Производные пирролидина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ разделения энантиомеров и хиральная фаза для разделения энантиомеров

Производные пирролидина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ разделения энантиомеров и хиральная фаза для разделения энантиомеров

Реферат

 

Изобретение относится к производным пирролидина формулы (I), в которой либо R означает метилен-, этиленрадикал, >SO, >SO₂ группы или атом серы; R₁ означает пиридинил, фурил, тиенил, при необходимости замещенной одним или несколькими алкильными группами, нафтил, индолил или фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, алкил-, алкокси-, гидрокси- и диалкиламиногруппы; R₅ означает атом водорода; либо R означает метилен, R₁ - атом водорода и R₅ означает фенил; либо R означает группу > chr₆, R₁ и R₅ означают атом водорода; R₂ означает алкоксикарбонил, циклоалкил-алкилокси-карбонил- и др., R₃ означает индолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего атом галогена, алкил-, алкокси-, алкилтио-группу и др.; R₄ означает атом водорода и алкилрадикал; R₆ означает фенил-радикал в виде рицемической смеси или энантиомеров, а также их соли. Получают соединения общей формулы (I) либо путем взаимодействия активного производимого карбаминовой кислоты, полученного воздействием N,N - диимидазолкарбонила на производное общей формулы (II), с анилином, либо путем взаимодействия соединения общей формулы (II) с фенилизоцианатом, либо путем взаимодействия соединения общей формулы (IV) с кислотой HOOC-CH (R₄)-NH-CO-R₃ или с реакционноспособным производным этой кислоты. Способ разделения энантиомеров соединений формулы (I) заключающийся в том, что проводят хроматографию по хиральной фазе. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью к рецепторам холецистокинина и гастрина, содержащая активное начало и фармацевтические добавки и соединение формулы (I) в качестве активного начала в эффективном количестве. 8 с. и 4 з.п - лы, 1 табл. ;

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных соединений группы пирролидина, в частности к новым производным пирролидина, к способу их получения в виде солей или энантиомеров, к способу разделения энантиомеров с помощью хиральной фазы, и к использованию новых соединений в фармацевтических композициях.

Новые соединения отвечают общей формуле I где либо R - метилен-, этилен-радикал, SO, SO₂, CHOH или сера, R₁ - пиридил-радикал, при необходимости замещенный одним или несколькими алкил-, фурилрадикалами, при необходимости замещенными одним или несколькими алкил-, тиэнилрадикалами, при необходимости замещенными одним или несколькими алкил-, хинолилрадикалами, при необходимости замещенными одним или несколькими алкил-, нафтилрадикалами, при необходимости замещенными одним или несколькими алкил-, индолилрадикалами, при необходимости замещенными одним или несколькими алкил- или фенилрадикалами, при необходимости замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси-, гидрокси-, нитро-, амино-, моноалкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбонил-, -CO-NR₇R₈-, -NH-CO-CH₃-, трифторметил- или трифторметокси-радикалами, а R₅ - водород; либо R - метиленрадикал, а R₁ - водород, а R₅ - фенилрадикал; либо R - chr₆, R₁ и R₅ - каждый, водород; R₂ - алкоксикарбонил-, циклоалкилоксикарбонил-, циклоалкилалкилоксикарбонил-, -CONR₉R₁₀- или фенил-радикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкил, алкокси- или гидрокси-радикалов; R₃ - фенилрадикал (при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси-, или алкилтиорадикалов), нафтил-, индолил-, хинолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого при необходимости замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена или алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, карбокси-, алкоксикарбонил-, гидрокси-, нитро-, амино-, ацил-, циано-, сульфамоил-, карбамоил-, гидроксииминоалкил-, алкоксииминоалкил-, гидроксииминокрбонил-, алкоксииминокарбонил-, тетразолил-5-, тетразолил-5 алкил-, трифтор-, метилсульфонамидо-, алкилсульфинил-, моно- или полигидроксиалкил-, сульфо-, -алк-O-CO-алк-, -алк-COOX-, -O-алк-COOX-, -CH=CH-COOX-, -CO-COOX-, -алк- SO₃H-, в форме соли, -CH=CH-алк'-, -C(=NOH)-COOX-, -S-алк-COOX, -O-CH₂-алк'-COOX-, -CX=N-O-алк-COOX, -алк-N(OH)-CO-алк-радикал или диметил-2,2 диоксо-4,6 диоксан-1,3-ил-5; R₄ - водород или алкилрадикал; R₆ - фенилрадикал; R₇ - водород или алкил-, фенилалкил- или фенилрадикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси- и алкилтиорадикалов; R₈ - алкил-, фенилалкил- или фенилрадикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси- и алкилтиорадикалов; или же R₇ и R₈ образуют с атомом азота, с которым они связаны, один насыщенный или ненасыщенный моно- или полицилический гетероцикл, содержащий 4 - 9 атомов углерода или один или несколько гетероатомов (O, N) и при необходимости замещенный одним или несколькими радикалами алкила; R₉ - водород или алкил-, циклоалкилалкил-, циклоалкил-, фенилалкил- или фенилрадикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена или алкил-, алкокси- или алкилтиорадикалов; R₁₀ - алкил-, циклоалкилалкил-, циклоалкил-, фенилалкил- или фенилрадикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена или алкил-, алкокси- или алкилтиорадикалов; или же R₉ и R₁₀ образуют с атомом азота, с которым они связаны, один насыщенный или ненасыщенный моно- или полицилический гетероцикл, содержащий 4 - 9 атомов углерода или один или несколько гетероатомов (O, N, S) и, при необходимости замещенный одним или несколькими радикалами алкила; X - водород, алкил- или фенилалкил-радикал; алк - алкил- или алкилен-радикал; алк' - гидроксиалкил-, гидроксиалкилен-, алкоксиалкил- или алкоксиалкилен-радикал.

