Производные декагидроизохинолинов и фармацевтическая композиция на их основе

Производные декагидроизохинолинов и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к производным декагидроизохинолинов формулы , проявляющим активность антагониста рецептора аминокислот-медиаторов возбуждения, которые могут найти применение в медицине, и к фармацевтической композиции на их основе. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, которые являются антагонистами рецепторов аминокислот-медиаторов возбуждения, и к получению таких соединений.

Хорошо известна роль аминокислот-медиаторов возбуждения, таких как глутаминовая кислота и аспаргиновая кислота, в качестве основных медиаторов синаптической передачи возбуждения в центральной нервной системе. См. Watkins bc Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol, 29, 365 (1989), EP заявка 0383504, Watkins, Krogsgaard - Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci 11, 25 (1990). Эти аминокислоты функционируют в синаптической передаче преимущественно путем воздействия на рецепторы аминокислот-медиаторов возбуждения. Эти аминокислоты также участвуют в самых разнообразных физиологических процессах, таких как регуляция моторики, дыхания, регуляция сердечно-сосудистой системы, чувственное восприятие и распознавание.

Рецепторы аминокислот-медиаторов возбуждения подразделяются на два основных типа. Рецепторы, непосредственно соединенные с входами катионных каналов в клеточной мембране нейронов, называются "ионотропными". Рецепторы этого типа подразделяются на, по меньшей мере, три подгруппы в зависимости от деполяризующей активности селективных антагонистов: рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КА). Второй тип - это G-протеин, или связанный с вторичным посредником "метаботропный" рецептор аминокислот-медиаторов возбуждения. Эти рецепторы второго типа, будучи активированы антагонистами квизквалата, иботената или транс-1-аминоциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты, вызывают усиление гидролиза фосфоинозитида в постсинаптической клетке. Оба типа рецепторов не только опосредуют нормальную синаптическую передачу, но и участвуют в модификации синаптических связей в процессе развития и изменения эффективности синаптической передаче в течение жизни. См. Schoepp, BocKaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci, 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews 15, 41 (1990).

Чрезмерная или несоответствующая стимуляция рецепторов аминокислот-медиаторов возбуждения ведет к разрушению нейронов или повреждает их посредством механизма, известного как эксайтотоксичность. Предполагается, что этот процесс лежит в основе дегенерации нейронов при различных условиях. Медицинские последствия такой дегенерации нейронов заставляют признать смягчение подобных дегенеративных неврологических процессов важной терапевтической задачей.

Эксайтотоксичность аминокислот-медиаторов возбуждения является одним из патофизиологических механизмов целого ряда неврологических нарушений. Эксайтотоксичность является патофизиологическим механизмом острых и хронических нейродегенеративных нарушений, включая церебральную недостаточность вследствие операций на сердце с применением АИК, инсульта, травмы спинного мозга, травмы головы, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрифического склероза, слабоумия, вызванного СПИДом, перинатальной гипоксии, остановки сердца, гипогликемического поражения нейронов, поражения глаз и ретинопатии, а также болезни Паркинсона (идиопатической или вследствие приема лекарственных препаратов). При других неврологических состояниях, вызванных глутаматной дисфункцией, необходима нейромодуляция. Эти другие нейрологические состояния включают мышечные спазмы, мигрени, недержание мочи, психозы, толерантность к препаратам опия и синтром отменены, беспокойство, рвоту, отек мозга, хронические боли, конвульсии и позднюю дискинезию. Считается, что применение нейропротектора, такого как антагониста рецептора АМРА, поможет в лечении этих нарушений и в уменьшении неврологических повреждений, связанных с этими нарушениями. Антагонисты аминокислот-медиаторов возбуждения могут применяться и в качестве анальгетиков.

