Производные 3-алкилокси-, арилокси- или арилалкилокси- бензо(b)тиофен-2-карбоксамида, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей адгезию лейкоцитов к васкулярному эндотелию

Производные 3-алкилокси-, арилокси- или арилалкилокси- бензо(b)тиофен-2-карбоксамида, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей адгезию лейкоцитов к васкулярному эндотелию

Реферат

 

Объектом изобретения являются соединения (I) и фармацевтическая композиция с тормозящей адгезию лейкоцитов к васкулярному эндотелию активность, содержащая по меньшей мере одно активное вещество на основе производного бензо/b/тиофена (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам, которые можно применять в качестве ингибитора адгезии клеток, более конкретно к производным 3-алкилокси-, арилокси- или арилалкилокси-бензо[b]тиофен-2-карбоксамида, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции с активностью, ингибирующей адгезию лейкоцитов к васкулярному эндотелию.

Объектом заявки [1] являются производные бензо[b]тиофен-2- карбоксамида общей формулы где R - (а) водород, (б) низший алкил, (в) арил, в частности, арил с 6 - 14 атомами углерода, например, нафтил, антрил, фенил, или замещенный фенил формулы где X₅ и X₆ независимы и означают: (1) Q, где Q означает водород, низший алкил, галоиднизший алкил, незамещенный или замещенный фенил или нафтил, (2) галоид, (3) низший алкенил, (4) низший алкинил, (5) группа - SQ, (6) группа - OQ, (7) группа - CHQCOQ¹, где Q означает Q¹, при этом Q и Q¹ одинаковы или различны, (8) группа - CHQCOOQ¹, (9) группа - CH₂SQ или -CHQSQ¹, (10) группа - CH₂OQ или CHQOQ¹, (11) группа - COQ, (12) группа - COOQ, (13) группа - OCOQ, (14) группа - NQQ¹, (15) группа - NQCOQ¹, (16) группа - NQ(OQ¹), (17) группа - NQ(SQ¹), (18) группа - NQSO₂Q¹, (19) группа - SO₂NQQ¹, (20) группа - SOQ, (21) группа - SO₂Q, (22) группа - SO₃Q, (23) группа - CH, (24) группа - NO₂, (25) группа - CONQQ¹, (26) группа - NO, (27) группа - CSQ, (28) группа - CSNQQ¹, (29) группа - CF₂SQ, (30) группа - CF₂OQ, (31) группа - NQCONHQ¹ или NQCONQ¹Q², (г) - низший циклоалкил, (д) - галоиднизший алкил, (е) - гетероарил, незамещенный или замещенный остатками X₅ и X₆, (ж) - бензил или замещенный бензил формулы где X₅ и X₆ имеют вышеуказанное значение, (з) низший алкинил, (и) низший алкенил, (к) фенилнизшийалкенил формулы где X₅ и X₆ имеют вышеуказанные значения (л) фенилнизшийалкинил формулы где X₅ и X₆ имеют вышеуказанные значения, (м) группа , где R⁵ имеет то же значение, что и радикал R, (н) группа , где R⁵ имеет то же значение, что и радикал R, (о) группа , где R⁶ имеет то же значение, что и R⁵, при этом R⁵ и R⁶ имеет одинаковое или различное значение, (п) группа , где R⁵ имеет то же значение, что и радикал R, (р) группа , где R⁵ имеет то же значение, что и радикал R, а m означает 1 или 2, (с) - группа (CH₂)_m-CR⁵, где R⁵ имеет то же значение, что и радикал R, а m имеет вышеуказанное значение, (т) группа , где R и m имеют вышеуказанные значения, (у) группа (CH₂)_m-NR⁵R⁶, где R⁵, R⁶ и m имеют вышеуказанные значения, (ф) группа , где R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанные значения, X₁, X₂, X₃ и X₄ независимы и имеют значения радикала R или же значения радикала X₅, n - 0,1 или 2 R¹ и R² независимы и имеют значения радикала R за исключением того, что R не означает хлорфенил, дихлорфенил, трихлорфенил или хлорнитрофенил, или же R¹ и R² вместе образуют циклическую группу формулы где X₅ и X₆ имеют вышеуказанные значения, а q означает 3 - 7, и их фармацевтически приемлемые соли.

