Производные хиноксалина, способ их получения и средство с квисквалат-антагонистическим действием на их основе

Производные хиноксалина, способ их получения и средство с квисквалат-антагонистическим действием на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы. Продукты: производные хиноксалина ф-лы (I), где R¹ - замещенный остатком R²: C₁ - C₁₂ - алкил, С₂-C₁₂ - алкенил или алкинил, C₃ - C₇ - циклоалкил или (CH₂)_n-фенил, R² - COR³ или РОХУ, причем R² встречается от одного до двух раз, R⁴ - H или R¹, R⁵ - R⁸ - одинаковые или разные: водород, галоген, нитро, группа NR⁹R¹⁰, NHCOR¹¹, циано, CF₃ C₁-C₆ - алкил, C₁ - C₄-алкокси- или имидазол, n = 0 - 5, R³ - гидроксил, C₁ - C₆-алкоксил или NR⁹R¹⁰, x и y - гидроксил, C₁ - C₆ - алкоксил, C₁ - C₄ - алкил или NR⁹R¹⁰ R⁹ и R¹⁰ - H, C₁ - C₄ - алкил, R¹¹ - C₁ - C₆ - алкил. Реагент I: соединение формулы (II), где R¹, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют значения, указанные для соединений формулы (I), которое подвергают циклизации с реакционноспособным производным щавелевой кислоты, и в случае необходимости образующееся соединение обрабатывают соединением R^4' - X, где X - галоген, тозилат, мезилат и трифталат; R^4' имеет значения R⁴ за исключением водорода. Соединения формулы I не токсичны и отличаются улучшенной квисклат - антагонистической активностью. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производным хиноксалина, а точнее к производным хиноксалиндион-карбоновой и фосфоновой кислоты, их получению и применению в качестве лекарственных средств.

Известно, что производные хиноксалина обладают сродством к квисвалат-рецепторам и на основании сродства пригодны в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы.

В настоящее время найдено, что предлагаемые согласно изобретению соединения по сравнению с известными из европейского патента А-315 959 и ВОИС 91/138 78 хиноксалинами отличаются хорошей способностью связывания с квисквалат-рецепторами.

Предлагаемые согласно изобретению соединения представляют собой производные хиноксалина формулы 1.

где R¹ обозначает замещенный остатком R² - C₁ - C₁₂ - алкил; замещенный остатком R² - C₂ - C₁₂ - алкенил; замещенный остатком R² C₂ - C₁₂ - алкинил; замещенный остатком R² C₃ - C₇ - циклоалкил; -/CH₂/_n - /C₆ - C₁₂/ - арил, который в арильном или в алкильном остатке замещен с помощью остатка R², или -/CH₂/_n - гетероарил, который в гетероарильном или алкильном остатке замещен с помощью остатка R²; R⁴ обозначает водород; замещенный остатком R² C₁ - C₁₂ - алкил; замещенный остатком R² C₂ - C₁₂ - алкенил; замещенный остатком R² C₂ - C₁₂ -алкинил; /CH₂/_n - /C₆ - C₁₂/ - арил, который в арильном или алкильном остатке замещен с помощью остатка R²; или -/CH₂/_n - гетероарил, который в гетероарильном или алкильном остатке замещен с помощью остатка R²; R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают водород, галоген, нитро, NR⁹ R¹⁰, NHCOR¹¹, SO₂R¹², C₃ - C₇ - циклоалкилокси, COR¹³, циано, CF₃, C₁ - C₆ - алкил, C₁ - C₄ - алкоксил или в случае необходимости замещенный циано-группой, C₁ - C₄ - алкилом или СОО - C₁-C₆ - алкилом имидазол, или R⁵ и R⁶ или R⁷ и R⁸ представляют собой наконденсированное бензольное кольцо, причем R² обозначает -CO-R³ или -PO-XY и R² встречается один раз до двух и является одинаковым или различным и "n" = 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и R³ обозначает гидроксил, C₁ - C₆ - алкоксил или NR⁹ R¹⁰; X и Y являются одинаковыми или разными и обозначают гидроксил, C₁ - C₆ -алкоксил, C₁ - C₄ - алкил или NR⁹ R¹⁰, и R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными и обозначают водород, C₁ - C₄ - алкил или вместе с атомом азота образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать другой атом кислорода, серы или азота; R¹¹ обозначает C₁ - C₆ - алкил или фенил; R¹² обозначает водород, C₁ - C₄ - алкил, NH₂, N(C₁-C₄ - алкил)₂ и R¹³ обозначает гидроксил, C₁ - C₆ - алкоксил, C₁ -C₆ - алкил или NR⁹ R¹⁰, а также их изомеры или соли, причем в случае, если R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают водород, то R¹ не может представлять собой карбамоилметил, 1-карбокси-1-фенилметил или линейный C₁ - C₆ - алкил, который в 1-положении замещен с помощью -COOH или -COO-(C₁ - C₆) - алкила, и в случае, если R¹ обозначает линейный C₁ - C₆ - алкил, который в 1-положении замещен с помощью -COOH или -COO-(C₁ - C₆/ - алкила, то R⁶ и/или R⁷, соответственно, R⁶ и R⁸ не могут обозначать фтор, хлор или бром, а R^{4 o}C R⁸, смотря по обстоятельствам, не могут обозначать водород, и в случае, если R¹ обозначает -CH₂ - COOH, то а/ R⁶ и R⁷ не могут обозначать одновременно метил или б/ R⁶ и R⁷ не могут обозначать группу NO₂ и R^{4 o}C R⁸, смотря по обстоятельствам, не могут обозначать водород.