В предыдущих и нижеследующих определениях, если не оговорено иного, алкил-, алкилен- и алкоксирадикал и участки алкила, алкилена и алкокси, содержат 1 - 4 атома углерода с прямой или разветвленной цепью, радикалы и участки алкила содержат 2 - 4 атома углерода, а радикалы и участки циклоалкила содержат 3 - 6 атомов углерода.

Когда R₇ и R₈ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, последний предпочтительно является пиперидино-циклом, при необходимости замещенным одним или несколькими радикалами алкила или тетрагидро-1,2,3,4 хинолеиновым циклом.

Когда R₉ и R₁₀ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, последний предпочтительно является пиперидино-, 1-пергидроазепинил-, 1,2,3,6-тетрагидро 1-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро 1-хинолил-, 1-пирролидинил-, 1,2,3,4-тетрагидро 2-изоквинолил-, тиоморфолино- или 1-индолил-циклами, которые могут при необходимости быть замещены по крайней мере одним алкильным радикалом.

Соединения формулы I, содержащие один или несколько асимметричных центров, имеют форму изомеров. Рацематы и энантиомеры этих соединений также являются частью изобретения.

Соединения формулы I, где R обозначает метилен-, этилен-, CHOH, chr₆-радикал или серу, а R₃ - фениламино-радикал, где фенильное ядро при необходимости замещено, могут приготавливаться путем воздействия активного производного карбаминовой кислоты, полученного при необходимости "ин ситу" путем воздействия активного производного угольной кислоты, выбранного из N, N'-димидазолкарбонила, фосгена, дифосгена и хлорфомиата п-нитрофенила, на производное формулы II где R - метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или сера, а R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют те же обозначения, что и в формуле I, на анилин, фенильное ядро которого при необходимости замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, карбокси-, алкоксикарбонил-, гидрокси-, нитро-, амино-, ацил-, циано-, сульфамоил-, карбамоил-, гидроксииминоалкил-, алкоксииминоалкил-, гидроксиаминокарбонил-, алкоксиамино-карбонил, 5-тетразолил-, 5-тетразолилалкил-, трифторметилсульфонамидо-, алкилсульфинил-, моно- или полигидроксиалкил-, сульфо-, -алк-O-CO-алк, -алк-COOX-, -алк-O-алк-, -алк'-COOX-, -O-алк-COOX-, -CH= CH-COOX, -CO-COOX-, -алк-SO₃H-, -CH=CH-алк'-, -C(=NOH)-COOX, -S-алк-COOX, -O-CH₂-алк'-COOX-, -CX=N-O-алк-COOX- или -алк-N(OH)-CO-алк радикал или диметил-2,2 диоксо-4,6 диоксан-1,3-ил-5.

