Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения

Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения

Реферат

 

Сущность: производные триазоло-1,4-диазепина формулы I - III и их фармакологические соли, где R¹ и R² - H или алкил, R³ - галоген, R⁴ - низший алкил, X - группа формул -OCO-, - NR⁵CO-, где R⁵ - H или низший алкил, -CO-, или другие группы и Y - циклоалкил, циклоалкилалкил, алкинил или другие группы. Производные диазепина I - III проявляют подавляющее фактор активации тромбоцитов действие с увеличенным сроком проявления этой активности. 7 с. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл., 3 ил.

\

Изобретение относится к новым производным 1,4-диазепина и их фармакологически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтического применения. Соединения и их соли обладают прекрасной лечебной активностью.

В последнее время фактор активации тромбоцитов (далее сокращенно ФАТ) привлек особое внимание, и в настоящее время прояснена его связь с различными заболеваниями. Считается, что ФАТ принимает участие не только в воспалительных процессах, но также и при коуглопатии потребления, эндотоксическом шоке, астме, язвах и отторжениях во время трансплантации органов. Кроме того, внимание к нему было привлечено и в качестве медиатора, проявляющемся в одной из аллергических реакций.

В этих обстоятельствах проведены исследования, направленные на соединения с анти-ФАТ активностью. Например, в выложенной заявке на патент Япония N 63-33382 в качестве соединений с анти-ФАТ действием предложены производные 1,4-диазепина. Однако удовлетворительного средства с анти-ФАТ активностью, пригодного, в частности, для лечения аллергических заболеваний, таких как астма, до сего времени не было предложено.

Соответственно, нами продолжены долгосрочные исследования производных 1,4-диазепина, обладающих не только прекрасной анти-ФАТ активностью, но также и увеличенным сроком проявления активности.

Нами были проведены долгосрочные интенсивные исследования с целью достижения вышеуказанной цели, в результате чего мы обнаружили, что этой цели отвечают производные 1,4-диазепина, определение которым дается ниже, или их фармакологически приемлемые соли. Настоящее изобретение совершено на основе указанных результатов.

Изобретение представляет производные триазола (1,4) диазепина общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, в которой R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода или низший алкил, R³ представляет атом галогена, R⁴ представляет низший алкил, n означает 1, когда X представляет собой группу формулы: , группу формулы: , где R⁵ означает атом водорода или низший алкил, или группу формулы: , и Y означает (C₃-C₆)циклоалкильную группу, возможно замещенную метильной группой или возможно замещенную в первом положении этинильной группой; или (C₃-C₆)циклоалкил(C₁-C₂)алкильную группу; или (C₃-C₆)алкинильную группу, возможно замещенную фенильной группой; или группу формулы: где R⁷ - водород или метил, r равно 0 или 1; группу формулы: NC(CH₂)_p, где p целое число от 1 до 5; или группу формулы: ; или группу формулы: A(CH₂)_q, где A представляет группу, выбранную из пиридильной группы, тетрагидропиранильной группы, морфолиногруппы и имидазолильной группы, и q целое число от 0 до 2; или группу формулы: где S целое число от 1 до 2; или фенилэтинильную группу; или группу формулы: или группу формулы: или группу формулы: где R⁸ и R⁹ одинаковые или разные и представляют водород или низший алкил, или пиридилметил, или циклогексил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют пиперидиновое, имидазолиновое или морфолиновое кольцо, и B представляет фениленовую или (C₁-C₃)алкиленовую группу; или группу формулы: или группу формулы: или группу формулы: где R¹⁰ водород или метил; или группу формулы: или фенил(C₁-C₂)алкильную группу, возможно замещенную в фенильном кольце галогеном; или группу формулы: ; или группу формулы: ; или группу формулы: , в которой G - CH=CH- , или -SCH₂-; или, когда X представляет собой группу формулы: , где R⁶ означает низший алкил, Y представляет (C₂-C₇)алкильную группу, или n означает 0, когда Y означает (C₃-C₆)алкинильную группу.

Предпочтительными соединениями формулы I и их фармацевтически приемлемыми солями являются соединения, в которых R³ означает хлор, R¹ - водород и R⁴ метил, и когда R² означает водород, то Y - X означает группу ; или группу ; или группу ; или группу ; или группу ; или группу ; или группу ; или когда R² означает метил, то Y - X означает группу или группу или группу , или группу .

