Способ получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида

Способ получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида

Реферат

 

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина). 1-Адамантанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 20-30%-ным мольным избытком хлористого тионила или фосгена в среде толуола при 70-80^oC в течение 1-3 ч. По окончании реакции хлорангидрид 1-адамантановой кислоты превращают путем конденсации с суспензией натриймолонового эфира в толуоле в 1-адамантоилмалоновый эфир с последующим его гидролизом и декарбоксилированием в смеси уксусная кислота - вода - серная кислота до 1-ацетиладамантана. Полученный 1-ацетиладамантан подвергают восстановительному аминированию формамидом с муравьиной кислотой и полученный N-формил-1(аминоэтил) адамантан в условиях кислотного гидролиза с солярной кислотой переводят в 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорид с последующей перекристаллизацией из спирта с добавлением угля. Полученный технический продукт очищают до фармакопейной чистоты не менее 99%. Весь процесс протекает с высоким выходом. 6 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида (ремантадина): Мол. масса 215,77. Т_пл. более 360^oC.

Ремантадин является специфическим химиотерапевтическим препаратом, оказывающим профилактическое действие в отношении гриппозной инфекции. Он эффективен в отношении разных штаммов вируса гриппа типа А, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе, вызванном вирусом типа Б. Применяют с целью раннего лечения и профилактики гриппа в период эпидемий (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1977, т. 2, с.319).

Известен способ получения ремантадина, разработанный в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. -М.: Медицина, 1983 с. 54-57). Данный способ является наиболее близким аналогом к заявленному.

Известный способ осуществляют по следующей схеме: бромированием адамантана бромом в четыреххлористом углероде в присутствии катализатора - меди - получают 1-бромадамантан, из которого путем карбоксилирования муравьиной кислотой в среде олеума синтезируют 1-адамантанкарбоновую кислоту (1-АКК). Полученную 1-АКК обработкой хлористым тионилом в присутствии акцептора хлористого водорода - пиридина - в среде бензола при кипячении реакционной массы в течение 4-х часов превращают в хлорангидрид 1-АКК, который без выделения подают на конденсацию с этоксимагниймалоновым эфиром, приготовленным из магния, четыреххлористого углерода, малонового эфира, абсолютного этилового спирта и бензола. Реакционную смесь кипятят 2 часа, охлаждают и выливают в охлажденную воду, после чего приливают 50%-ную серную кислоту. В водный слой, который отделяют, уходят отходы со стадии конденсации, а содержащийся в бензольном слое 1-адамантоилмалоновый эфир после отгонки бензола подвергают гидролизу и декарбоксилированию в смеси уксусная кислота - вода - концентрированная серная кислота. Массу кипятят 5 часов, охлаждают и экстрагируют бензолом 1-ацетиладамантан с последующей отгонкой бензола. Синтезированный 1-ацетиладамантан подвергают восстановительному аминированию смесью формамида с 99%-ной муравьиной кислотой в течение 6 часов при температуре 170-175^oC. Реакционную смесь охлаждают и выливают в горячую воду. Образовавшийся N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан экстрагируют бензолом, бензольные экстракты упаривают. N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с соляной кислотой при кипячении реакционной массы в течение 5 часов переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид (ремантадин). Реакционную массу охлаждают до 20^oC, прибавляют бензол, осадок отфильтровывают, высушивают при 40-50^oC до содержания влаги не более 1% и перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта с добавлением угля. Выделение и фильтрацию ремантадина ведут при (-2) - (-4)^oC. Продукт сушат при температуре не выше 50^oC.

Недостатками известного способа являются использование в качестве растворителя легколетучего, высокотоксичного и пожароопасного бензола; использование на стадии получения хлорангидрида 1-АКК токсичного пиридина; использование на стадии конденсации этоксимагниймалонового эфира, получение которого из малонового эфира, магния и абсолютированного этилового спирта требует проведения трудноуправляемой активации металлического магния добавлением четыреххлористого углерода с последующим спонтанным нарастанием скорости образования этоксимагниймалонового эфира, что придает технологическому процессу большую взрывоопасность; кроме того, использование этоксимагниймалонового эфира приводит к образованию в качестве отходов трудно утилизируемых солей магния; предельно высокая температура реакции 170-175^oC на стадии восстановительного аминирования 1-ацетиладамантана, что очень существенно при проведении промышленных синтезов в эмалированных реакторах, выдерживающих температуру не более 180^oC.