Соединения общей формулы 1 включают также возможные таутомерные формы и охватывают E- или Z-изомеры, если имеется хиральный центр, рацематы или энантиомеры.

Заместители находятся предпочтительно в 6- и/или 7-положении.

Заместитель R², встречающийся одно- ^oC двукратно, одинаковый или разный находится в любом положении в алкильном, алкенильном, алкинильном, циклоалкильном, гетероарильном или арильном остатке.

Под алкилом, смотря по обстоятельствам, нужно понимать линейный или разветвленный алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, причем C₁-C₆ - алкильные остатки предпочтительны.

Алкенил включает, в частности, C₂ - C₆ - алкенильные остатки, которые могут быть линейными или разветвленными, как, например, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-метил-2-пропенил, 1-пропенил, 1-бутенил, винил.

В качестве алкинильных остатков пригодны, в частности, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил с 2-4 C-атомами.

Под C₃-C₇ - циклоалкилом, смотря по обстоятельствам, понимают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, в особенности C₃-C₅ - циклоалкил.

В качестве арильных остатков следует назвать, например, фенил, нафтил, бифенилил и инденил, в частности /CH₂/_n - фенил с "n"=0,1 или 2.

В качестве гетероарильного остатка пригодны 5- или 6-членные гетероароматические соединения с 1-3-мя атомами азота, как, например, пиразол, имидазол, пиразин, пиридин, пиримидин, пиридазин, триазин.

Под галогеном нужно понимать фтор, хлор, бром и иод.

Если R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, то под ним понимают, например, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин или пиперазин.

Если R¹ обозначает C₁-C₁₂ - алкил и R² обозначает COR³, то R^{5 o}C R⁸, в частности, представляют собой заместители, как NO₂, NR⁹ R¹⁰, NHCOR¹¹, SO₂R¹², C₃ - C₇ - циклоалкилокси, COR¹³, циано, CF₃, C₁-C₄ - алкоксил, в случае необходимости замещенный имидазол или наконденсированное бензольное кольцо. Соединения формулы 1 с R² = - PO-XY отличаются очень хорошей растворимостью в воде.

Под физиологически совместимыми солями нужно понимать соль органических и неорганических оснований, как, например, хорошо растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также N-метил-глюкамина, диметил-глюкамина, этил-глюкамина, лизина, 1,6-гександиамина, этаноламина, глюкозамина, саркозина, серинола, трис-окси-метил-аминометана, аминопропандиола, Sovak - основания, 1-амино-2,3,4-бутантриола.