В [1] указывается, что карбоксамиды вышеприведенной общей формулы могут применяться для лечения воспалительных заболеваний и других заболеваний, в которых участвуют простагландин и лейкотриены. В частности, карбоксамиды тормозят циклооксигеназу и липоксигеназу.

В соответствии с примерами осуществления изобретения по [1] получают следующие соединения: 3-окси-5-хлор(или нитро или метоксикарбонил)-N-(3-хлорфенил)- бензо[b] тиофен-2-карбоксамид, 3-окси-5-хлор-N-[(3-хлорфенил)метил]-бензо[b]тиофен-2- карбоксамид, 3-окси-N-[(3-трифторметилфенил)метил]-бензо[b]тиофен-2- карбоксамид, 3-окси-N-(3-трифторметилфенил)-бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, для которых и приводятся данные по их идентификации.

Данные по биологической активности приводятся для следующих соединений: N-(3-хлорфенил)-3-окси-5-(метилтио)бензо[b] тиофен-2- карбоксамид и 3-окси-5-(метилтио)-N-(фенилметил)бензо[b]тиофен-2- карбоксамид.

По приведенной выше информации, в [1] не описывается получение производных 3-алкилокси-, арилокси- или арилоалкилокси-бензо[b]тиофен-2- карбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей, не исследуется их биологическая активность.

Объектом изобретения являются производные 3-алкилокси-, арилокси- или арилалкилокси-бензо[b]тиофен-2-карбоксамида общей формулы (I) где R₁ - низший алкил, фенил или бензил, R₂ - водород, низший алкил, группа (CH₂)_mQ, где Q означает группу CO₂R₇, где R₇ означает водород или низший алкил, а m - число 0 - 6, фенил, и тиофен, незамещенные или замещенные группой (CH₂)_mQ, где Q и m имеют вышеуказанные значения, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимы и означают водород, хлор, гидроксил, нитро, амино, низший алкил и низший алкокси, и их фармацевтически приемлемые соли.

Предлагаемые соединения ингибируют адгезию лейкоцитов к стимулированным человеческим эндотелиальным клеткам и поэтому могут применяться для лечения воспалительных заболеваний.

Предлагаемые соединения проявляют существенно лучшую активность, чем известные 3-гидроксильные соединения.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются: 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 5-хлор-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 5-метил-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 3-(1-метилэтокси)-5-нитробензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 7-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 3,5-диметоксибензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 5-метокси-3-(фенилметокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 5-метокси-3-(фенокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 5-окси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 6-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен- 2-ил]карбонил]амино]-бензойная кислота, 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен- 2-ил]карбонил]амино]-бензойная кислота, сложный этиловый эфир 2-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен- 2-ил]карбонил]амино]-бензолуксусной кислоты, 2-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2-ил] карбонил] амино] - бензойная кислота, сложный метиловый эфир 4-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]-бензолуксусной кислоты, 4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2-ил] карбонил] амино] - бензолуксусная кислота, сложный метиловый эфир 3-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]-бензолуксусной кислоты, 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил] карбонил] амино]-бензолуксусная кислота, сложный метиловый эфир 3-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]-валериановой кислоты, 5-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил]карбонил]амино]-валериановая кислота, 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил]карбонил]амино]-2-тиофенкарбоновая кислота, 5-метокси-N-метил-(3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, N-этил-(5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-фенилбензо[b]-тиофен-2-карбоксамид, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-(фенилметил)-бензо[b] тиофен-2- карбоксамид, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1-оксид, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-бензо[b]тиофен-2-карбоксамид- 1,1'-диоксид, 3-(1,1-диметилэтокси)-5-метоксибензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 6-хлор-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, 5-амино-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, сложный метиловый эфир 4-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино-2]-адипиновой кислоты, 4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил]карбонил]амино]адипиновая кислота, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-(1-метилэтил)-бензо[b] тиофен- 2-карбоксамид, сложный этиловый эфир 6-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]-3-пиридинкарбоновой кислоты, 6-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2-ил] карбонил]амино]- 3-пиридинкарбоновая кислота, сложный этиловый эфир 2-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]-4-тиазолуксусной кислоты, 2-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил]карбонил]амино]-4-тиазолуксусная кислота, 3-метокси-4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил]карбонил] амино]-бензойная кислота, сложный метиловый эфир 2-окси-4-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2-ил]карбонил]амино]бензойной кислоты, 2-окси-4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил]карбонил]амино]бензойная кислота, N-[1-(оксиметил)-1-метилэтил] -5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид, N-этил-5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид- 1-оксид, 5-метокси-N-метил-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиофен-2-карбоксамид- 1-оксид, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-(фенилметил)бензо[b] тиофен-2- карбоксамид-1-оксид, сложный метиловый эфир 1-оксида 3-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]бензолуксусной кислоты, 5-окси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1-оксид, 5-метил-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1-оксид, 5-метокси-3-феноксибензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1-оксид, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-(1-метилэтокси)-бензо[b]тиофен- 2-карбоксамид-1-оксид, 3,5-диметоксибензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1-оксид, и их фармацевтически приемлемые соли.