недостаточно высокий и стабильный выход целевого продукта 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является создание технологического процесса получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида, многократно воспроизводимого в промышленности, обеспечивающего высокий и стабильный выход целевого продукта при оптимальном сочетании технологических режимов способа, концентраций используемых ингредиентов и расширении их ассортимента.

Поставленная задача решена новым способом получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида, который осуществляется следующим образом.

1-АКК подвергают взаимодействию с 20-30%-ным мольным избытком хлористого тионила или фосгена при температуре 70-80^oC в течение 1-3 ч в среде толуола с получением хлорангидрида 1-АКК. По окончании реакции избыток хлористого тионила в смеси с толуолом или избыток фосгена удаляют из реакционной смеси. Хлорангидрид 1-АКК в виде его 40-62%-ного раствора в толуоле подвергают конденсации с суспензией натриймалонового эфира в толуоле при температуре 90-115^oC в течение 5-7 ч при мольном соотношении натриймалоновый эфир:хлорангидрид 1-АКК (1,5-1,6): 1, причем используют суспензию натриймалонового эфира в толуоле, полученную перед подачей на стадию конденсации из малонового эфира и этилата натрия. По окончании реакции конденсации разлагают избыток натриймалонового эфира добавлением разбавленной серной кислоты с последующим удалением из реакционной смеси образовавшихся отходов в виде водного слоя и отгонкой толуола из раствора. Образовавшийся 1-адамантоилмалоновый эфир подвергают гидролизу и декарбоксилированию кипячением в смеси уксусная кислота-вода-серная кислота при температуре 95-100^oC в течение 6-7 ч с образованием 1-ацетиладамантана, экстрагируемого из охлажденной реакционной смеси толуолом с последующей отгонкой указанного растворителя. Полученный 1-ацетиладамантан подвергают восстановительному аминированию избытком смеси формамида с 98-100%-ной муравьиной кислотой кипячением реакционной смеси при температуре 157-168^oC в течение 6-10 ч с ее последующей обработкой водой и экстракцией толуолом образовавшегося N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантана. Затем отгоняют толуол, а N-формил-1(-1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с 20-30%-ной соляной кислотой при температуре 102-110^oC в течение 4,5-5,5 ч переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид (ремантадин), который кристаллизуют добавлением толуола. Полученный технический продукт очищают до фармакопейной чистоты не менее 99,0% последовательным промыванием водой, толуолом и ацетоном с последующей дробной перекристаллизацией осушенного до содержания влаги не более 0,5 мас.% ремантадина из изопропилового спирта или этилового спирта с добавлением угля.

В заявленном способе получения ремантадина 1-АКК используется в виде готового продукта, при этом возможно использование 1-АКК, полученной различными способами, например, как в известном описанном способе бромированием адамантана с последующим карбоксилированием 1-бромадамантана в 1-АКК действием муравьиной кислоты в среде олеума.

Возможно получение 1-АКК путем карбоксилирования адамантана 98%-ной муравьиной кислотой в среде 98%-ной серной кислоты в присутствии третичного бутилового спирта (US, патент 4001223, C 07 D 241/02, 1977).

Возможно получение 1-АКК путем карбоксилирования адамантана в растворе четыреххлористого углерода муравьиной кислотой в среде серной кислоты в присутствии третичного бутилового спирта (опубликованная заявка 92008968/04, C 07 C 61/12, БИ N 17, 1996). Адамантан, серную кислоту, муравьиную кислоту, третичный бутиловый спирт берут в мольном соотношении 1:(14-28):(6-13): (1,2-2,6) соответственно.