Соединения формулы 1, а также их физиологически совместимые соли, на основании их сродства к квисквалат-рецепторам, применимы в качестве лекарственного средства. На основании своего профиля действия предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются гиперактивностью возбуждающих /раздражающих/ аминокислот, как глутамат или аспартат. Так как новые соединения действуют как антагонисты возбуждающих аминокислот и обладают высоким специфическим сродством к AMPA-рецепторам тем, что они вытесняют радиоактивно маркированные специфические агонисты /RS/ - - амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионата /AMPA/ из AMPA-рецепторов, они в особенности пригодны для лечения таких заболеваний, на которые можно оказывать влияние через рецепторы возбуждающих аминокислот, в особенности AMPA-рецептор, как, например, болезнь Паркинсона, болезнь Alzheimer, болезнь Huntington, эпилепсия, гипогликемия, психозы, ригидность мышц, рвота, состояния боли, аноксия и дефициты после ишемии.

Новые соединения не токсичны и отличаются от уровня техники тем, что они не являются антагонистами глицина, как раскрыто в WO 9113878 на странице 3 для заявленных там соединений. По сравнению с описанными в EPA-0315959 соединениями соединения согласно изобретению отличаются улучшенной эффективностью. Улучшенная квисквалат-антагонистическая активность по сравнению с уровнем техники следует из следующих данных: Соединение - Эффективность связывания AMPA 1C₅₀, мкмоль A - 2,22 B - 1,79 C - 64,82 D - 7,31 E - 2,6 F - 1,6 A=1-(трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидроквиноксалин-1-ил)- уксусная кислота B= 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)- пропан 1-фосфоновая кислота C= 1-(1-карбокси)бутил)квиноксалин-2,3(1H,4H)-дион (пример 8, патент США 5 166 155) D = 1-(1-карбокси)гексил-6-бромоквиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион (пример 15, патент США 5 166 155) E = 1-карбоксиметил-6-нитроквиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион (пример 7, патент США 5 166 155) F = 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидроквиноксалин-1-ил)- пропионовая кислота патент США 5 166 155 идентичен Европатенту EPA-0315959.

Изобретение охватывает также комбинацию предлагаемых в изобретении соединений с допаминагонистами, как лизурид, тергурид, бромкриптин, производные амантадина, мемантин и его производные и описанные в европейском патенте A-351 352 соединения, а также комбинацию с L-DOPA, соответственно, L-DOPA и бензеразидом. В комбинации снижается используемая доза обычного лекарственного средства и его действие повышается синергически.

Сродство предлагаемых согласно изобретению соединений к центральным AMPA-рецепторам испытывали ин витро классических исследованиях связывания. Они связываются с высоким сродством с маркированными с помощью ³H-AMPA местами связывания.

Для испытания качества действия и эффективности ин виво соединения испытывались после внутривенного введения мышам. После предобработки с помощью предлагаемых в изобретении соединений антагонизируются в зависимости от дозы высвобожденные за счет интрацереброжелудочковой инъекции AMPA спазмы.

Для парентерального применения пригодны в особенности растворы для инъекций или суспензии, в особенности водные растворы активных соединений в полиоксиэтоксилированном касторовом масле.

В качестве основных систем могут также применяться поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли галловых кислот или животные или растительные фосфолипиды, однако, также их смеси, а также липосомы или их составные части.

Для орального применения в особенности пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородной основой или связующими, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение также можно осуществлять в жидкой форме, как, например, в виде сока, к которому в случае необходимости добавляется подслащивающее вещество.

Доза биологически активных веществ может изменяться в зависимости от пути введения, возраста и веса пациента, рода и тяжести излечиваемого заболевания и подобных факторов. Суточная доза составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг, причем дозу можно давать в виде сразу вводимой одноразовой дозы или в виде разделенных на две или более суточных доз.

Получение предлагаемых согласно изобретению соединений осуществляют известными способами. Например, соединения формулы I получают тем, что а/ соединение формулы II: где R¹, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанное значение, циклизуют с реакционноспособными производными щавелевой кислоты и в случае необходимости вводят во взаимодействие с R^4' -X, где X обозначает галоген, тозилат, мезилат или трифлат и R^4' имеет значение R⁴ за исключением водорода, или б/ соединение формулы III: где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с R¹ - X с получением соединений формулы I и в желательном случае сложноэфирную группу омыляют или кислотную группу этерифицируют до сложноэфирной или амидируют или восстанавливают нитро-группу до амино-группы или амино-группу алкилируют или ацилируют или амино-группу обменивают на галоген или циано-группу или амино-группу вводят во взаимодействие с 2-азабутадиеном формулы IV: где U и V -представляют собой летучие группы и R¹¹ обозначает водород, циано или COO-/C₁-C₆/-алкил и R¹² обозначает водород или C₁ - C₆ - алкил, с получением имидазольного производного, или изомеры разделяют, или получают соли.