Под термином "фармацевтические соли" понимаются как кислотно-аддитивные соли, так и соли с основаниями.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения общей формулы (I) представляют собой соли, получаемые в результате взаимодействия с нетоксичными неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п. кислота, а также соли, получаемые в результате взаимодействия с нетоксичными органическими кислотами, такими, как, например, алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновые кислоты, оксиалканкарбоновые кислоты, диалканкарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.п. кислоты. Таким образом, солями являются, например, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, и гидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, соли миндальной кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Изобретение также охватывает соли с аминокислотами, такими, как, например, аргинаты и т. п., глюконаты, галактуронаты, N-метилглюкамин.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы (I) получают за счет взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты. Свободное основание можно снова получать за счет взаимодействия соли с основанием и последующего выделения свободного основания известными приемами. Свободное основание несколько отличается от соответствующей соли в части определенных физических свойств, таких, как, например, растворимость в полярных растворителях. Но в основном соли проявляют такую же биологическую активность, что и соответствующее свободное основание.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли с основанием образуютcя путем взаимодействия с неорганическими или органическими основаниями, такими, как, например, металлические основания или амины, такие, как, например, щелочные и щелочноземельные металлы, например, в виде гидроксидов, или органические амины. Примерами металлов, которые применяются в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и т.п. металлы. Примерами подходящих аминов являются N, N'-дибензилметилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин.

Аддитивные соли кислых соединений формулы (I) с основаниями получают путем взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания. Свободную кислоту можно снова получать путем взаимодействия соли с кислотой и последующего выделения свободной кислоты известными приемами. Свободная кислота несколько отличается от соответствующей соли в части определенных физических свойств, таких, как, например, растворимость в полярных растворителях. Но в основном соли проявляют такую же биологическую активность, что и соответствующая свободная кислота.

Некоторые соединения общей формулы (I) могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются изобретением.

Соединения общей формулы (I) можно получать известными методами.

Предлагаемые соединения, у которых R₂ означает водород, предпочтительно получают из соответствующих бензо[b]тиофен-2-карбоновых кислот. Как видно на реакционной схеме 1, представленной в конце описания, бензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту сначала подвергают взаимодействию с агентом сочетания, предпочтительно 1,1'-карбонилдиимидазолом, в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Другой метод заключается в том, что бензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту переводят в галоидангидрид путем взаимодействия с соответствующим реагентом, таким, как, например, тионилхлорид или предпочтительно оксалилхлорид, в среде растворителя, такого, как, например, хлористый метилен или тетрагидрофуран, в присутствии каталитического количества диметилформамида. Последующее взаимодействие с водным раствором гидроокиси аммония или газообразным аммиаком приводит к получению первичных бензо[b]тиофен-2-карбоксамидов.