Наиболее предпочтительным является использование в синтезе ремантадина 1-АКК, полученной путем карбоксилирования адамантана 98-100%-ной муравьиной кислотой в присутствии 97-100%-ной серной кислоты и третичного бутилового спирта. Адамантан, муравьиную кислоту, серную кислоту и третичный бутиловый спирт берут в мольном соотношении 1:(4,5-5,5)-(15-25): (3-3,5) соответственно. Процесс получения 1-АКК проводят при температуре 17-25^oC в течение 2-3 ч в среде хлорированного алифатического углеводорода, в качестве которого используют четыреххлористый углерод или хлороформ, или хлористый метилен.

Выделение 1-АКК осуществляют путем обработки раствора 1-АКК в четыреххлористом углероде водным раствором аммиака с образованием ее аммиачной соли и последующим переводом ее в калиевую соль обработкой гидроксидом калия, подкислением раствора калиевой соли до прекращения выпадения 1-АКК в осадок и его отделением.

Описанный способ обеспечивает стабильный выход 1-АКК 76-80% с содержанием основного вещества не менее 98,7% при минимально необходимом соотношении реагентов.

В заявленном способе получения ремантадина на стадии превращения 1-АКК в ее хлорангидрид предложено использование в качестве растворителя вместо бензола менее токсичного и летучего и более доступного толуола, а также проведение данной стадии без добавления токсичного пиридина. Кроме того, авторами настоящего изобретения предложено использование на данной стадии процесса наряду с известным хлористым тионилом более дешевого и доступного фосгена. При этом выход хлорангидрида 1-АКК в обоих случаях одинаков и не ниже 93% в расчете на 1-АКК.

По окончании реакции получения хлорангидрида 1-АКК избыток хлористого тионила в смеси с толуолом удаляют из реакционной смеси путем вакуумной отгонки.

В случае использования фосгена его избыток удаляют из реакционной смеси током осушенного инертного газа, например азота.

Хлорангидрид 1-АКК в предложенном способе конденсируют далее с избытком суспензии натриймалонового эфира в толуоле с получением продукта конденсации 1-адамантоилмалонового эфира. Избыток натриймалонового эфира разлагают добавлением разбавленной серной кислоты и удаляют в отходы вместе с выпавшим хлоридом натрия. Предложенный метод существенно отличается от описанного в наиболее близком аналоге, в котором хлорангидрид 1-АКК конденсируют с этоксимагниймалоновым эфиром в бензоле, причем при разложении этоксимагниймалонового эфира в качестве отходов образуются трудноутилизируемые соли магния, в то время как при использовании натриймалонового эфира отходами являются легкоутилизируемые соли натрия. Кроме того, при конденсации в качестве растворителя вместо бензола используют менее токсичный толуол, который обеспечивает за счет более высокой температуры кипения (110^oC) более высокий выход 1-адамантоилмалонового эфира.

Натриймалоновый эфир, описанный ранее в РЖ "Химия", 1977, 220 52П. Способ получения адамантилметилкетона, получают перед подачей на стадию конденсации взаимодействием малонового эфира с этилатом натрия в толуоле при 5-10%-ном мольном избытке малонового эфира с отгонкой этанольно-толуольной смеси до температуры в парах 110^oC. При этом этилат натрия используют как "свежеприготовленный" в виде суспензии в толуоле из металлического натрия и абсолютированного этилового спирта при их мольном соотношении 1:1,04-1,06, так и коммерческий порошковый с содержанием основного вещества не менее 87%, что является предпочтительным и особенно удобно при проведении промышленного синтеза ввиду исключения работ с металлическим натрием, являющихся взрыво- и пожароопасными. При использовании как "свежеприготовленного", так и коммерческого этилата натрия выход продукта конденсации 1-адамантоилмалонового эфира одинаков и составляет 75% в расчете на хлорангидрид 1-АКК или 70% в расчете на 1-АКК.

При этом следует отметить, что для получения натриймаленового эфира по известному вышеуказанному способу, описанному в РЖ, "Химия", 1977, 220 52П, возможно использование только "свежеприготовленного" алкоголята натрия; коммерческий продукт считался неэффективным в данном процессе, что может быть отнесено к его недостаткам.