Эта реакция осуществляется, как правило, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, хлорсодеражщий растворитель (например, хлороформ, дихлоро-1,2 этан), при температуре в пределах от 20^oC до температуры кипения растворителя.

Активное производное карбаминовой кислоты может быть получено при тех же условиях среды и температуры.

Производные формулы II могут быть получены путем снятия защиты производного формулы III где R - метилен, этилен-, CHOH-, -chr₆-радикал или сера, а R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ имеют те же обозначения, что и в формуле I.

Снятие защиты осуществляется предпочтительно посредством иодотриметилсилана в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан) при 15 - 40^oC.

Производные формулы (III) могут быть получены путем воздействия производного формулы IV где R - метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или сера, а R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют те же обозначения, что и в формуле I, на кислоту формулы V где R₄ определен как в формуле I.

Эта реакция осуществляется в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, или хлорсодержащий растворитель, в присутствии сгустителя, используемого в химии пептидов, такого как карбодиимид (например, N, N'-дициклогексил-карбодиимид) или алкил-хлорформиат, при 10 - 40^oC.

Производные формулы V могут быть получены обычными методами защиты аминокислот.

Производные формулы V могут приготавливаться, применяя или адаптируя методы, описанные в литературе, или описанными выше методами.

Производные формулы V, где R₂ обозначает алкоксикарбонил-, циклоалкилоксикарбонил- или циклоалкилалкилоксикарбонил-радикал, могут быть получены путем этерификации кислоты формулы VI где R - метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или атом серы, а ₁, R₅ и R₆ имеют те же обозначения, что и в формуле I.

Этерификация осуществляется, как правило, с помощью спирта R₁₃OH, где R₁₃ обозначает алкил-, циклоалкил- или циклоалкилалкил-радикал, в кислотной среде при температуре кипения реакционной смеси. Для соединения формулы IV, где R₂ обозначает трет-бутоксикарбонильный радикал, проводят реакцию изобутилена с продуктом формы VI в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель, в присутствии кислоты, например, серной кислоты, при температуре приблизительно 20^oC.

Производные формулы VI, где R означает метилрадикал, а R₁ и R₅ определены как в формуле I, могут быть получены, применяя или адаптируя известный метод (H. Gerchon et coll., J. Org. Chem., 26, 2347, 1961).

Производные формулы VI, где R означает chr₆, а R₁, R₅ и R₆ определены как в формуле I, могут быть получены, используя или адаптируя известный метод (J. K. Thottathil et coll., Tetrahedron Letters, 26, 151, 1986 и D.R. Kronenthal et coll., Tetrahedron Letters, 31, 1241, 1990).

Производные формулы VI, где R означает метилен-радикал, R₁ - водород, а R₅ - фенилрадикал, могут быть получены, используя или адаптируя известный метод (Y.N. Belokon et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 2075, 1988 и J. Rivier et G.R. Marshall, Peptides, Chemistry, Structure and bilogy, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July. 9-14, 1989, 9-14, 1989 - La Jolla California USA-ESCOM Leiden, 1990).

Производные формулы VI, где R обозначает серу, R₁ определен как в формуле I, а R₅ водород, могут быть получены реакцией производного формулы VII где R₅ - водород, с альдегидом формулы VIII R₁ - CHO где R₁ имеет те же значения, что и в формуле I Эта реакция осуществляется предпочтительно в спирте при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы VI, где R обозначает этилен-радикал, R₁ определен как в формуле I, а R₅ - водород, могут быть получены путем восстановления производных формулы IX где R₁ имеет те же значения, что и в формуле I.

Реакция восстановления осуществляется, как правило, с помощью водорода в инертном растворителе, таком как спирт, в присутствии катализатора, такого как окись платины, при 20 - 100^oC, при необходимости под давлением, или с помощью боргидрида натрия и карбоната калия в водно-спиртовой среде (предпочтительно, этанол) при 0 - 20^oC.