Кроме того, изобретение представляет производные триазоло[1,4]диазепина общей формулы II: , или его фармацевтически приемлемые соли, где R¹ и R² являются атомами водорода, R³ представляет атом галогена, R⁴ представляет низший алкил, X представляет группу формулы: , или группу формулы , Y представляет (C₃-C₆)циклоалкил(C₁-C₂) алкильную группу, или (C₃-C₆)алкинильную группу, или группу формулы: , где R⁷ - метил, или группу формулы NC(CH₂)_p, где P целое число от 1 до 3, или группу формулы A(CH₂)_q, где A представляет группу, выбранную из пиридильной, тетрагидропиранальной, морфолильной и морфолинокарбонильной групп, q целое число от 0 до 2, или (C₂-C₇)алкильную группу, или фенил(C₁-C₂)алкильную группу, возможно замещенную в фенильном кольце на атом галогена, нитро- или трифторметильную группу.

Изобретением представлены также производные триазоло[1,4]диазепина общей формулы III: или их фармацевтически приемлемые соли, где R¹ и R² являются атомами водорода, R³ представляет атом галогена, R⁴ представляет низший алкил, когда n равно 1, X представляет группу или , Y представляет (C₃-C₆)циклоалкильную группу или (C₃-C₆)алкильную группу, или группу формулы: NC(CH₂)_p, где P целое число от 1 до 3, или группу формулы: A(CH₂)_q, где A представляет группу, выбранную из пиридильной, имидазолильной, тиенильной, тетрагидропиранильной и морфолильной групп, q - целое число от 0 до 3, или фенилэтинильную группу, или (C₂-C₇)алкильную группу, или фенил(C₁-C₂)алкильную группу, возможно замещенную в фенильном кольце на атом галогена, или (C₁-C₂)алкокси(C₁-C₂)алкильную группу, или X представляет группу и Y - группу , или когда n равно 0, Y представляет (C₃-C₆)алкинильную группу, (C₁-C₂)алкокси(C₁-C₂)алкильную группу, диметиламиносульфонильную или тиофенсульфонильную группу.

Изобретением раскрывается способ применения вышеохарактеризованных соединений и их солей. Согласно изобретению фармацевтическая композиция содержит фармакологически эффективное количество соединения или его соли по вышеприведенному определению, а также фармакологически приемлемый носитель. Способ лечения заболевания, против которого эффективно проявление анти-ФАТ активности, заключается во введении фармакологически эффективного количества соединения изобретения или его соли. Этим заболеванием является аллергическое заболевание, такое как астма.

Производные 1,4-диазепина общей формулы (I) обладает хорошей ингибирующей ФАТ эффективностью и устойчивостью при высокой безопасности.

Соответственно, цель изобретения заключается в создании производных 1,4-диазепина или их фармакологически приемлемых солей, обладающих хорошим анти-ФАТ действием. Другая цель изобретения заключается в создании способа получения таких производных. И еще одна цель изобретения заключается в получении содержащего такие производные средства.

В настоящем изобретении предпочтительными являются соединения следующего химического строения: где R¹, R², R³, R⁴ и Y соответственно принимают вышеуказанные значения; где R¹, R², R³, R⁴ и Y соответственно принимают вышеуказанные значения; где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Y принимают соответственно вышеуказанные значения.

Что касается значений R¹ и R² в соединении группы (I) изобретения, то наиболее предпочтительно, если R¹ - атом водорода и R² - низший алкил, в частности метил. Вышеуказанное отражено нижеследующей общей формулой: где R^а представляет низший алкил.

Наиболее предпочтительной группой соединений, в которых R^а - метил, являются соединения нижеследующей общей формулы: где Y, R³ и R⁴ принимают вышеуказанные значения, Z представляет группу формул или .

Соединения формулы (E) и в особенности те соединения, в которых метил находится в диазепиновом цикле, проявляют неожиданно лучшую анти-ФАТ активность по сравнению с известным производным 1,4-диазепина, о чем речь пойдет ниже.

Применяемые в настоящем изобретении фармакологически приемлемые соли - это обычные неядовитые соли, например: неорганические соли, такие как хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, фосфаты и т.п., органические соли, такие как ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты и т.п., а также соли аминокислот, таких как альгинин, аспаратиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.

