиловым эфиром).

Пример 84. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б) Т. пл. 204 - 206^oC (из смеси метанола с водой).

Пример 85. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 86. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 87. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). т. пл. 216 - 218^oC (из метанола).

Пример 88. Метиловый эфир 5-///4-/2-/4-метилпропионил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 225 - 227^oC (из диизопропилового эфира).

Пример 89. Этиловый эфир 5-///4-2-//циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 90. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 91. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 92. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 93. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.

Пример 94. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 95. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3- метилбутаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 96. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 97. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.

Пример 98. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 99. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-этил/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 100. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 101. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 102. 2,5-Диметил-3-пентиловый эфир 5-///4-/2-/н- пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.

Пример 103. 2,5-Диметил-3-пентиловый эфир 5-///4-/2-//3- метилбутаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример 104. 2,5-Ди