Производные формулы IX могут быть получены путем реакции алкил-ацетамидомалоната с производным формулы X где R₁ имеет те же значения, что и в формуле I, с последующим гидролизом, декарбоксилированием и дегидратацией полученного продукта путем нагревания в водной соляной кислоте, причем реакция алкил-ацетамидомалоната с продуктом формулы X осуществляется в спирте в присутствии основания, такого как алкоголят щелочного металла, при температуре кипения растворителя.

Производные формулы X могут быть получены, используя или адаптируя известный метод (M.T> Vills et coll., J. Org. Chem., 45 (12), 2495, 1980).

Производные формулы IV также могут быть получены путем снятия защиты производного формулы VI где R - метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или атом серы; R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют те же обозначения, что и в формуле I; X - алкил- и, предпочтительно, трет.бутил-радикал, при этом, если R₂ означает трет-бутоксикарбонильный радикал, Z не может быть метилом или этилом.

Эта реакция осуществляется в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель, с помощью иодотриметилсилана при температуре от 15^oC до температуры кипения реакционной среды.

Производные формулы XI, где R означает метилен-радикал, R₁ - фенил-, при необходимости замещенный 2-тиенил-, при необходимости замещенный 2-фурил- или, при необходимости замещенный 3-индолил-радикал, R₂ - алкоксикарбонил-, циклоалкилоксикарбонил-, циклоалкилалкилоксикарбонил-радикалы, а R₅ - водород, могут быть получены путем реакции производного формулы VII R₁H где R₁ - фенил-, при необходимости замещенный 2-тиэнил-, при необходимости замещенный 2-фурил- или, при необходимости замещенный 3-индолил-радикал, с производным формулы VIII где R - метилен-радикал; R₂ и R₅ имеют вышеуказанные значения; R₁₁ - алкокси-радикал, содержащий 1 или 2 атома углерода; Z - алкильный радикал.

Эта реакция осуществляется, как правило, в присутствии сильной кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, или кислоты Lewis, такой как трихлорид алюминия, при необходимости в инертном растворителе, таком как ароматический растворитель, при температуре от 20^oC до температуры кипения реакционной среды.

Производные формулы XIII могут быть получены, используя или адаптируя известный метод (T. Shono et coll., J. Am. Chem. Soc., 104, 6697, 1982).

Производные формулы XI, где R₂ означает алкоксикарбонил-, циклоалкилоксикарбонил-, циклоалкилалкилоксикарбонил-радикал, Z - трет.бутил-радикал, могут быть получены путем этерификации кислоты формулы XIV где R - метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или сера; R₁, R₅ и R₆ имеют те же обозначения, что и в формуле I.

Этерификация осуществляется в условиях, описанных ранее для этерификации кислот формулы VI, или с помощью спирта в присутствии хлорида тозила в пиридине.

Кислоты формулы XIV могут быть получены путем реакции дитрет-бутилкарбоната с кислотой формулы VI.

Эта реакция осуществляется в инертном растворителе, таком как вода, диоксан или смесь этих растворителей, в присутствии карбоната щелочного металла, при температуре приблизительно 20^oC.

Производные формулы XI, где R₂ означает остаток -CONR₉R₁₀, а Z - трет. бутил-радикал, могут быть получены реакцией кислоты формулы XIV или активного производного этой кислоты на амин формулы XV HNR₉R₁₀ где R₉ и R₁₀ имеют те же значения, что и в формуле I.

При использовании кислоты действуют в присутствии агента конденсации, используемого в химии пептидов, такого как карбодиимид (например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид) или N,N'-диимидазол карбонил, в инертном растворителе, таком как эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (диметилформамид) или хлорсодержащий растворитель (например, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ) при температуре от 0^oC и до температуры флегмы реакционного раствора.

При использовании активного производного кислоты можно провести реакцию ангидрида, смешанного ангидрида или эфира (который можно выбрать из активированных или неактивированных сложных эфиров кислоты).