Соединения изобретения имеют в молекуле асимметрический атом углерода и могут существовать в виде различных пространственных изомеров. В практике изобретения отдельные изомеры и их смеси все охватываются объемом изобретения. К примеру, соединение формулы (D), приведенной выше, имеет асимметрический атом углерода, связанный с R^а (если R^а - метил), вследствие чего имеет стереоизомеры. Изомеры могут быть выделены обычными препаративными способами.

Кроме того, отдельные соединения могут образовывать гидраты, которые также охватываются объемом изобретения.

Соединения изобретения синтезируют по обычным методикам, типичные примеры которых приведены ниже.

Препаративный способ 1 Для получения соединений формулы (I), в которых X представлен формулой: , или формулой: , и n = 1, синтез осуществляют по следующей схеме реакции: где X, n, Y, R¹, R², R³ и R⁴ принимают соответственно вышеуказанные значения.

Соединение формулы (IV) конденсируют с соединением формулы (V) и получают соединение формулы (Ia), являющееся одним из целевых соединений.

Реакцию проводят обычным образом без растворителя или в инертном в условиях реакции растворителе, выбранном из хлороформа, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, ацетона, бензола, толуола и диметилформамида. Температура реакции от комнатной до 150^oC, наиболее предпочтительно 100 - 130^oC.

В вышеприведенной схеме реакции соединение формулы (V), применяемое в качестве исходного продукта, синтезируют, например, согласно нижеследующей схеме реакции: где Y, X и n принимают соответственно вышеуказанные значения и Hal представляет атом галоида.

В вышеприведенной схеме реакции соединение общей формулы (VI) конденсируют с галоидпроизводным общей формулы (VII) и получают соединение общей формулы (V).

Реакцию рекомендуется проводить в присутствии оснований, в том числе аминов, таких как триэтиламин, пиридин и т.п., гидридов щелочных металлов, таких как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п.

Реакция может быть проведена без растворителя или в растворителе. Примеры растворителей включают: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., галоидпроизводные, такие как хлористый метилен, хлороформ и т. п., ароматические соединения, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п. и другие соединения, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.

Препаративный способ 2 Синтез соединений, в которых X представлен формулой и n = 1, проводят по следующей схеме реакции: или реакционноспособное производное этой кислоты (VIII) Если подробнее, то карбоновую кислоту общей формулы (VIII) или ее реакционноспособное производное конденсируют с соединением общей формулы (IV) и получают соединение общей формулы (IB), являющееся одним из целевых соединений.

Конденсацию проводят обычным образом. Реакционноспособные производные кислоты включают: галоидангидриды кислоты, такие как хлорангидриды, бромангидриды и т. п.; азиды кислоты; N-гидроксибензотриазольное производное; активные сложные эфиры, такие как N-гидроксисукцинамид; симметричные ангидриды кислот; смешанные ангидриды со щелочными карбонатами, п-толуолсульфокислотой и т.п.

Реакцию проводят при нагревании без растворителя или в растворителе, не принимающем участия в реакции, например бензоле, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, хлороформе, четыреххлористом углероде, диметилформамиде и т.п., с осуществлением, к примеру, дегалоидирования. Лучшие результаты достигаются при проведении реакции в присутствии неорганических солей, таких как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, каустическая сода и т.п., или органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, пиримидин, диэтиланилин и т.п.

При использовании свободных кислот лучшие результаты достигаются в присутствии конденсирующего средства, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и т.п.

Препаративный способ 3 Синтез соединений, в которых X представлен формулой и n = 1, осуществляют по следующей схеме реакции: где Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ принимают соответственно вышеуказанные значения и Hal представляет атом галоида.

Галоидпроизводное формулы (IX) и соединение общей формулы (IV) вступают в реакцию с образованием целевого соединения формулы (Ic).

Реакция относится к реакции дегидрогалоидирования и ее проводят обычным путем при нагревании без растворителя или в растворителе, не принимающем участия в реакции и выбранном, например, из бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, хлороформа, четыреххлористого углерода и диметилформамида. Лучшие результаты достигаются в присутствии неорганических солей, таких как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия и каустическая сода, или органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, пиримидин, диэтиланилин и т.п.

Препаративный способ 4 Для синтеза соединений формулы (I), где n = 0, используют следующую схему реакции: где Y, R¹, R², R³ и R⁴ принимают соответственно вышеуказанные значения и Hal представляет атом галоида.

Галоидпроизводное формулы (X) вступает в реакцию с соединением общей формулы (IV) с образованием целевого соединения формулы (Id).