В последних исследованиях на моделях местной и общей ишемии показано нейропротекторное действие антагонистов рецепторов АМРА. Антагонист рецепторов АМРА - NBQX (2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоилбензо[f]хиноксалин) конкурентного действия эффективно предотвращал повреждения тканей вследствие общей и локальной ишемии. Sheardown et al. Science, 247, 571 (1990); Buchan et. al, Neuroreport, 2, 473 (1991); Lepeillet et. al, Brain Research 571, 115 (1992). Антагонисты рецепторов АМРА - GKY1 52466 неконкурентного действия проявили себя в качестве эффективных нейропротекторов на моделях общей ишемии у крыс. LaPeillet et. al, Brain Research 571, 115 (1992). Эти исследования дают основания предположить, что поздняя дегенерация нейронов при ишемии мозга происходит в результате глутаминовой эксайтотоксичности, опосредованной, по меньшей мере, частично, активацией рецепторов АМРА. Таким образом, антагонисты рецепторов АМРА могут использоваться как нейропротекторы и улучшать неврологическое состояние при церебральной ишемии у больных.

Настоящее изобретение дает соединения, которые являются антагонистами рецепторов аминокислот-медиаторов возбуждения. Более конкретно, изобретение относится к соединениям, которые являются селективными для рецепторов АМРА. Изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ представляет собой водород, алкил C₁-C₁₀, арилалкил, алкоксикарбонил или ацил; R² представляет собой водород, алкил C₁-C₆-замещенный алкил, циклоалкил или арилалкил; R³ представляет собой CO₂H, SO₃H, CONHSO₂R⁸ или группу формулы: где W - (CH₂)_n, S, SO, SO₂; Y - chr⁷, NR⁴, O, S, SO, или SO₂; Z - NR⁶, chr⁷ или CH; W и Y вместе представляют собой HC = CH или CC , или Y и Z вместе представляют собой HC=CH или CC ; R⁴ - водород, алкил C₁-C₄, фенил, или ацил; R⁵ - водород, алкил C₁-C₄, CF₃, фенил, гидрокси, амино, бромо, иодо или хлоро; R⁶ - ацил; R⁷ - независимо водород, алкил C₁-C₄, фенил или замещенный фенил; R⁸ - алкил C₁-C₄ или тетразол-5-ил; n равно 0, 1 или 2; при условии, что когда Y представляет собой NR⁴, O, S, SO или SO₂, W представляет собой (CH₂)_n и Z представляет собой chr⁷ или CH; при условии, что когда W представляет собой S, SO или SO₂, Y представляет собой chr⁷, Z представляет собой chr⁷ или CH; или Y и Z вместе являются HC=CH или CC ; при условии далее, что когда W и Z являются CH₂, Y не является S; при условии далее, что когда W и Y вместе являются HC = CH или CC , является chr⁷; или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.

Настоящее изобретение дает также рецептуры фармацевтических композиций, которые включают соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают способ блокирования рецептора аминокислот-медиаторов возбуждения (АМРА), а также способ лечения неврологических нарушений, связанных с рецепторами аминокислот-медиаторов возбуждения, который включает назначение соединения формулы I. В числе примеров подобных неврологических нарушений, которые подлежат лечению с применением соединения формулы I: церебральные нарушения, вызванные операцией с применением искусственного кровообращения, трансплантацией, "ударом", церебральной ишемией, травмы спинного мозга, травмы головы, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, слабоумие, вызванное СПИДом, мышечные спазмы, мигрени, недержание мочи, психозы, конвульсии, перинатальная гипоксия, остановка сердца, поражения нейронов, вызванные гипогликемией, толерантность к препаратам опия и синдром отмены, поражение глаза и ретинопатия, идиопатическая и вызванная лекарствами болезнь Паркинсона, беспокойство, рвота, отек мозга, хронические боли или поздняя дискинезия. Соединения формулы I можно использовать также в качестве анальгетиков.

Настоящее изобретение дает также способ получения соединений формулы I, где R¹ представляет собой водород, алкил C₁-C₁₀ или арилалкил, а R² представляет собой водород, способ включает гидролиз соединения формулы I, где R¹ представляет собой алкоксикарбонил или ацил, а R² представляет собой алкил C₁-C₆, замещенный алкил, циклоалкил или арилалкил.

Настоящее изобретение относится также к соединениям, которые используют для получения антагонистов рецепторов АМРА. Второй аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы II где R⁹ - ацил или алкоксикарбонил; R¹⁰ - водород, алкил C₁-C₆ или арил; U - гидроксил, гидроксиметил, формил, бромметил, бромэтил или гидроксиэтил; V - водород; U и V вместе представляют собой метилен или метоксиметилен.