Циклизацию соединений формулы II с реакционноспособным производным щавелевой кислоты осуществляют в одну стадию или также в две стадии. Как предпочтительный нужно рассматривать двухстадийный способ, при котором диамин вводят во взаимодействие с производным щавелевой кислоты, как неполный сложный эфир - хлорангидрид щавелевой кислоты, в полярных растворителях, как диметилформамид или циклические или ациклические простые эфиры или галогенированные углеводороды, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метиленхлорид, в присутствии основания, как органические амины, например триэтиламин, пиридин, основание Хенига или диэтиламинопиридин. Последующую циклизацию можно осуществлять в основной или также кислой среде, предпочтительно, однако, в кислой среде, причем к растворителю можно добавлять спирт.

Введение заместителей R¹ и R⁴ осуществляют обычными способами алкилирования тем, что хиноксалиндион вводят во взаимодействие с R¹ - X или R⁴ - X, где X = тозилат, мезилат или в особенности трифлат или галоген, в присутствии оснований, при комнатной или повышенной температуре, в апротонных растворителях. Можно также получать анион, прежде чем добавлять R¹ - X или R^4' - X. В качестве оснований пригодны, например, соединения щелочных металлов, как карбонат калия; гидроксид натрия; алкоголяты щелочных металлов, и в особенности гидриды металлов, как гидрид натрия. Соединения щелочных металлов также можно вводить во взаимодействие в условиях фазового переноса. Если получают смеси соединений с заместителем R¹, соответственно, R⁴, то их обычным образом разделяют.

Пригодными для взаимодействия растворителями являются апротонные полярные растворители, как диметилформамид, N-метилпирролидон, однако, также циклические простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран. Если при варианте способа б/ осуществляют взаимодействие с 2-мя молями R¹ - X при прочих аналогичных реакционных условиях, то одновременно вводят заместители R¹ и R⁴.

В случае необходимости последующее омыление сложноэфирной группы можно осуществлять в основной или предпочтительно в кислой среде, тем, что гидролизуют при повышенной температуре вплоть до температуры кипения реакционной смеси в присутствии кислот, как более высококонцентрированная кислота или спирты. Сложные эфиры фосфоновой кислоты предпочтительно гидролизуются путем нагревания в высококонцентрированных водных кислотах, как, например, концентрированная соляная кислота, или путем обработки триметилсилилбромидом и последующей обработки с помощью воды.

Этерификация карбоновой кислоты или фосфоновой кислоты осуществляется известным образом с помощью соответствующего спирта в кислоте или в присутствии активированного производного кислоты. В качестве активированных производных кислот принимают во внимание, например, хлорангидрид, имидазолид или ангидрид кислоты. В случае фосфоновых кислот возможно взаимодействие со сложными орто-эфирами соответствующего спирта. Также взаимодействие с продуктом присоединения дициклогексилкарбодиимида и соответствующего спирта приводит к сложному эфиру. Сложные метиловые эфиры могут получаться путем реакции с диазометаном.

Амидирование осуществляют при использовании свободных кислот или их реакционноспособных производных, как, например, хлорангидриды, смешанные ангидриды, имидазолиды или азиды, путем введения их во взаимодействие с соответствующими аминами при комнатной температуре.

Восстановление нитро-группы до амино-группы осуществляют каталитически в полярных растворителях при комнатной или повышенной температуре под давлением водорода. В качестве катализаторов пригодны металлы, как никель Ренея, или катализаторы на основе благородных металлов, как палладий или платина, в случае необходимости, на носителях. Вместо водорода можно также известным образом использовать формиат аммония. Также могут применяться восстановители, как хлорид олова-II или хлорид титана-III, как и комплексные гидриды металлов, в известных случаях в присутствии солей тяжелых металлов. Может оказаться предпочтительным введение перед восстановлением сложноэфирной группы.