Действуют либо в органической среде, при необходимости в присутствии акцептора кислоты, такого как азотсодержащее органическое основание (например, триалкиламин, пиридин, 1,8-диаза бицикло /5.4.0/ 7-ундецен или 1,5-диаза бицикло /4.3.0/ 5-ненен), в растворителе, таком как указан выше, или смеси этих растворителей при температуре от 0^oC до температуры флегмы реакционной смеси, либо в гидроорганической бифазной среде в присутствии щелочного или щелочноземельного основания (едкий натр, гидроокись натрия), или карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла при 0-40^oC.

Производные формулы IV, где R означает метилен-радикал, R₁ определен как в общей формуле I, за исключением радикалов или заместителей, которые могут видоизменяться при восстановлении (например, хинолил-радикал или нитро-заместитель), R₂ - фенил-радикал, при необходимости замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из алкильных, алкокси- и гидрокси-радикалов, а R₅ - водород, могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (C.G. Overberger et coll., J. Amer. Chem. Soc., 91 887, 1969). Этот метод использует восстановление пирролов, которые могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (Synthesis, 613, 1991; Tetrahedron Letters, 4407-4410, 1986).

Производные формулы IV, где R означает метилен-радикал, R₁ - фенил-радикал, при необходимости замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из алкильных, алкокси- и гидрокси-радикалов, R₂ - фенил-радикал, при необходимости выбранными из алкильных, алкокси- и гидрокси-радикалов, R₅ - водород, могут быть получены реакцией этилена и производного формулы XVI R₁-CH=N-CH₂-R₂ где R₁ и R₂₂ имеют обозначения, указанные ранее.

Этилен может быть образован ин ситу путем разложения тетрагидрофурана в присутствии основания, такого как бутиллитий, при 0-25^oC. Можно добавить этилен в присутствии диизопропиламидида лития в тетрагидрофуран при температуре приблизительно 20^oC.

Производные формулы XVI могут быть получены путем воздействия альдегида формулы VIII, где R₁ имеет значения, указанные выше, на амин формулы XVII R₂-CH₂-NH₂ где R₂ имеет значения, указанные выше.

Эта реакция осуществляется, обычно, в инертном растворителе, таком как углеводород (например, бензол, толуол), хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при необходимости в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты, при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы IV, где R означает метилен-радикал или CHOH, R₁ - алкоксикарбонил-, циклоалкоксикарбонил-, циклоалкилалкилоксикарбонил- или фенил-радикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкил-, алкокси- или гидрокси-радикалов, R₅ - водород, могут быть получены восстановлением производного формулы XVIII где R, R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше.

Эта реакция осуществляется предпочтительно с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как окись платины, в инертном растворителе, таком как этанол, при температуре приблизительно 20^oC, или с помощью боргидрида натрия и карбоната калия в водно-спиртовой смеси (предпочтительно, этанол), при 0 - 20^oC.

Производные формулы XVIII могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (A. Mkairi et J. Hamelin, Tetrahedron Letters, 28 1397, 1987; A. Vander Werf et R. M. Kellogg, Tetrahedron Letters, 32 3727, 1991; E. Kato et coll., Chemm. Pharm. Bull, 33 4836, 1985; J. Ackermann et coll., Helv. Chim. Acta, 73 122, 1990).

Производные формулы XVIII могут быть также получены путем снятия защиты и дегидратации производного формул XIX и XX где R, R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше, или смеси этих производных.

Реакции снятия защиты и дегидратации осуществляются, как правило, с помощью трифторуксусной кислоты или иодотриметилсилана в инертном растворителе, таком как хлорсодержащей растворитель (например, дихлорметан), при температуре приблизительно 20^oC.

Производные формулы XIX и XX могут быть также получены путем воздействия производного формулы XXI R₁ - M где R₁ имеет значения, указанные выше; а R₁ - M означает магнийорганическое, литийорганическое производное или купрат, на карбонилсодержащее производное формулы XXII где R и R₂ имеют те же значения, что выше.

Эта реакция осуществляется в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при (-78) - 20^oC.