Настоящее изобретение дает также способ получения соединений формулы VIIIb: где R⁹ - ацил или алкоксикарбонил; R¹⁰ - хиральная аммониевая группа, водород, алкил C₁-C₆ или арил.

Четвертый аспект настоящего изобретения - это способ получения соединения формулы где R⁹ - ацил или алкоксикарбонил; R¹⁰ - водород, алкил C₁-C₆ или ацил.

Еще один аспект настоящего изобретения - способ получения соединения формулы где R⁹ - ацил или алкоксикарбонил; R¹⁰ - водород, алкил C₁-C₆ или ацил.

Еще один аспект настоящего изобретения - способ получения соединения формулы где J - группа формулы где G - азотозащитная группа или водород; R⁵ - имеет вышеуказанное значение: R⁹ - ацил или алкоксикарбонил; R¹⁰ - алкил C₁-C₆ или арил.

Настоящее изобретение дает также соединения, которые используют для получения ряда антагонистов рецепторов АМРА. Другой аспект настоящего изобретения связан с соединением формулы: J v Q где J - группа формулы: где Q представляет собой chr⁷P⁺(Ph)₃X^-, chr⁷PO(Ph)₂, CR⁷MSiP'₃, CH(SiR₃)PO(OR')₂ или CH₂SnR'₃; R' представляет собой алкил C₁-C₆ или фенил; R⁵ и R⁷ имеют вышеуказанные значения; G представляет собой азотозащитную группу или водород; M представляет собой Li⁺ или M₉⁺² X^-; X^- - представляет собой бромид, хлорид, иодид, тетрафторборат или гексафторфосфат.

В вышеприведенной формуле термином "алкил C₁-C₁₀" обозначен алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до десяти атомов углерода. Типичные алкильные C₁-C₁₀ группы включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, n-гексил, 2-метилпентил, n-октил, децил и т.п. Термин "алкил C₁-C₁₀" включает в себя термины "алкил C₁-C₆" и "алкил C₁-C₄". Типичные алкильные C₁-C₆ группы включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил и n-гексил. Типичные алкильные C₁-C₄ группы включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Термином "ацил" обозначен водород или алкильная C₁-C₆ группа, присоединенная к карбонильной группе. Типичные ацильные группы включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и капроил.

Термин "незамещенный алкил" использован здесь для обозначения алкильных C₁-C₆-групп, которые замещены одним или более из следующих заместителей: гидрокси, фтор, хлор-, бром - и иод-. Примеры замещенных алкильных групп включают гидроксиметил, хлорметил, бромметил, иодметил, трихлорметил, трифторметил, хлорэтил, бромэтил, перфторэтил и т.п.

Термином "алкокси C₁-C₄" обозначены такие группы, как метокси, этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, трет-бутокси, и т.п. Термин "галоген" относится к фторо-, хлоро-, бромо- и иодогруппам.

Термин "замещенный фенил" здесь обозначает фенильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят галоген, гидрокси, циано, нитро, алкил C₁-C₆, алкокси C₁-C₄, алкоксикарбонил, защищенный карбокси, карбоксиметил, гидроксиметил, амино, аминоэтил или трифторметил. Примеры замещенных фенильных групп включают 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил, 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-цианофенил, 4-метилфенил, 4-фенилметил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 4-аминфенил и т.п.

Термин "арил" обозначает группы, такие как фенильная и замещенная фенильная, которая описана выше. Термин "арилалкил" обозначает алкильную C₁-C₄-группу, имеющую арильную группу. Представители этой последней группы включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 2-метил-2-фенилпропил, (4-хлорфенил)метил, (2,6-дихлорфенил)метил, (4-гидроксифенил)метил, (2,4-динитрофенил)метил и т.п.

Термин "циклоалкил" обозначает циклоалкильную C₃-C₇-группу, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин "алкоксикарбонил" означает карбоксильную группу, имеющую алкильную C₁-C₆-группу, присоединенную к углероду карбонильной группы через атом кислорода. Представители этой группы включают трет-бутоксикарбонил и метоксикарбонил.