Первичные амиды можно также получать путем взаимодействия соответствующего сложного эфира бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты с амидом лития в среде жидкого аммиака, в присутствии дополнительного растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран.

В результате взаимодействия с агентом окисления, предпочтительно перекисью водорода в среде уксусной кислоты, бензо[b]тиофен-2-карбоксамиды переводят в бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1-оксиды или бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1,1'-диоксиды в зависимости от режима окисления. Так, например, бензо[b] тиофен-2-карбоксамид-1-оксид далее окисляется до бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1,1'-диоксида путем повышения температуры или применения избытка агента окисления. Условия реакции по реакционной схеме 1 широко известны или могут определяться на основе аналогичных реакций, известных специалисту.

Вторичный бензо[b] тиофен-2-карбоксамид получают аналогичным образом, о чем свидетельствует реакционная схема 2, приведенная в конце описания. В данном случае промежуточный имидазолид или хлорангидрид подвергают взаимодействию с первичным амином в присутствии или отсутствии основания, такого, как, например, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен. Если амин применяют в виде гидрохлорида, то требуется дополнительное количество основания для получения свободного амина. И в данном случае получение 1-оксида или 1,1'-диоксида зависит от конкретного режима реакции окисления. Специалист в данной области может выбирать подходящие условия осуществления реакции окисления в каждом конкретном случае.

Реакционная схема 3, приведенная в конце описания, показывает получение вторичных бензо[b] тиофен-2-карбоксамидов, содержащих карбоксильную группу. Эти соединения получают через промежуточную стадию сложного эфира. Так же как и по реакционной схеме 2, бензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту активируют и затем подвергают взаимодействию с амином, который содержит соответствующий сложноэфирный остаток. Амин можно применять в виде гидрохлорида. Промежуточное соединение выделяют и сложноэфирную группу подвергают гидролизу, предпочтительно гидроокисью натрия в среде водного этанола.

Соединение вышеприведенной общей формулы (I), у которых один или несколько радикалов R₃ - R₆ означают гидроксильную группу, получают через промежуточное соединение содержащее подходящую защитную группу для гидроксила. На реакционной схеме 4, приведенной в конце описания, представлено получение 5-оксибензо[b] тиофен-2-карбоксамидов. Эти амиды получают из соответствующей кислоты, содержащей гидроксильную группу, защищенную простым бензиловым эфиром, который затем снимают, предпочтительно путем гидрирования. Возможно применение и других защитных групп, таких, как, например, силильные группы, которые затем снимают известными методами.

На реакционных схемах 5 и 6, приведенных в конце описания, представлены другие способы получения бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1-оксидов и бензо[b] тиофен-2-карбоксамид-1,1'-диоксидов. При этом бензо[b]тиофен- 2-карбоновую кислоту можно окислять до соответствующего 1-оксида при помощи транс-2-фенил-сульфонил-3-фенилоксазиридина в среде растворителя, такого, как, например, хлористый метилен или ацетон, или же соответствующего 1,1'-диоксида путем обработки перекисью водорода в среде уксусной кислоты. Бензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту превращают до желаемого амида через начальное образование натриевой соли и затем через хлорангидрид. В результате добавления аммиака получают первичные 2-карбоксамиды, а в результате добавления первичных аминов получают вторичные амиды.

Бензо[b] тиофен-2-карбоксамиды можно также окислять до соответствующих бензо[b] тиофен-2-карбоксамид-1-оксидов путем обработки либо транс-2-фенилсульфонил-3-фенилоксазеридином, либо двуокисью селена и перекисью водорода в среде растворителя, такого, как, например, метанол. Применение избытка двуокиси селена и перекиси водорода приводит к получению бензо[b]тиофен-2-карбоксамид-1,1'-диоксидов.