Если желательно алкилирование амино-группы, то можно алкилировать обычными способами, например, с помощью алкилгалогенидов. Также возможно восстановительное аминирование с помощью альдегида и восстановителей, как цианоборгидрид натрия. Ацилирование осуществляют известными способами. Например, превращение осуществляют в водной среде в присутствии основания, вводя во взаимодействие с соответствующими ангидридами или галоидангидридами кислот.

Введение циано-группы можно осуществлять с помощью реакции Зандмейера; например, промежуточно образовавшиеся из амино-соединений с нитритами соли диазония можно вводить во взаимодействие с цианидами в присутствии цианида меди-1 или с K₂Ni /CN/₄.

Введение галогенов - хлора, брома или иода - через амино-группу можно осуществлять в водной или неводной среде; например, согласно Зандмейеру, в водной среде тем, что промежуточно образовавшиеся с нитритами соли диазония вводят во взаимодействие с хлоридом меди-I или бромидом меди-I в присутствии соответствующей кислоты - соляной или бромоводородной кислоты-, или с иодидом калия. При осуществлении реакции в неводной среде гидрохлорид известным образом вводят во взаимодействие с изоамилнитриnом и, например, метилениодидом или бромоформом в апротонных растворителях, как диметилформамид. Введение фтора осуществляют, например, путем реакции Balz-Schiemann с диазонийтетрафторборатом.

Взаимодействие амино-группы с 2-азабутадиенами формулы IV с получением имидазольных производных осуществляется в присутствии кислот при температурах 0 - 150^oC. Удаляемые группы U и V могут быть одинаковыми или разными; в особенности пригодны C₁ - C₃ - диалкиламины, как диметил-, диэтил- и дипропиламин, и циклические амины, как пирролидин.

Взаимодействие осуществляется, например, так, что амино-производное и азадиен в органической кислоте, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота или трифторуксусная кислота, сначала перемешивают при комнатной температуре и затем нагревают вплоть до температуры кипения реакционной смеси /примерно до 120^oC/.

Кислота может служить одновременно в качестве реактива и также в качестве растворителя. Однако также можно добавлять растворитель, как, например, спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, как этилацетат, углеводороды, как толуол, или галогенуглеводороды, как четыреххлористый углерод.

Количество кислоты может изменяться в широких пределах, однако кислота применяется в избытке. Предпочтительно выбирают 3-10-кратный избыток кислоты, в расчете на амин и азадиен.

Смеси изомеров можно разделять обычными методами, как, например, кристаллизация, хроматография или переведение в диастереомеры, как, например, солеобразование, в энантиомеры, соответственно, E/Z - изомеры.

Получение солей осуществляют обычным образом тем, что раствор соединения формулы I смешивают с эквивалентным количеством или избытком соединения щелочного или щелочноземельного металла, которое в случае необходимости используется в виде раствора, и осадок отделяют или обычным образом раствор обрабатывают.

Поскольку получение исходных соединений не описывается, то они известны или их можно получать аналогично известным соединениям или здесь описанным способам.

Например, соединения формулы II можно получать тем, что 2,4-динитроариламины получают по методу Зангера, благодаря тому, что O-галоген-нитро-ароматические соединения, предпочтительно, o-фтор-нитро-ароматические соединения, как, например, динитрофторбензол, в водной среде вводят во взаимодействие с производными аминокислот в присутствии основания, как карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, при температурах от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником и затем восстанавливают. Эту реакцию также можно переносить на другие замещенные 2-нитрогалоген-соединения. Также по реакции Ullmann из динитрохлорбензола с ароматическим амином можно получать диариламино-соединения. Для этой реакции применяют высококипящие растворители, как диметилформамид или коллидин, и твердый карбонат калия и порошок меди в качестве основания. Также можно получать соответствующие o-нитроанилины путем алкилирования или с помощью замещенных альдегидов путем восстановительного алкилирования. Последующее восстановление 0-нитро-группы протекает, при наличии нескольких нитро-групп, селективно благодаря сульфиду натрия в присутствии аммиака, а также хлорида аммония, в полярных растворителях, при комнатной температуре или при повышенной температуре. В некоторых случаях предпочтительно осуществлять взаимодействие со сложными эфирами и в последней стадии их гидролизовать.