Из раствора 1-адамантоилмалонового эфира в толуоле тщательно отгоняют растворитель, даже незначительные остатки которого мешают дальнейшему протеканию процесса - стадии гидролиза и декарбоксилирования, которую количественно осуществляют кипячением остатка после отгонки толуола в среде уксусная кислота-вода-концентрированная серная кислота с образованием 1-ацетиладамантана с выходом 70% в расчете на 1-АКК в отличие от известного способа в наиболее близком аналоге, где выход 1-ацетиладамантана составляет лишь 50,5% в расчете на 1-АКК.

Стадию восстановительного аминирования осуществляют путем обработки 1-ацетиладамантана избытком смеси формамида с 98-100%-ной муравьиной кислотой при 157-168^oC. В отличие от известного способа температура реакции аминирования снижена до 157-168^oC вместо 170-175^oC, что очень существенно при проведении промышленных синтезов в стандартных эмалированных реакторах, выдерживающих температуру не более 180^oC.

N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с разбавленной 20-30%-ной соляной кислотой переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид (ремантадин).

Целевой продукт в предложенном способе в отличие от наиболее близкого известного очищают последовательным промыванием водой до значения pH 5,5-7, толуолом для удаления примеси 1-АКК и ацетоном для вымывания полимерных смол, что обеспечивает чистоту технического продукта не менее 96,5% и позволяет вести его последующую перекристаллизацию до чистоты не менее 99% при многократном использовании маточного раствора без регенерации, а также позволяет применять в качестве растворителя для перекристаллизации не только изопропиловый спирт при его массовом соотношении с ремантадином (31,5-31):1, но и этиловый спирт, расходуемый на перекристаллизацию в пятикратно меньшем количестве (6: 1 по массе). Перед перекристаллизацией ремантадин сушат до содержания влаги в продукте не более 0,5 мас.%, а перекристаллизацию проводят с добавлением 20-25 мас.% осветительного угля.

Отходы производства после нейтрализации содержат натриевые соли соляной, серной, уксусной кислот и небольшое количество формамида. Толуол используют в процессе в рецикле с потерей не более 15%.

Суммарный выход целевого продукта 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида в предложенном способе составляет 52-55% в расчете на 1-АКК вместо 22,7% для известного способа или 74-78,5% в расчете на 1-ацетиладамантан вместо 45% в описанном наиболее близком аналоге.

Далее изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

В реактор загружают 46 г 1-АКК, добавляют 45-50 мл сухого толуола, порциями добавляют 39,5 г (30%-ный мольный избыток) хлористого тионила, нагревают до 70-80^oC, выдерживают 2 ч и отгоняют избыток хлористого тионила с толуолом, охлаждают и добавляют еще 2 раза по 45-50 мл толуола с последующей его вакуумной отгонкой для более полного удаления остатков хлористого тионила. Полученный хлорангидрид 1-АКК растворяют в 50 мл сухого толуола (53,2%-ный раствор) и прибавляют при 90-115^oC к натриймалоновому эфиру, приготовленному из 8,5 г металлического натрия, 17,8 мл абсолютированного эталона и 200 мл сухого толуола с последующим добавлением 62 г малонового эфира и отгонкой и отгонкой спирто-толуольной смеси до температуры в парах 110^oC. Мольное соотношение натриймалоновый эфир:хлорангидрид 1-АКК составляет 1,54:1. Смесь кипятят 5 часов при 90-115^oC, охлаждают, добавляют 150 мл воды и 20 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают 1 ч, водный слой отделяют от органического, отгоняют полностью толуол, добавляют 75 мл воды, 115 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрированной серной кислоты и кипятят 6 ч при 95-100^oC, после охлаждения добавляют 50 мл воды и 75 мл толуола, органический слой отделяют, от органического слоя полностью отгоняют толуол, к закристаллизовавшемуся 1-ацетиладамантану добавляют 146,25 г формамида и 56,25 г 99%-ной муравьиной кислоты и нагревают при 158-165^oC в течение 8 ч, охлаждают до 120^oC и выливают в 300 мл горячей воды, добавляют 200 мл толуола, перемешивают. Органический слой отделяют. К остатку после отгонки толуола от органического слоя добавляют 70 мл воды и 75 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят 5 ч при 105^oC. Охлаждают до 70^oC, добавляют 80 мл толуола при перемешивании для экстракции примесей и для кристаллизации целевого продукта 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида в крупнодисперсный порошок, охлаждают при перемешивании до 15-20^oC. Осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой до значения pH 6, толуолом и ацетоном, высушивают при 50^oC до содержания влаги не более 0,5 мас.% и дробно перекристаллизовывают из изопропилового спирта (массовое соотношение ремантадин:изопропиловый спирт 1:31) или этилового спирта (массовое соотношение 1:6) с добавлением 20 мас.% осветительного угля. Получают 30 г (54,5% в расчете на 1-АКК) 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида с содержанием основного вещества 99,9%. Брутто-формула C₁₂H₂₁NHCl. Т_пл. более 360^oC. Элементный анализ - найдено: C 66,88%, H 10,25%, вычислено: C 66,80%, H 10,28%.