Получение прелагаемых соединений иллюстрируется следующими примерами.

Примеры 1-9. Первичные бензо[b]тиофен-2-карбоксамиды получают из соответствующей бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты следующим образом. К 1 ммоль соответствующей замещенной бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 1,3 моль N,N-карбонилдимидазола. Получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего ему дают охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют избыток водной гидроокиси аммония (2 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего реакционную смесь распределяют между этилацетатом и солевым раствором, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат в вакууме. Сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 1 : 1. При этом получают соответствующих бензо[b]тиофен-2-карбоксамид аналитической чистоты.

Описанным образом получают следующие карбоксамиды: Пример 1. 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-бензо[b] тиофен-2- карбоксамид с точкой плавления 155-157^oC. Выход 88%.

Пример 2. 3-(3-метилэтокси)-бензо[b]тиофен-2-карбосамид с точкой плавления 162-164^oC. Выход 90%.

Пример 3. 5-хлор-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2- карбоксамид с точкой плавления 165-167^oC. Выход 92%.

Пример 4. 5-метил-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2- карбоксамид с точкой плавления 153-154^oC. Выход 94%.

Пример 5. 3-(1-метилэтокси)-5-нитробензо[b]тиофен-2- карбоксамид с точкой плавления 205-207^oC. Выход 85%.

Пример 6. 7-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиофен-2- карбоксамид с точкой плавления 157-159^oC. Выход 91%.

Пример 7. 3,5-диметоксибензо[b]тиофен-2-карбоксамид с точкой плавления 184-185^oC. Выход 70%.

Пример 8. 5-метокси-3-(фенилметокси)бензо[b] тиофен-2- карбоксамид с точкой плавления 149-151^oC. Выход 72%.

Пример 9. 5-метокси-3-(фенокси)бензо[b] тиофен-2-карбоксамид с точкой плавления 197,5-198,5^oC. Выход 84%.

При получении данного соединения соответствующую исходную кислоту обрабатывают не 1,1-карбонилдиимидазолом, а оксалилхлоридом и затем водной гидроокисью аммония.

Пример 10. 5-окси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен- 2-карбоксамид.

Смесь 120 мг (0,35 ммоль) 3-(1-метилэтокси)-5-(фенилметокси)- бензо[b] тиофен-2-карбоксамида, полученного вышеописанным образом, и 50 мг 20%-ного палладия на угле в 40 мл уксусной кислоты подвергают гидрированию в течение 72 ч, после чего катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат сгущают в вакууме. Получаемый сырой продукт подвергают хроматографии с применением в качестве элюента смесей гексана и этилацетата при градиенте 1 : 1 ^oC 1 : 2. При этом получают 49,4 мг (56%) 5-окси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2- карбоксамида с точкой плавления 237-240^oC (разл.).

Пример 11. 6-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2- карбоксамид.

74 мг (10 ммоль) лития порциями добавляют к имеющему температуру -78^oC раствору каталитического количества нитрата железа (II) в 10 мл жидкого аммиака, после чего удаляют баню льда и ацетона с тем, чтобы реакционной смеси дать нагреваться до кипения. Когда серая окраска амида лития сохраняется в течение 10 мин, то медленно добавляют 2 мл свежедистиллированного тетрагидрофурана с последующим добавлением 200 мг (0,71 ммоль) раствора сложного метилового эфира 6-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 2 мл тетрагидрофурана. Аммиаку дают упариваться, после чего реакционный раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водной соляной кислотой, водой и солевым раствором. Получаемую органическую фазу сушат над фильтратом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Получаемый кристаллический остаток суспендируют в смеси этилацетата и гексана в соотношении 1 : 9, фильтруют и сушат при температуре 50^oC в вакууме. При этом получают 125 мг (66%) бесцветных кристаллов с точкой плавления 164-166^oC.

Пример 12. 4-[[[5-метокси-3-(1-метилметокси)бензо[b]тиен- 2-ил]карбонил] амино]бензойная кислота.