Термин "арилоксикарбонил" обозначает карбоксильную группу, несущую арильную группу, присоединенную к углероду карбонильной группы через атом кислород. Представители такое группы включают феноксикарбонил, (4-хлорфенокси)карбонил, (3-нитрофенокси)карбонил.

Термин "хиральная аммониевая группа" обозначает амин с хиральной группой, причем указанный амин образует соль с остатком карбоновой кислоты на атоме углерода, который является соседним с атомом азота декагидроизохинолинового кольца (C - 3). Примеры таких аминов, имеющих хиральную группу, способных реагировать с остатком карбоновой C-3 кислоты до образования хиральной аммониевой соли, включают R^-(+)-альфа-метилбензиламин, S-(-)-альфа-метилбензиламин, (-)-альфа-(2-нафтил)этиламин, иохимбин, (+)-амфетамин, (-)-эфедрин; стрихнин, бруцин, хинин, хинидин, цинхонин, цинхонидин, и т.п.

Термин "азотозащитные группы" включают тритил, бензил, трет-бутил, трет-бутилдиметилсилил и трифенилсилил.

Несмотря на то, что все соединения формулы I по настоящему изобретению считаются антагонистами рецептор аминокислот-медиаторов возбуждения (АМРА), отдельные соединения по изобретению являются предпочтительными для этой цели. Желательно, чтобы R¹ представлял собой водород или алкоксикарбонил; R² представлял собой водород или алкил C₁-C₆; R³ представлял собой группу, выбираемую из группы, в которую входят CO₂H, SO₃H, CONHSO₂R⁸, W представлял собой S или (CH₂)_n, где n = 0, 1 или 2; Y представлял собой chr⁷, S, SO₂ или O; Z представлял собой chr⁷ или NR6; Y и Z вместе представляли собой HC = CH; R⁵ представлял собой водород, алкил C₁-C₄, CF₃ или фенил; R⁶ представлял собой формил; R⁷ представлял собой водород, алкил C₁-C₄ или фенил; R⁸ представлял собой алкил C₁-C₄ или тетразол-5-ил. Представителями этой предпочитаемой группы являются следующие соединения: 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[N-(1(2)Н-тетразол-5-ил)метилформамидо] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)-2-тиаэтил] декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)проп-1-ил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[1(2)Н-тетразол-5-ил)метоксиметил]-декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, [6-/3-(1(2)Н-тетразол-5-ил)]-3-тиапроп-1-ил]- декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)-бут-1-ил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-(2-карбоксиэтил)декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-(2-сульфоэтил)-декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2-4)Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиэтил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[(1(2-4)Н-1,2,4-триазол-5-ил)сульфонилметил] -декагидроизохинолин -3-карбоновая кислота, 6-[2-(N-метансульфонил)-карбоксамидо)этил] декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[2-(N-(1(2)Н-тетразол-5-ил)карбоксамидо) этил] -декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)1-метилэтил/-декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)-1-фенилэтил] декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[2-(3-гидрокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)этенил]декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота и т.п.

Определенные соединения по изобретению являются более предпочитаемыми в качестве антагонистов рецепторам аминокислот-медиаторов возбуждения (АМРА). Более предпочитаемыми являются соединения, где R¹ является водородом или алкоксикарбонилом; R² представляет собой водород или C₁-C₆; R³ представляет собой группу, выбираемую из SO₃H и группы формулы: W представляет собой S, SO₂ или (CH₂)_n; n равно 0, 1 или 2; Y представляет собой chr⁷, S или SO₂; Z представляет собой chr⁷; R⁵ представляет собой водород, алкил C₁-C₄ или CF₃; и R⁷ представляет собой водород, алкил C₁-C₄ или фенил. Представителями этой более предпочитаемой группы являются следующие соединения (в числе прочих): 6-[2-(2(2)Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)-2-тиаэтил] декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)проп-1-ил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[(1(2)Н-тетразол-5-ил) метоксиметил] -декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[3-(1(2)Н-тетразол-5-ил)-3-тиапроп-1-ил] декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)бут-1-ил] -декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-(2-сульфоэтил)декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-(2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)этил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[(1(2-4)Н-1,2,4-триазол-5-ил)сульфонилметил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил) -1-метилэтил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н- тетразол-5-ил)-1-фенилэтил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота и т.п.