Реакция относится к реакции дегалоидирования и ее проводят обычным путем при нагревании без растворителя или в растворителе, не принимающем участия в реакции и выбранном из бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, хлороформа, четыреххлористого углерода и диметилформамида. Лучшие результаты достигаются при проведении реакции в присутствии неорганических солей, таких как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия и каустическая сода, или органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, пиримидин, диэтиланилин и т.п.

Исходное соединение формулы (IV), применяемое в вышеприведенных препаративных способах 1 - 4, может быть синтезировано согласно следующей методике.

где R¹, R², R³ и R⁴ принимают соответственно вышеприведенные значения.

Согласно приведенной схеме тиоамид формулы (XI) подвергают гидролизу с получением соединения общей формулы (IV).

Гидролиз проводят по обычной методике, в которой соединение общей формулы (IV) может быть получено при нагревании в присутствии, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, этоксида натрия, метоксида натрия и т.п. В реакции может быть использован растворитель, такой как метиловый спирт, этиловый спирт и т.п., тетрагидрофуран, диметоксиэтан или водный растворитель.

В случае вышеуказанного исходного соединения формулы (IV), в котором R¹ - водород, R² - метил и R⁴ - метил, препаративный способ его получения может быть отражен следующей конкретной схемой (см. фиг. 1 - 3).

На фиг. 3 знаком "*" отмечен асимметрический атом углерода и формула (XX) представляет соответствующий энантиомер.

Ниже вкратце иллюстрируется каждая из вышеприведенных стадий.

(Первая стадия) 2-Бромпропионилбромид формулы (XIII) по обычной методике конденсируют с соединением общей формулы (XII) и получают соединение общей формулы (XIV).

Реакцию проводят в двухфазной системе (в условиях реакции Шоттен-Баума) органического растворителя, такого как, например, толуол, бензол, ксилол и т. п., в присутствии либо гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., либо основания, такого как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.

Или же реакция может быть проведена в присутствии основания, в том числе амина, такого как триэтиламин, пиридин и т.п., гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., или гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., в растворителе, не принимающем участия в реакции, таком как, например, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид и т.п.

(Вторая стадия) На этой стадии через соединение общей формулы (XIV) по обычной методике пропускают газообразный аммиак и получают соединение общей формулы (XV).

Реакцию рекомендуется проводить в интервале низких температур, например при 30 - 100^oC.

Реакцию проводят без растворителя или в растворителе, не принимающем участия в реакции и выбранном из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., этилацетата, хлороформа, метанола, этанола, пиридина и дихлорэтана.

(Третья стадия) На данной стадии осуществляют дегидратацию соединения общей формулы (XV) по обычной методике с его циклизацией и образованием соединения общей формулы (XVI).

Одна из методик описывается более детально. Соединение растворяют в соответствующем растворителе, не принимающем участия в реакции, таком как, например, бензол, толуол, ксилол, пиридин и т.п., и к раствору добавляют эквивалент кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, силикагель и т.п. Реакционную систему нагревают с удалением образующейся воды с помощью обезвоживающего средства или насадки Дина-Старка.

(Четвертая стадия) На этой стадии проводят реакцию между пентасульфидом фосфора и соединением общей формулы (XVI) с получением соединения общей формулы (XVII).

Реакцию проводят в растворителе, таком как пиридин, диметоксиэтан, диглимы, тетрагидрофуран, толуол, бензол, ксилол и т.п. Реагентом может служить азид из пентасульфида фосфора, реактив Лаусона, (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид). В некоторых случаях реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия.

(Пятая стадия) На этой стадии осуществляют реакцию ацетогидразида с соединением общей формулы (XVII) с его циклизацией и образованием соединения общей формулы (XVIII).

Реакцию проводят нагреванием ацетогидразида в растворителе, не принимающем участия в реакции, таком как, например, диоксан, диметоксиэтан, диглимы и т.п., или в отсутствие растворителя. Или же проводят реакцию гидразингидрата в растворителе, таком как метанол или этанол, и полученный гидразид вводят в реакцию с этил орто-ацетатом и получают целевой продукт. Еще в одном варианте может быть осуществлена реакция гидразида с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом и затем проводят дегидратацию полученного продукта с получением соединения формулы (XVIII).

(Шестая стадия) На этой стадии проводят по обычной методике гидролиз соединения общей формулы (XVIII) и получают соединение общей формулы (XIX).