К 353 мг (1,32 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиофен-2-карбоновой кислоты в 5 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 140 мкл (140 ммоль) оксалилхлорида, после чего добавляют одну каплю диметилформамида. Получаемый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч и сгущают в вакууме. Получаемое твердое вещество порциями добавляют к имеющему температуру 0^oC раствору 250 мг (1,65 ммоль) сложного метилового эфира 4-аминобензойной кислоты и 220 мкл (1,58 ммоль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Получаемый органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Получаемый сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии с применением в качестве элюента смечи гексана и этилацетата в соотношении 3 : 1. Получают 284 мг сложного метилового эфира 4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2-ил]карбонил] амино]-бензойной кислоты с точкой плавления 138-142^oC. 4 г этого сложного метилового эфира и 2 г 50%-ной окиси натрия в 100 мл 10%-ного водного метанола нагревают на паровой бане в течение 15 мин, после чего подают на лед и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Получаемую смолу экстрагируют 500 мл простого диэтилового эфира, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат в вакууме. В результате обработки получаемого сырого твердого вещества простым трет.-бутилметиловым эфиром получают 2,5 г целевого продукта с точкой плавления 236-329^oC (разл.).

Пример 13. 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2- ил]карбонил] амино]бензойная кислота.

Повторяют пример 12 с той лишь разницей, что применяют 7,0 (26 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиофен-2-карбоновой кислоты и 4,3 г (26 ммоль) сложного этилового эфира 3-аминобензойной кислоты. При этом получают 8,5 г (78%) промежуточного сложного эфира, который подвергают омылению с последующей перекристаллизацией из водного этанола. Получают 4,2 г (53%) целевого продукта с точкой плавления 197-200^oC (разл.).

Пример 14. Сложный этиловый эфир 2-[[[5-метокси-3-(1- метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]бензолуксусной кислоты.

Повторяют пример 12 с той лишь разницей, что применяют 1,04 (3,9 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты и 0,67 г (4,1 ммоль) сложного этилового эфира 2-аминобензойной кислоты. При этом получают 0,81 г (51%) целевого продукта с точкой плавления 105-106^oC.

Пример 15. 2-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2- ил]карбонил] амино]бензойная кислота.

В результате омыления 0,25 г сложного эфира 2-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2-ил]карбонил]амино]бензолуксусной кислоты получают 0,17 г (72%) целевого продукта с точкой плавления 239-242^oC (разл.).

Пример 16. Сложный метиловый эфир 4-[[[5-метокси-3-(1- метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]-карбонил]амино]бензолуксусной кислоты.

К 500 мг (2,0 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана последовательно добавляют 262 мкл (3,0 ммоль) оксалилхлорида, одну каплю диметилформамида, 605 мг (3,0 ммоль) гидрохлорида сложного метилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты и 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее распределяют между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой, получаемый органический слой последовательно промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате очистки получаемого сырого продукта путем градиентной флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетат и гексана в соотношении 1:1 и этилацетата получают 692 мг (84%) целевого продукта с точкой плавления 111-113^oC.

Пример 17. 4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2- карбонил]амино]бензолуксусная кислота, 300 мг (0,73 ммоль) сложного метилового эфира 4-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2- ил] карбонил]амино]фенилуксусной кислоты и 91 мг водной гидроокиси лития в смеси 5 мл метанола и 2 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водной соляной кислотой, получаемый органический слой последовательно промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 247 мг (85%) целевого продукта с точкой плавления 195,5-196,5^oC.

Пример 18. Сложный метиловый эфир 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2- ил]карбонил]амино]бензолуксусной кислоты.

Повторяют пример 16 с той лишь разницей, что применяют 500 мг (2,0 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]-тиофен-2-карбоновой кислоты и 605 мг (3,0 ммоль) гидрохлорида сложного метилового эфира 3-аминофенилуксусной кислоты. При этом получают 506 мг (61%) целевого продукта с точкой плавления 103-106^oC.

Пример 19. 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2- ил]карбонил] амино]бензолуксусная кислота.