Разделение энантиомеров можно осуществлять на последней стадии или в промежуточных стадиях благодаря оптически активным вспомогательным основаниям, как, например, бруцин или 1-фенилэтиламин, или, однако, также путем хроматографии через оптически активные носители. Энантиомеры, однако, также можно получать синтетически путем взаимодействия соответствующих оптически активных аминокислот с соответствующими фторнитроароматическими соединениями по способу Зангера и путем дальнейшей обработки аминонитроароматических соединений, как описано выше.

Нижеследующие примеры должны пояснять предлагаемый в изобретении способ.

Пример 1. Метиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты и метиловый эфир 3-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты 1,03 г /5 ммоль/ 6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в токе азота и в присутствие влажности вносят в 50 мл диметилформамида, при комнатной температуре. К смеси добавляют 330 мг /11 ммоль/ гидрата натрия /80%-ного/ тремя порциями. Затем перемешивают 1 час при комнатной температуре. К смеси прикапывают 1,26 г /5,5 ммоль/ метилового эфира 3-бромметилбензойной кислоты в 5 мл диметилформамида и дополнительно перемешивают 3,5 часа. После концентрирования остаток распределяют в смеси: подкисленная уксусной кислотой вода/этилацетат. Органическую фазу отделяют, сушат, отфильтровывают и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси дихлорметан/этанол = 95: 5. Получают, наряду с 211 мг метилового эфира 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/- бензойной кислоты, который очищают еще далее, 222 мг метилового эфира 3-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/- бензойной кислоты с т. пл. 265-267^oC.

Аналогичным образом получают: метиловый эфир 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1- -ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. 308-314^oC; метиловый эфир 4-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. > 300^oC; этиловый эфир 2-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. 279^oC/ 283-284^oC; этиловый эфир 2-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-бензойной кислоты /без дальнейшей очистки обрабатывается далее/; 1-/3-метоксикарбонил-2-пропенил/-6-нитрохиноксалин-2,3- /1Н, 4Н/-дион с т.пл. 256-265^oC при разложении; 1-/3-этоксикарбонилпропил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т.пл. 215-217^oC; 1-/3-этоксикарбонилпропил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т.пл. 215-217^oC; диэтиловый эфир 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-фенилфосфоновой кислоты с т.пл. 114^oC/ 129-131^oC; диэтиловый эфир 4-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-фенилфосфоновой кислоты /без очистки обрабатывается далее/; диэтиловый эфир 3-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-проп-1-ен-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 3-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-проп-1-ил-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/-пропан-1-фосфоновой кислоты; трет.-бутиловый эфир 1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-метанкарбоновой кислоты.

Пример 2. При введении удвоенного количества метил-3-бромметилбензоата и в остальном при таком же проведении реакции, как в примере 1, кроме того, можно выделить 503 мг 3-/4-/3-метоксикарбонилбензил/-6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. 238-240^oC.

Аналогичным образом получают: метиловый эфир 4-/4-/4-метоксикарбонилбензил/-6-нитро-2,3- диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты с т. пл. 225-227^oC; этиловый эфир 2-/4-/2-этоксикарбонилбензил/-6-нитро-2,3- диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты с т. пл. 230-234^oC; 1,4-бис-/3-метоксикарбонил-2-пропенил/-6-нитрохиноксалин-2,3- /1Н,4Н/-дион с т.пл. 181-183^oC.

Пример 3.

A/Этиловый эфир 4-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты 1,01 г /5 ммоль/ 1-Хлор-2,4-динитробензола, 1,01 г /6 ммоль/ этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 13 мг /0,2 ммоль/ порошка меди и 961 мг /7 ммоль/ карбоната калия /в виде порошка/ в 5 мл абсолютного диметилформамида перемешивают в течение 25 минут при температуре бани 180^oC в атмосфере аргона и в отсутствии влажности.

После концентрирования вносят в воду, подщелачивают аммиаком, встряхивают с этилацетатом, а также органическую фазу сушат, отфильтровывают и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси циклогексан/этилацетат = 8:2. Получают 768 мг этилового эфира 4-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты с т.пл. 99-102^oC.

Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты с т.пл. 108-110^oC; этиловый эфир 3-/2,4-динитрофенил/-аминофенилфосфоновой кислоты, который без дальнейшей очистки обрабатывают далее; этиловый эфир 2-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты, который без дальнейшей очистки обрабатывают далее.

Б/Этиловый эфир 4-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты 566 мг /1,7 ммоль/ Этилового эфира 4-/2,4-динитрофениламино/- бензойной кислоты, 761 мг /12,2 ммоль/ хлорида аммония, 0,68 мл концентрированного аммиака, 15 мл этанола и 6 мл дистиллированной воды объединяют вместе при внутренней температуре 78^oC /температура бани 90^oC/. Тремя порциями добавляют 1,27 г /5,68 ммоль/ сульфида натрия /35%-ного/ и дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Смесь отсасывают при комнатной температуре и сначала промывают водой и затем эфиром. Получают 535 мг этилового эфира 4-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты в виде сырого продукта /обрабатывают далее без дальнейшей очистки/.

Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты с т.пл. 145-150^oC; этиловый эфир 3-/2-амино-4-нитрофениламино/-фенилфосфоновой кислоты с т. пл. 160-163^oC.

В/. Этиловый эфир 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/-бензойной кислоты 582 мг /2,3 ммоль/ Этилового эфира 4-/2-амино-4-нитрофениламино/- бензойной кислоты смешивают с 488 мг /4,8 ммоль/ триэтиламина в 27 мл безводного тетрагидрофурана при температуре бани +4^oC в атмосфере аргона и в отсутствие влажности. К смеси прикапывают раствор из 659 мг /4,8 ммоль/ этилового эфира - хлорангидрида щавелевой кислоты и 8 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляют 0,2 мл триэтиламина и 0,1 мл этилового эфира-хлорангидрида щавелевой кислоты и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток распределяют в смеси вода/этилацетат. Органическую фазу выпаривают. Остаток в 25 мл 1н. соляной кислоты и 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Осадившийся продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 220 мг этилового эфира 4-/6-нитро-2,3-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/-бензойной кислоты/ /без очистки обрабатывают далее/.

Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/бензойной кислоты с т.пл. 258-263^oC; этиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/фенилфосфоновой кислоты.

Пример 4.

А/. 2-/2,4-динитрофенил/-аминобензойная кислота 1,37 г /10 ммоль/ 2-Аминобензойной кислоты вместе с 2 г /18,7 ммоль/ карбоната натрия в 40 мл воды при температуре бани 40^oC и при интенсивном перемешивании смешивают с 1,86 г /10 ммоль/ 2,4-динитрофторбензола и перемешивают 2 часа. Смесь разбавляют примерно 400 мл воды и осаждают с помощью 4н. HCl. Продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,8 г 2-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты с т.пл. 266-270^oC.