Осуществляют реакцию по известным методикам, например нагреванием в присутствии гидроксида калия, гидроксида натрия, этоксида натрия, метоксида натрия, этоксида калия, метоксида калия и т.п., с получением в результате соединения общей формулы (XIX).

В реакции может быть использован растворитель, в том числе спиртовой растворитель, такой как метиловый спирт или этиловый спирт, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или водные растворители.

Конкретный пример получения соединения общей формулы (XIX) использованием вышеприведенного ряда превращений иллюстрируется препаративным примером (см. ниже), где R³ - атом хлора.

Соединения общей формулы (XIX) являются новыми соединениями, играющими важную роль в качестве промежуточных продуктов для получения конечных соединений с хорошей анти-ФАТ активностью. Более конкретно, конечное соединение, полученное на основе промежуточного соединения (т.е. соединения общей формулы (I), где R¹ - атом водорода и R² - метил), проявляет неожиданно высокую анти-ФАТ активность по сравнению с известными производными 1,4-диазепина. В этом смысле соединения общей формулы (IV), в которых R¹ - атом водорода и R² - низший алкил, в частности метил, являются очень ценными промежуточными продуктами.

Промежуточные соединения обладают асимметрическим атомом углерода, вследствие чего существуют в виде оптических изомеров. В практике изобретения d1-изомеры при желании могут быть разделены на оптически активные продукты.

Разделение может быть осуществлено на стадии получения соединения общей формулы (XV) с применением для разделения оптического разделяющего средства, такого как: (+) или (-)-винная кислота, (+) или (-)-камфорная кислота, (+) или (-)-дибензоилвинная кислота, (+) или (-)-10-камфорсульфоновая кислота, (+) или (-)-миндальная кислота и т.п. Или же на стадии получения соединений общей формулы (IV) или (XIX) разделение может быть осуществлено применением оптического разделяющего средства, такого как дибензоил-D-винная кислота или дибензоил-L-винная кислота. И еще в одном варианте разделение возможно на стадии получения соединений общих формул (XV), (XIX) или (IV) применением колонки для разделения оптических изомеров, такой как, например, колонка с хиральным полиамидом на силикагеле в ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с элюированием смесью тетрагидрофуран-гексан.

Другие соединения, отличные от описанных в способах их получения, могут быть получены аналогичным путем, но на основе других исходных продуктов.

Экспериментальный пример Испытание на связывание ФАТ-рецептора с тромбоцитами человека (Методика) Тромбоциты отбирают обычным путем у здоровых людей и суспендируют до концентрации 10⁸ тромбоцитов/460 мкл в связующем буфере (10 мМ фосфатного солевого буфера (pH 7) с 0,1% (мас./об.) АБС (альбумина бычьей сыворотки) и 0,9 мМ CaCl₂). Тромбоциты (10⁸) в 460 мкл буфера переносят в полипропиленовые пробирки и предварительно инкубируют с испытуемым соединением (20 мкл) после центрифугирования в течение 6 мин при 37^oC. Затем в пробирки добавляют 20 мкл раствора связующего буфера с ³Н-ФАТ (конечная концентрация ³Н-ФАТ 0,6 нМ) и инкубируют 6 минут. Реакцию связывания прекращают добавлением 3 мл охлажденного льдом промывного раствора (солевой раствор, содержащий 0,1% (мас. /об.) АБС). Тромбоциты отделяют вакуумным фильтрованием на стеклянных фильтрах (Wharman GF/C). После высушивания стеклянного фильтра с помощью сцинтиллятора с жидкостным сцинтиллирующим счетчиком измеряют радиоактивность фильтра.

Процент ингибирования подсчитывают по нижеприведенному уравнению и последующей интерполяцией полученных результатов получают значения ИК (ингибирующей концентрации).

где связывание - радиоактивность связывания в отсутствие холодного ФАТ или испытуемых соединений; неспецифичное связывание - радиоактивность связывания в присутствии 10^-5 М ФАТ.

Полученные результаты приведены в таблице.

Неспецифичное связывание - радиоактивность (dpm) после инкубирования с 10^-5 М ФАТ.

Полученные результаты приведены в таблице.

Знаком "*" обозначен асимметрический атом углерода и знаком "(+)" и "(-)" указаны направления удельного вращения.