Определенные соединения по изобретению являются наиболее предпочтительными в качестве антагонистов рецепторов аминокислот-медиаторов возбуждения (АМРА). Наиболее предпочтительными являются соединения, где R¹ и R² являются водородом; R³ представляет собой группу, выбираемую из группы формулы: W представляет собой (CH₂)_n, где n равно 0; Y представляет собой chr⁷, S, или SO₂; Z представляет собой chr⁷; R⁵ представляет собой водород или алкил C₁-C₄; R⁷ представляет собой водород, алкил C₁-C₄ или фенил. Представителями этой наиболее предпочтительной группы соединения являются следующие соединения: 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)-2-тиаэтил]декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)этил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[(1(2-4)Н-1,2,4-триазол-5-ил)сульфонилметил] декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)-1-метилэтил] декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)-1-фенилэтил] декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота и т.п.

Соединениями формулы I по изобретению являются соединения, имеющие следующие стереохимическое строение: Соединения по настоящему изобретению, в которых Z не является CH, обладают по меньшей мере четырьмя асимметрическими атомами углерода. Асимметрические центры представляют собой замещенный атом углерода, смежный с кольцевой группой NR¹ (3), атом углерода, когда Z присоединен к кольцу (6) и два атома углерода в голове моста (4a и 8a). В этом случае соединения могут существовать в виде диастереоизомеров, каждый из которых может существовать в виде рацемата энантиомеров. Соединения по настоящему изобретению включают не только рацематы, но и соответствующие энантиомеры. Когда Z представляет собой NR⁶, предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является следующая: 3SR, 4aSR, 6SR, 8aRS, а предпочитаемой конфигурацией энантиомера будет: 3S, 4aS, 6S, 8aR. Когда Z представляет собой chr⁷, предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является: 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS, за исключением следующих случаев: когда R⁷ представляет собой водород, Y - CH₂, W - (CH₂)_n, и n = 0, то предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является: 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS; когда R⁷ представляет собой водород и Y и Z вместе являются HC=CH, предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS; когда Y представляет собой S, SO или SO₂, W является (CH₂)_n, а n = 0, предпочитаемой конфигурацией этого диастереоизомера является 3SR, 4aSR, 6SR, 8aRS. Когда Z является chr⁷, предпочитаемой конфигурацией энантиомера является 3S, 4aR, 6S, 8aR, за исключением следующих случаев: когда R⁷ является водородом, Y - CH₂, W - (CH₂)_n и n = 0, то предпочитаемой конфигурацией энантиомера является 3S, 4aR, 6R, 8aR; когда R⁷ является водородом и Y и Z вместе являются HC = CH, то предпочитаемой конфигурацией энантиомера является 3S, 4aR, 6R, 8aR; когда Y является S, SO или SO₂, W является (CH₂)_n, и n = 0, то предпочитаемой конфигурацией этого энантиомера является 3S, 4aS, 6S, 8aR. Когда Z является CH, то предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является 3SR, 4aRS, 8aRS, за исключением того случая, когда W представляет собой (CH₂)_n, а n = 0, тогда предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является 3SR, 4aSR, 8aRS. Когда Z является CH, то предпочитаемой конфигурацией энантиомера является 3S, 4aR, 8aR, за исключением случая, когда W является CH₂)_n, и n = 0, тогда предпочитаемой конфигурацией энантиомера будет 3S, 4aS, 8aR. Когда Z и Y вместе являются HC=CH или CC , то предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS, за исключением случая, когда W является (CH₂)_n и n = 0, тогда предпочитаемой конфигурацией диастереоизомера является 3SR, 4aRS, 6SR, 8aSR. Когда Z и Y вместе являются HC = CH или CC, то предпочитаемой конфигурацией энантиомера является 3S, 4aR, 6S, 8aR, за исключением случая, когда W является (CH₂)_n и n = 0, тогда предпочитаемой конфигурацией энантиомера будет 3S, 4aR, 6S, 8aS. Более предпочитаемая относительная и абсолютная конфигурация показана следующей формулой: Соединения по настоящему изобретению могут содержать тетразольное кольцо, которое, как известно, может существовать в виде таутомеров. Тетразол, имеющий двойную связь на атоме азота в 1 положении и водород на атоме азота во 2 положении, называется 2Н-тетразолом и имеет следующую структуру: Соответствующий таутомер, имеющий водород на атоме азота в 1 положении и двойную связь на атоме азота в 4 положении, называется 1Н-тетразол. 1Н-тетразол имеет формулу Смеси этих двух таутомеров здесь и далее обозначаются как 1(2)Н-тетразолы. Настоящее изобретение включает в себя оба данных таутомера и их комбинацию.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать триазольное кольцо. Триазолы существуют в двух видах: 1,2,4-триазол и 1,2,3-триазол. Каждая из этих форм может существовать в виде таутомеров. Триазол, имеющий двойную связь на атоме азота в 1 положении и водород на атоме азота во 2 положении, называется 2Н-триазолом. Таутомер, в котором водород находится на атоме азота в 1 положении и двойная связь на атоме азота во 2 положении, называется 1Н-триазолом. Таутомер, в котором водород находится на атоме азота в 3 или 4 положении, называется, соответственно, 3Н-триазолом или 4Н-триазолом. Смеси этих таутомеров здесь и далее называются 1(2-4)Н-триазолами. Настоящее изобретение включает в себя оба изомера и отдельные таутомеры, а также их комбинации.

Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Эти соли могут иметь связь с кислотным или основным фрагментом молекулы и могут существовать в виде кислых, первичных, вторичных, третичных или четвертичных солей аммония, щелочных или щелочно-земельных металлов. Обычно кислые соли получают путем взаимодействия кислоты с соединением формулы I, где R¹ представляет собой водород, алкил C₁-C₁₀ или арилалкил. Соли щелочных и щелочноземельных металлов обычно получают путем взаимодействия основной соли нужного металла с соединением формулы I, в котором R² является водородом.

Кислоты, применяемые для получения таких солей, включают такие неорганические кислоты, как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфатная кислота, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфокислота, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислота и аналогичные неорганические и органические кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, соли аммония, кислые фосфаты, дифосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изолутираты, капронаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, гиппураты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, альфа-гидроксибутираты, гликолаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты, соли аммония, магния, тетраметиламмония, калия, триметиламмония, натрия, метиламмония, кальция и т.п.

Все соединения формулы II по настоящему изобретению могут использоваться для получения антагонистов рецепторов АМРА, но некоторые соединения по изобретению являются предпочтительными. Предпочтительно, чтобы R⁹ представлял собой алкоксикарбонил; R¹⁰ представлял собой алкил C₁-C₆; U представлял собой гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или формил; V представлял собой водород; или U и V вместе являлись бы метиленом или метоксиметиленом. Более предпочтительно, чтобы U представлял собой гидроксиметил или формил, или U и V вместе представляли собой метилен или метоксиметилен. Лучше всего, чтобы R⁹ представлял собой метоксикарбонил, а R¹⁰ -этил. В числе примеров соединений этой наиболее предпочитаемой группы этил-6-метилидин-2- метоксикарбонил-декагидроизохинолин-3-карбоксилат, этил-2-метоксикарбонил-6-(метоксиметилен)декагидроизохинолин-3- карбоксилат, этил-6-гидроксиметил-2-метоксикарбонил-декагидроизохинолин-3- карбоксилат и этил-6-формил-2-метоксикарбонилдекагидроизохинолин-3- карбоксилат.