Полученный ремантадин соответствует всем требованиям фармакопейной Статьи ФС 42-1667-91 по описанию, растворимости, подлинности, прозрачности раствора, цветности раствора, pH, посторонним примесям, анализам на хлорид аммония, сульфата, сульфатную золу и тяжелые металлы, потерю в массе при высушивании, микробиологическую чистоту. Количественное определение показывает 99,9% основного вещества в точной навеске.

Пример 2.

В реактор загружают 350 мл 97-100%-ной серной кислоты, 130 мл четыреххлористого углерода, 43,5 г адамантана и при эффективном перемешивании охлаждают до 18^oC, добавляют 9 мл 99%-ной муравьиной кислоты, через 3 мин. добавляют смесь 52 мл муравьиной кислоты и 96 мл абсолютного трет-бутилового спирта в течение 2-х часов при температуре 20-22^oC. Мольное соотношение адамантан:серная кислота:муравьиная кислота:третичный бутиловый спирт составляет 1: 20:5:3,2 соответственно. Затем реакционную массу выливают в 870 мл холодной воды, охлаждают, органический слой отделяют, водный экстрагируют 260 мл CCl₄, объединенный органический слой промывают 300 мл воды и обрабатывают 87 мл 25%-ного водного раствора аммиака, впавший осадок отфильтровывают, растворяют в 1235 мл 5%-ного водного раствора KOH, раствор фильтруют, добавляют к маточнику 97 мл серной кислоты до pH 3, после чего выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до pH 6-7, сушат и получают 46 г 1-адамантанкарбоновой кислоты (выход 80%, содержание основного вещества 98,9%). Затем проводят синтез ремантадина в условиях, описанных в примере 1, при этом используют вместо "свежеприготовленного" этилата натрия (из металлического натрия и этилового спирта в толуоле) суспензию 26,9 г коммерческого порошкового этилата натрия с содержанием основного вещества 93% в 200 мл сухого толуола. Получают 29,8 г (выход 54,14% в расчете на 1-АКК или 43,3% в расчете на адамантан) 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида.

Пример 3.

В условиях, описанных в примере 2, хлорангидрид 1-АКК синтезируют пропусканием через раствор 46 г 1-АКК в 60 мл сухого толуола, 32,8 г фосгена при 70-80^oC с такой скоростью, чтобы не наблюдалось возгонки продукта хлорирования. Избыточный фосген удаляют слабым током сухого азота. После проведения последующих стадий получают 29 г (выход 52,7% в расчете на 1-АКК) 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида с содержанием основного вещества 99,9%.

Процесс характеризуется большей производительностью, экологической и технической безопасностью, меньшими затратами по сырью и меньшим количеством образующихся отходов по сравнению с известным описанным способом получения ремантадина.