Из таблицы очевидно, что соединения изобретения обладают анти-ФАТ активностью. Более того, найдено, что соединения обладают повышенной и более продолжительной анти-ФАТ активностью при большей безопасности по сравнению с известными соединениями. Таким образом, настоящее изобретение обладает большими достоинствами.

Соответственно, соединения изобретения будут эффективны для лечения и профилактики заболеваний, передаваемых ФАТ.

Типичные заболевания, по отношению к которым соединения применимы в качестве лечебных и профилактических средств, включают: аллергические заболевания, астму, тромбоз, церебральную апоплексию (внутримозговое кровоизлияние, внутримозговой тромбоз), инфаркт миокарда (стенокардия), синдром коагулопатии потребления человека (СГП), тромбофлебиты, гломерулярный гепатит, анафилактический шок, шок от кровотечения и т.п. соединения изобретения будут особенно полезными в качестве противоаллергических средств и противоастматических средств.

При введении этих соединений в качестве анти-ФАТ средств они могут быть использованы в пероральных дозировках в виде таблеток, порошков, гранул, капсул, сиропов и т.п. Или же они могут быть использованы в парентеральных дозировках в виде свеч, инъекций, внешнего лекарственного средства или капельного внутреннего вливания. В случае изобретения соединения рекомендуется применять в качестве перорального средства.

Дозировки могут зависеть от вида заболевания, его тяжести и возраста больного. В случае перорального введения соединения применяют в дозировках 0,001 - 10 мг/кг, предпочтительно 0,01 - 0,5 мг/кг.

Препараты для перорального или парентерального введения могут быть изготовлены применением обычных фармацевтически приемлемых добавок. Для получения растворов для инъекций или капельного внутривенного вливания к основному компоненту добавляют при необходимости модификаторы pH, буферные растворы, стабилизаторы и солюбилизаторы. Смесь может быть высушена вымораживанием при необходимости с получением инъекций для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения или для капельного внутривенного вливания.

Ниже представлены данные по острой токсичности, полученные при испытании на крысах соединения примера 77, LD₅₀ (мг/кг): Орально - Внутривенно самцы 1000 - 2000 - 120 - 240 самки 612 - 120 - 240 Ниже приведены типичные примеры изобретения, которые не следует рассматривать как ограничивающие его.

В числе приведенных ниже примеров: (A) примеры 1 - 77 и препаративные примеры 1 - 29; (B) примеры 78 - 104 и препаративные примеры 30 - 34; (C) примеры 105 - 120 и препаративные примеры 35 - 43; (D) примеры 121 - 137 и препаративные примеры 44 - 52.

Необходимо отметить, что получение исходных соединений или веществ описывается в виде препаративных примеров.

ПРИМЕР 1 6-(2-Хлорфенил)-3-(1-циано-1-метилэтоксикарбонил)-11-метил-2,3,4,5- тетрагидро-8Н-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (1) Синтез 1-циано-1-метилэтилфенилкарбоната При охлаждении льдом к 0,85 г (10 ммолей) циангидрина ацетона в пиридине (20 мл) по каплям прибавляют 1,4 г (9 ммолей) фенилхлорформата, после чего перемешивают 30 минут. После завершения реакции растворитель отгоняют с получением остатка, который растворяют в хлороформе и промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (1:49) и получают с количественным выходом целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Синтез 6-(2-хлорфенил)-3-(1-циано-1-метилэтоксикарбонил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8Н-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина В хлороформе растворяют 0,5 г 1-циано-1-метилэтилфенилкарбоната и 0,15 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8Н-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина, хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают в бане при 120^oC 1 час. После охлаждения и очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - этанол (99:1) получают 0,18 г целевого продукта в виде аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,77 (6H, с), 1,8-2,2 (2H, м), 2,68 (3H, с), 3,1-3,6 (2H, м), 4,22 (1H, м), 4,50-4,88 (2H, м), 5,6 (1H, м), 7,35 (4H, м).

FABMS (M+H⁺) m/z: 481 ПРИМЕР 2 6-(2-Хлорфенил)-3-(3-цианопропоксикарбонил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (1) Синтез 3-цианопропилфенилкарбоната При охлаждении льдом к 0,85 г 4-гидроксибутиронитрила и 1,5 г пиридина в хлороформе (20 мл) по каплям прибавляют 1,5 г фенилхлорформата, после чего перемешивают 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют и очисткой остатка на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (3:17) получают 1,2 г целевого соединения.