Аналогичным образом получают: 3-/2,4-динитрофениламино/-пропионовую кислоту с т.пл. 134-137^oC; 4-/2,4-динитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту с т.пл. 271-272^oC при разложении; 2-/2,4-динитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту, которую без очистки обрабатывают далее; /2,4-динитрофениламино/-метанфосфоновую кислоту с т.пл. 225-227^oC; 2-/2,4-динитрофениламино/-этанфосфоновую кислоту, которую без очистки обрабатывают далее; 3-/2,4-динитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту; /2-нитро-1-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту; /1-нитро-2-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-1-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/1-нитро-2-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; /2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2,4-динитрофениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 3-/2,4-динитрофениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту; 4-/2,4-динитрофениламино/-бутан-1-фосфоновую кислоту; /2-нитро-4-фторфениламино/-метанфосфоновую кислоту; /2-нитро-4-хлорфениламино/-метан-фосфоновую кислоту; /2-нитро-4-бромфениламино/-метан-фосфоновую кислоту; /2-нитро-4-метилфениламино/-метан-фосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-4-фторфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-4-хлорфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-4-бромфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-4-метилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-фенил-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-метил-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-гексан-1-фосфоновую кислоту; 1-метил-2-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 2-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту; 1-метил-2-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-циклопропан-1-фосфоновую кислоту; /+/-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; /-/-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; P,P-диметил-/2,4-динитрофениламино/-метан-фосфиноксид; P-метил-/2,4-динитрофениламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-/5-/имидазол-1-ил/-2,4-динитрофениламино/-метилфосфоновую кислоту; 1-/5-/имидазол-1-ил/-2-нитро-4-трифторметил-фениламино/- метилфосфоновую кислоту; Б/. 1-/5-/Имидазол-1-ил/-2,4-динитрофениламино/-этан-1- фосфоновая кислота 600 мг 5-Фтор-2,2-динитрофторбензола вносят в 30 мл воды и 10 мл этанола при 40^oC и по каплям смешивают с раствором из 376 мг рацемической аминоэтилфосфоновой кислоты в 10 мл воды и 600 мг карбоната натрия. Перемешивают 1,5 часа при той же температуре. После отгонки этанола экстрагируют уксусной кислотой. Водную фазу смешивают с 200 мг имидазола и нагревают при 110^oC в течение 2 часов. После этого еще раз добавляют 200 мг имидазола и нагревают при 110^oC в течение 2 часов. Подкисляют 4н. соляной кислотой, отфильтровывают от нерастворившейся части и фильтрат промывают этилацетатом. Водную фазу концентрируют и кипятят с этанолом. Этанольный экстракт концентрируют и хроматографируют через силикагель с помощью смеси метанол/бутанол/вода/аммиак = 75: 25:17:3. Получают 300 мг 5-/имидазол-1-ил/-2,4-динитрофенил-/1-аминоэтил-фосфоновой кислоты/.

В/. 2-/2-Амино-4-нитрофениламино/-бензойная кислота 1,80 г /6 ммоль/ 2-/2,4-Динитрофениламино/-бензойной кислоты, 2,66 г /42,6 ммоль/ хлорида аммония, 2,4 мл концентрированного аммиака, 52 мл этанола и 21 мл дистиллированной воды смешивают вместе при внутренней температуре 78^oC /температура бани 90^oC/. Тремя порциями к смеси добавляют 4,44 г /20 ммоль/ сульфида натрия /35%-ного/ и дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Смесь отсасывают при комнатной температуре и промывают последовательно водой и эфиром. Фильтрат концентрируют вплоть до водной фазы и встряхивают с этилацетатом. Органическую фазу высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Водную фазу подкисляют 1н. соляной кислотой и отсасывают. Получают 1,1 г 2-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты /обрабатывают без очистки/.

Аналогичным образом получают и обрабатывают далее без очистки: 3-/2-амино-4-нитрофениламино/-пропионовую кислоту; 4-/2-амино-4-нитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту; 2-/2-амино-4-нитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту; /2-амино-4-нитрофениламино/-метилфосфоновую кислоту; /2-амино-4-нитрофениламино/-этилфосфоновую кислоту; 1-/2-амино-4-нитрофениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 3-/2-амино-4-нитрофениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту; 4-/2-амино-4-нитрофениламино/-бутан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-циклопропан-1-фосфоновую кислоту; P,P-диметил-/2-амино-4-нитрофениламино/-метанфосфоноксид; P-метил-/2-амино-4-нитрофениламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-/5-/имидазол-1-ил-2-амино-4-нитрофениламино/-метилфосфоновую кислоту.

Г/. /2-Амино-4-трифторметил-фениламино/-метанфосфоновая кислота 894 г /2-Нитро-4-трифторметилфениламино/-метанфосфоновой кислоты в 180 мл этанола смешивают с 3 г никеля Ренея и гидрируют 3 часа при комнатной температуре под нормальным давлением водорода. Реакционную смесь отсасывают от катализатора и фильтрат концентрируют. Остаток без дальнейшей очистки используют в стадии Д/.

В принципе аналогичным образом получают: 1-/2-амино-1-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-амино-2-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-амино-1-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-/2-амино-2-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-метан-1-фосфоновую кислоту; /2-амино-4-метилфениламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-/2-амино-4-метилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-фенил-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-метанфосфоновую кислоту; 1-метил-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-гексан-1-фосфоновую кислоту; 1-метил-2-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; 2-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту; 1-метил-2-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту; /+/-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; /-/-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту; /4-хлор-2-аминофениламино/-метанфосф