Соединения общей формулы: J v Q где J и Q имеют вышеуказанные значения, используют для синтеза соединений формулы I, где Z представляет собой CH или chr⁷, а Y является CH₂. Отдельные соединения по изобретению предпочтительно использовать для этой цели. Предпочтительно, чтобы Q представлял собой группу формулы CH(SiR'₃)PO(OR')₂, chr⁷PO(Rh)₂ или chr⁷P⁺(Ph)₃X^-; X^- представлял собой тетрафторборат, гексафторфосфат, иодид, бромид или хлорид; R⁵ представлял собой алкил C₁-C₄, CF₃, водород или фенил; R⁷ представлял собой водород, алкил C₁-C₄ или фенил; R' представлял собой алкил C₁-C₆ или фенил; G представлял собой водород или тритил; J представлял собой группу формулы: Более предпочтительно, чтобы Q представлял собой группу формулы chr⁷PO(Ph)₂ или chr⁷P⁺(Ph)₃X^-; X^- представлял собой иодид, хлорид или бромид; R⁵ представлял собой водород, метил или фенил; R⁷ представлял собой водород, метил или фенил; J представлял собой группу формулы Лучше всего, чтобы Q представлял собой chr⁷P⁺(Ph)₃X^-; X^- представлял собой бромид или хлорид, R⁵ являлся водородом; R⁷ - водородом, J представлял собой группу формулы: Соединения формулы I по изобретению можно синтезировать из обычного промежуточного вещества, 6-оксо-декагидроизохинолин-3-карбоксилата (VIII). Синтез данного вещества описан в Патенте США N 4 902 695, упоминаемого здесь для сведения. Усовершенствованный синтез этого промежуточного вещества из d, 1-m-тирозина показан на схеме 1.

Обычно m-тирозин (IV) конденсируют формальдегидом до образования 6-гидрокси-замещенной тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (V). Это соединение этерифицируют на карбоксильной группе и блокируют на кольцевом азоте соответствующей защитной группой, получая дважды защищенное промежуточное соединение (VI). Это промежуточное соединение восстанавливают до получения защищенного 6-гидроксидекагидроизохинолин-3-карбоксилата (VII). 6-гидроксильную группу затем окисляют до 6-оксогруппы, получая обычное промежуточное вещество (VIII).

Настоящее изобретение включает усовершенствованный способ синтезирования промежуточного вещества VIII, в котором кольцевое присоединение образует цис-изомер. Метатирозин, предпочтительно рацемический m-тирозин, конденсируют формальдегидом до образования гидрокси-замещенного тетрагидро-изохинолин-3-карбоксилата (V). Эту реакцию предпочтительно проводить в деионизированной воде, содержащей концентрированную соляную кислоту, при температуре от около 55^oC до около 70^oC в течение от около 0,5 до около 2 часов. Соединение формулы V предпочтительно отделять путем охлаждения реакционной смеси до температур приблизительно 3 - 10^oC и удаления продукта фильтрацией.

Желательно, чтобы соединение было защищено как на 3-карбоксильной группе, так и на кольцевом азоте. Способы защиты аминогрупп и карбоксильных групп описаны в MeOmie, Protective Groups in Organic Chemistry "Пленум Пресс", Нью-Йорк, 1973 и в Green and Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2-е изд. , "Джон Уилей и Санз" Нью-Йорк, 1991. Карбоксильная группа может быть защищена как алкил C₁-C₆, замещенный алкил или арилэфир. Предпочитаемым эфиром является алкил C₁-C₆ эфир; наиболее предпочтительным является этилэфир. Этот эфир получают путем взаимодействия промежуточного вещества V со смесью этанола и концентрированной серной кислоты. Реакцию предпочтительно проводить при температуре перегонки растворителя в течение около 16 часов. Кольцевой азот можно защитить ацильной или алкоксикарбонильной группой. Предпочитаемыми защитными группами являются трет-бутоксикарбонил и метоксикарбонил. Наиболее предпочитаемой защитной группой является метоксикарбонил.

Добавку 2-метоксикарбонильной защитной группы производят с использованием стандартных способов синтеза органических соединений. Этилэфир промежуточного соединения V взаимодействуют с метилхлорформиатом в присутствии карбоната калия до образования промежуточного соединения VI. Эту реакцию предпочтительно проводить при температуре около 1 - 15^oC в течение около 2 часов. Реакцию желательно проводить с последующей добавкой карбоната калия и метилхлорформиата в реакционную смесь. Промежуточное соединение VI, в котором R⁹ представляет собой метоксикарбонил, а R¹⁰ является этилом, предпочтительно отделяют экстракцией и кристаллизацией (этанол/вода).