Повторяют пример 17 с той лишь разницей, что применяют 250 мг (0,60 ммоль) сложного метилового эфира 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)-бензо[b] тиен-2- ил] карбонил] амино]фенилуксусной кислоты и 76 мг водной гидроокиси лития. При этом получают 172 мг (72%) целевого продукта с точкой плавления 155-156^oC.

Пример 20. Сложный метиловый эфир 5-[[[5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2-ил]карбонил]амино]валериановой кислоты.

Раствор 500 мг (2,0 ммоль) 5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты и 421 (2,60 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола в 20 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждают до температуры 0^oC и последовательно добавляют 787 мг (4,7 ммоль) гидрохлорида сложного метилового эфира 5-аминовалериновой кислоты и 836 мкл (6,0 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, после чего ее распределяют между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой, получаемый органический слой последовательно промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Затем органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате очистки получаемого сырого продукта путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси этилацетата и гексана в соотношении 1: 9 получают 530 мг (70%) целевого продукта с точкой плавления 82-84^oC.

Пример 21. 5-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2- ил]карбонил] амино]валериановая кислота.

250 мг (0,66 ммоль) сложного метилового эфира 5-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b] тиен-2-ил] карбонил] амино] валериановой кислоты и 83 мг водной гидроокиси лития в смеси 5 мл метанола и 2 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч, после чего реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водной соляной кислотой, получаемый органический слой последовательно промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 205 мг (85%) целевого продукта с точкой плавления 135-137^oC.

Пример 22. 3-[[[5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиен-2- ил]карбонил] амино]-2-тиофен-карбоновая кислота.

К 7,0 г (26 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензол[b]фиофен-2- карбоновой кислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана последовательно добавляют 2,8 мл (32 ммоль) оксалилхлорида и 4 капли диметилформамида. Получаемый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего сгущают в вакууме, получаемый остаток растворяют в сухом тетрагидрофуране и прикапывают к раствору 4,5 г (29 ммоль) сложного метилового эфира 3-амино-2-тиофенкарбоновой кислоты и 11 мл (79 ммоль) триэтиламина в 754 мл тетрагидрофурана. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют 10%-ную соляную кислоту, экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои последовательно промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Получаемый органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате перекристаллизации получаемого сырого продукта из трет.-бутилметилового эфира получают 4,5 г белого твердого вещества с точкой плавления 131-137^oC. К 4,4 г (11 ммоль) полученного сложного эфира добавляют 4,0 г (50 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия в 200 мл 10%-ного водного метанола и 40 мл тетрагидрофурана. Получаемую смесь нагревают на паровой бане в течение 2 ч, охлаждают и добавляют к 60 г льда. Получаемый в результате подкисления 10%-ной соляной кислотой остаток фильтруют и промывают водой. В результате перекристаллизации из 95%-ного этанола получают 3,0 г (71%) целевого продукта с точкой плавления 223-227^oC (разл.).

Вторичные бензо[b] тиофен-2-карбоксамиды получают из соответствующей кислоты следующим образом.

Раствор 1 ммоль замещенной бензотиофен-2-карбоновой кислоты и 1,3 ммоль 1,1'-карбонилдиимидазола в сухом тетрагидрофуране нагревают с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Реакционный раствор охлаждают до температуры 0^oC, после чего добавляют избыточное количество первичного амина, реакционную смесь разбавляют этилацетатом, последовательно промывают водной хлористоводородной кислотой, водой и солевым раствором. Получаемую органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Получаемый сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии и/или перекристаллизации.

Пример 23. 5-метокси-N-метил-(3-(1-метилэтокси)бензо[b]-тиофен- 2-карбоксамид с точкой плавления 104-105^oC. Выход 55%.

Пример 24. N-этил-(5-метокси-(3-(1-метилэтокси)бензо[b]-тиофен- 2-карбоксамид с точкой плавления 60-62^oC. Выход 62%.