Формула изобретения

\ \ \ 1 1. Способ получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида, заключающийся в том, что 1-адамантанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с хлорангидридом неорганической кислоты в среде ароматического углеводорода, полученный хлорангидрид 1-адамантанкарбоновой кислоты путем его конденсации с производным малонового эфира в среде ароматического углеводорода превращают в 1-адамантоилмалоновый эфир с его последующим гидролизом и декарбоксилированием в смеси уксусная кислота - вода - серная кислота до 1-ацетиладамантана, который подвергают восстановительному аминированию формамидом с муравьиной кислотой и полученный N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с соляной кислотой переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид с его последующей перекристаллизацией из спирта с добавлением угля, отличающийся тем, что 1-адамантанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 20 - 30%-ным мольным избытком хлористого тионила или фосгена при температуре 70 - 80C в течение 1 - 3 ч в среде толуола с получением хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты, по окончании реакции избыток хлористого тионила в смеси с толуолом или избыток фосгена удаляют из реакционной смеси, хлорангидрид 1-адамантанкарбоновой кислоты в виде его 40 - 62%-ного раствора в толуоле подвергают конденсации с суспензией натриймалонового эфира в толуоле при температуре 90 - 115C в течение 5 - 7 ч при мольном соотношении натриймалоновый эфир : хлорангидрид 1-адамантанкарбоновой кислоты (1,5 - 1,6) : 1, причем используют суспензию натриймалонового эфира в толуоле, полученную перед подачей на стадию конденсации из малонового эфира и этилата натрия, а по окончании реакции конденсации разлагают избыток натриймалонового эфира путем добавления разбавленной серной кислоты с последующим удалением из реакционной смеси образовавшихся отходов в виде водного слоя и отгонкой толуола из раствора 1-адамантоилмалонового эфира, который затем подвергают гидролизу и декарбоксилированию путем кипячения в смеси уксусная кислота - вода - серная кислота при температуре 95 - 100C в течение 6 - 7 ч с образованием 1-ацетиладамантана, экстрагируемого из охлажденной реакционной смеси толуолом с последующей отгонкой указанного растворителя, полученный 1-ацетиладамантан подвергают восстановительному аминированию избытком смеси формамида с 98 - 100%-ной муравьиной кислотой путем кипячения реакционной смеси при температуре 157 - 168C в течение 6 - 10 ч с ее последующей обработкой водой и экстракцией толуолом образовавшегося N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантана, после чего отгоняют толуол, а N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с 20 - 30%-ной соляной кислотой при температуре 102 - 110C в течение 4,5 - 5,5 ч переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид, который кристаллизуют добавлением толуола, а затем очищают до фармакопейной частоты не менее 99,0% последовательным промыванием водой, толуолом и ацетоном с последующей дробной перекристаллизацией осушенного до содержания влаги не более 0,5 мас. % 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида из изопропилового спирта или этилового спирта. \\\2 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что по окончании реакции получения хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты избыток хлористого тионила в смеси с толуолом удаляют из реакционной смеси путем вакуумной отгонки. \\\2 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что по окончании реакции получения хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты избыток фосгена удаляют из реакционной смеси током осушенного инертного газа, например азота. \\\2 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что используют 1-адамантанкарбоновую кислоту, полученную путем карбоксилирования адамантана 98 - 100%-ной муравьиной кислотой в присутствии 97 - 100%-ной серной кислоты и третичного бутилового спирта при их мольном соотношении 1 : (4,5 - 5,5) : (15 - 25) : (3 - 3,5) соответственно в среде хлорированного алифатического углеводорода, выбранного из четыреххлористого углерода, хлороформа, хлористого метилена, при температуре 17 - 25C в течение 2 - 3 ч с выделением 1-адамантанкарбоновой кислоты через ее аммиачную соль, которую переводят обработкой гидроксидом калия в калиевую соль 1-адамантанкарбоновой кислоты с последующим подкислением раствора калиевой соли до прекращения выпадения 1-адамантанкарбоновой кислоты в осадок и его отделением. \\\2 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что используют суспензию натриймалонового эфира в толуоле, полученную из малонового эфира и этилата натрия при 5 - 10%-ном мольном избытке малонового эфира с отгонкой этанольно-толуольной смеси до температуры в парах 110C. \\\2 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что при получении натриймалонового эфира используют этилат натрия, приготовленный непосредственно перед реакцией из металлического натрия и абсолютированного этилового спирта при их мольном соотношении 1 : 1,04 - 1,06, в толуоле. \\\2 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что при получении натриймалонового эфира используют коммерческий порошковый этилат натрия с содержанием основного вещества не менее 87 мас.%.