(2) Синтез 6-(2-хлорфенил)-3-(3-цианопропоксикарбонил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина В хлороформе растворяют 0,11 г 1-цианопропилфенилкарбоната и 0,13 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают 1 час в бане при 110^oC, затем охлаждают и после очистки хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью хлороформ - этанол (49:1) получают 0,1 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,41-1,80 (м, 2H), 1,80-2,17 (м, 2H), 2,22-2,52 (м, 2H), 2,6 (с, 3H), 2,80-5,76 (м, 6H), 4,2 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,3 (м, 4H).

FABMS (M+H⁺) m/z: 481 ПРИМЕР 3 3-(3-Бутинилоксикарбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (1) Синтез 3-бутилфенилкарбоната При охлаждении льдом к 0,7 г 3-бутин-1-ола и 1,5 г пиридина в дихлорметане (20 мл) по каплям прибавляют 1,7 г фенилхлорформата и перемешивают 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют и после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (1:49) с количественным выходом получают целевое соединение в виде бесцветного масла.

(2) Синтез 3-(3-бутинилоксикарбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина В хлороформе растворяют 0,1 г 3-бутинилфенилкарбоната и 0,18 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают 1 час при 110^oC. После охлаждения и очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - этанол (99:1) получают 0,17 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,60 - 2,16 (м, 2H), 1,94 (с, 3H), 2,5 ( дв. т, J = 2 Гц, 7 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,86 - 5,74 (м, 6H), 4,17 (т, J = 7 Гц, 2H), 7,29 (м, 4H).

MS m/z (Pos. Gab): 466 (M + H⁺).

ПРИМЕР 4 6-(2-Хлорфенил)-3-(2-цианоэтиламинокарбонил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (1) Синтез N-(2-цианоэтил)карбамата При охлаждении льдом к 0,7 г 3-аминопропионитрила и 1,2 г триэтиламина в дихлорэтане (20 мл) по каплям прибавляют 1,4 г фенилхлорформата и перемешивают 30 минут. После завершения реакции смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя и очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат - н-гексан (1:9) получают 1,3 г целевого соединения.

(2) Синтез 6-(2-Хлорфенил)-3-(2-цианоэтиламинокарбонил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8Н-пиридо[4', 3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]диазепина В хлороформе растворяют 0,09 г N-(2-цианоэтил)карбамата и 0,18 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина, хорошо перемешивают, после чего растворитель отгоняют. Полученную смесь перемешивают 1 час при 140^oC. После охлаждения очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - метанол (19:1) получают 0,12 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,45 - 2,23 (м, 2H), 2,6 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,80 - 5,69 (м, 9H), 7,29 (м, 4H).

MS m/z (Pos. Fab): 466 (M + H)⁺.

ПРИМЕР 5 6-(2-Хлорфенил)-11-метил-3-(2-пропинил)-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин К раствору 0,12 г 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (30 мг 60%) и перемешивают 1 час при 60^oC. При комнатной температуре добавляют 60 мг 3-бромпропина и реакционную смесь перемешивают 1 час при 60^oC. После охлаждения в реакционную смесь добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ - метанол (98,5: 1,5) получают 20 мг целевого продукта.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,52 - 2,12 (м, 2H), 2,25 (т, J = 2 Гц, 1H), 2,16 - 2,84 (м, 2H), 2,66 (с, 2H), 3,45 (д, J = 2 Гц, 2H). 3,74 (м, 2H), 3,9 - 4,4, 5,20 - 5,76 (2м, 2H), 7,27 (м, 2H).

MS m/z: 407.

ПРИМЕР 6 6-(2-Хлорфенил)-11-метил-3-циклопропанкарбонил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин В 4 мл N,N-диметилформамида растворяют 90 мг циклопропанкарбонилхлорида и к полученному раствору по каплям при -60^oC добавляют раствор 150 мг 6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 8H-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] диазепина в 6 мл N,N-диметилформамида и 210 мг триэтиламина и смесь перемешивают 30 минут. После отгонки растворителя добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и сушат над сульфатом магния. После фильтрования, отгонки растворителя и очистки полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью MeOH - CH₂Cl₂ (1:99) получают 140 мг (выход 79%) целевого соединения.

¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,4 - 1,3 (м, 4H), 1,4 - 2,7 (м, 3H), 2,67 (с, 3H), 2,8 - 5,8 (м, 6