Пример 25. 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-фенилбензо[b]-тиофен- 2-карбоксамид с точкой плавления 116-118^oC. Выход 27%.

Пример 26. 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-(фенилметил)бензо[b]- тиофен-2-карбоксамид с точкой плавления 85-86^oC. Выход 81%.

Пример 27. 5-метокси-3-(1-метилэтокси)бензо[b]-тиофен-2- карбоксамид-1-оксид.

Способ А. Раствор 250 мг (0,94 ммоль) 5-метокси-3- (1-метилэтокси)-бензо[b] тиофен-2-карбоксамида и 4 мл (40 ммоль) 30%-ной перекиси водорода в 9,5 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, после чего реакционный раствор разбавляют водой и pH среды доводят до 7 с помощью водного раствора гидроокиси натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Получаемую органическую фазу экстрагируют этилацетатом, после чего ее последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате двукратной кристаллизации получаемого остатка из смеси этилацетата и гексана получают 60 мг (23%) целевого 1-оксида с точкой плавления 163-164^oC.

Способ Б. Раствор 30 мг (112 ммоль) 5-метокси-3- (1-метилэтокси)бензо[b] тиофен-2-карбоновой кислоты и 35 г (135 ммоль) ()-транс-2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксазиридина в 500 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего реакционную смесь фильтруют, получаемое твердое вещество два раза промывают смесью хлороформа и гексана в соотношении 1:1, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, добавляют еще 17 г (66 ммоль) ()-транс-2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксазиридина и перемешивание продолжают в течение ночи. Получаемое твердое вещество собирают фильтрацией и фильтрат перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Остаток удаляют путем фильтрации, твердые компоненты объединяют и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола. При этом получают 16,6 г (53%) аналитически чистого 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-бензо[b]тиофен-2- карбоновая кислота-1-оксида с точкой плавления 184-187^oC. В результате дальнейшей перекристаллизации получают еще 4,3 г (14%) и 2,1 (7%) целевого 1-оксида.

326 (8,15 ммоль) гидрида натрия очищают от масла путем промывки, после чего добавляют к имеющему комнатную температуру раствору 2,30 г (8,1 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-бензо[b] тиофен-2-карбоновая кислота-1-оксида в смеси 5,25 мл диметилформамида и 75 мл тетрагидрофурана. Получаемый после перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин густой остаток охлаждают до температуры -10^oC, после чего добавляют 713 мкл (9,78 ммоль) тионилхлорида. Через 2 ч раствор охлаждают до температуры -78^oC, в результате чего получают суспензию, под поверхностью которой подают газообразный аммиак в течение примерно 1 мин. Через 10 мин реакционную смесь вливают в смесь 6 н. соляной кислоты и солевого раствора. Получаемую органическую фазу последовательно промывают кислотным солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Получаемый органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате перекристаллизации получаемого твердого вещества из смеси этилацетата и гексана получают 1,44 (63%) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-бензо[b]тиофен-2-карбоксамид- 1-оксида с точкой плавления 168,5-169,5^oC.

Пример 28. 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-бензо[b] тиофен- карбоксамид-1,1'-диоксид.

Раствор 250 мг (0,94 ммоль) 5-метокси-3-(1-метилэтокси)- бензо[b]тиофен-2-карбоксамида и 4 мл (40 ммоль) 30%-ной перекиси водорода в 9,5 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, после чего реакционный раствор разбавляют этилацетатом, пять раз промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. В результате кристаллизации получаемого остатка из смеси этилацетата и гексана получают 67 мг (24%) целевого диоксида с точкой плавления 151-153^oC^o.

Пример 29. 3-(1,1-диметилэтокси)-5-метоксибензо[b]тиофен-2- карбоксамид.

Данное соединение с точкой плавления 180-181^oC получают аналогично примерам 1 - 9. Оно имеет точку плавления 180-181^oC. Выход 74%.

Пример 30. 6-хлор-3-(1-метилэтокси)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид.

Данное соединение с точкой плавления 176-178^oC получают аналогично примера