Промежуточное соединение VII получают восстановлением промежуточного соединения VI. Предпочитаемым способом восстановления является каталитическое гидрирование. В числе подходящих катализаторов - палладий на углероде, платина на углероде, палладий на оксиде алюминия, окись платины, рутений на оксиде алюминия, родий на оксиде алюминия, или родий на углероде. Предпочитаемыми катализаторами являются рутений на оксиде алюминия, родий на оксиде алюминия, родий на углероде. Наиболее предпочтительным катализатором восстановления является родий на углероде. Подходящие для реакции растворители включают полярные органические растворители, такие как этилацетат, метанол и этанол. Этилацетат является предпочитаемым растворителем для данной реакции. Восстановление проводят под давлением водорода в около 100 - 1000 фунтов/кв. дюйм и при температуре около 80 - 150^oC. Если в реакции применяют родий на оксиде алюминия, то реакция завершается через около 24 часа. Катализатор можно удалить фильтрацией и защищенный 6-гидроксидекагидроизохинолин-3-карбоксилат используют на следующем этапе без отделения.

Для получения промежуточного соединения VIII 6-гидроксильную группу промежуточного соединения VII окисляют до 6-оксогруппы. Желательно проводить эту реакцию с использованием мягкого окислителя. Подходящие мягкие окислители включают гипохлорит натрия, трихлорид рутения/периодат натрия и трихлорид рутения/иодная кислота. Для проведения этой реакции можно использовать и другие окислители, такие как хлорхромат пиридиния (РСС), реагент Джонса, диметилсульфоксид/N-хлорсукцинимид, тетрапропиламмонийперутенат (ТРАР), пиридин/SO₃ и хлорноватистая кислота. Предпочтительно, профильтрованный раствор этилацетата, содержащий промежуточное соединение VII, обрабатывают трихлоридом рутения и водой, полученную смесь охлаждают до температуры от -10^oC до около 25^oC. Затем смесь, содержащую две фазы, обрабатывают иодной кислотой. После добавки иодной кислоты реакционная смесь разогревается до температуры приблизительно 20 - 35^oC. Искомый продукт (промежуточное соединение VIII) отделяют, используя стандартные способы.

Согласно другому варианту, промежуточное соединение VI восстанавливают до получения промежуточного соединения VIII. Предпочитаемый способ восстановления - каталитическое гидрирование. Эта реакция дает смесь 6-гидрокси-промежуточное соединение VII и 6-кето-промежуточное соединение VIII. Без последующей очистки смесь этих промежуточных соединений можно использовать на следующем этапе для окисления 6-гидрокси-промежуточного соединения VII смеси до получения промежуточного соединения VIII без дальнейшей очистки. Подходящие катализаторы для этой реакции включают палладий на углероде и родий на углероде. Предпочитаемым катализатором является родий на углероде. Подходящие растворители для этой реакции включают полярные органические растворители, такие как этилацетат, метанол и этанол. Этилацетат является предпочтительным растворителем для данной реакции. Восстановление осуществляют под давлением водорода в 30 - 200 фунтов/кв.дюйм при температуре приблизительно 70 - 90^oC. Предпочитаемые условия для этой реакции - давление водорода около 100 фунтов/кв.дюйм и температура около 85^oC. Если в реакции используют родий на углероде, то реакция завершается приблизительно через 2 - 24 часа. Катализатор можно удалить фильтрацией, а полученные продукты используют на следующем этапе без дальнейшей очистки.

Синтез по вышеописанной схеме дает смесь диастереоизомеров, чьи относительные конфигурации представлены формулами VIIIa и VIIIb: Преобладающим является диастереоизомер VIIIa. Эту смесь диастереоизомеров можно уравновесить до смеси, где VIIIb станет преобладающим диастереоизомером, путем обработки сильным основанием. Подходящими сильными основаниями для этого являются алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и трет-бутокси калия, диизопропиламид лития. Предпочитаемым сильным основанием является этоксид натрия. Если в качестве основания использован алкоксид металла, то в качестве растворителя может быть использован соответствующий спирт. Предпочитаемым растворителем в этом случае будет этанол. Если используют этоксид натрия и этанол,