Производные формулы XXII могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (J. Ackermann et coll., Helv. Chim. Acta, 73, 122, 1990; T. Ohta, Chem. Lett., 2091, 1987 или T. Ohta et coll., Tetrahedron Letters, 29 329, 1988). Предпочтительно, проводят реакцию дикарбоната дитрет-бутила с производным формулы XXIII где R и R₂ имеют те же значения, что и ранее.

Эта реакция осуществляется, как правило, в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридина в хлорсодержащем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно 20^oC.

Производные формулы XXII могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (T. Kolasa et coll., J. Org. Chem., 55, 1711, 1990; A. L. Johnson et coll., J. Med. Chem., 28, 1596, 1985 и B. Rigo et coll., J. Het. Chie. 25, 49, 1988; R. W. Rosenmund и P. Engels, Arch. Parm., 284 16, 1951; C. F. Koelsch и C. H. Stratton, J. Am. Chem. Soc., 66 1883, 1944; S. Sidequist, ArK. Kemi. Mimeral., Geil., 26 1, 1948; J. Sinnreich и D. Elad, Tetrahedron Letters, 24 4509, 1968; G. R. Brown et coll., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1973, 1984).

Производные формулы IV, где R обозначает метилен-радикал, R₁ - пиридил-, хинолил-, нафтил- или фенилрадикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси-, гидрокси-, амино-, моноалкиламино-, диалкиламино-, алкокси-карбонил-радикал, -CO-NH₇R₈ или -NH-CO-CH₃, а R₂ - алкоксикарбонил-, циклоалкилоксикарбонил- или циклоалкилалкилоксикарбонил-радикал, а R₅ - водород, также могут быть получены путем восстановления производного формулы XXIV Эта реакция осуществляется, как правило, с помощью амальгаммы ртуть-натрий в присутствии дигидрофосфата натрия или гидрофосфата натрия в растворителе, таком как спирт (например, метанол), тетрагидрофуран, вода или смесь этих растворителей, при (-10) - 40^oC, или с помощью магния в инертном растворителе, таком как спирт (например, метанол), при температуре от 20^oC и температурой кипения реакционной среды.

Производные формулы XXIV могут быть получены путем реакции производного формулы XVI, где R₁ и R₂ имеют те же значения, что и выше, и фенилвинилсульфона.

Эта реакция осуществляется, как правило, в присутствии соли металла, такой как бромид лития или ацетат серебра, и триалкиламина, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре приблизительно 20^oC.

Производные формулы IV, где R означает серу, R₁ определен как в формуле I, R₂ - фенил-радикал, а R₅ - водород, могут быть получены путем реакции производного формулы VIII и 2-амино-2-фенилэтантиола, фенильное ядро которого, при необходимости замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из алкил-, алкокси-, гидрокси-радикалов.

Эта реакция осуществляется, как правило, в инертном растворителе, таком как спирт, при температуре кипения реакционной среды.

2-амино-2-фенилэтантиолы, фенильное ядро которых, при необходимости замещено, могут быть приготовлены, используя или адаптируя известный метод (патент JP 197447), где используются 2-амино-2-фенилэтанолы, которые приготавливаются, используя или адаптируя известные методы (Z.L. Kis и J. Morly, EP 258191, J. Pless, CH 590 820, S. Miyamoto et coll., EP 432661, J. Suzuki et coll., EP 345775).

Производные формулы IV, где R₂ означает фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкил-, алкокси- или гидрокси-радикалов, R - метилен-радикал, R₁ - водород, а R₅ - фенил-радикал, могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (W.H. Pearson et coll., J.Am. Chem. Soc., 1141329, 1992; O. Tsuge et cool., Bull. Chem. Soc. Japan, 592537, 1986).

Эти производные также могут быть приготовлены путем восстановления пирролов и соответствующих пирролинов, используя и адаптируя известные методы (C.G. Overberger et coll., J. Am. Chem. Soc., 91687, 1969).

Эти перролы и пирролины могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (M. Onno et coll., Tetrahedron Letters, 325093, 1991; S.C. Cherkofsky US 4267184, S.C. Cherkofsky u G.A. Boswell Jr., EP 25884, O. Tsuge et coll., Bull. Chem. Soc. Japan, 591809, 1986).

Производные формулы IV, где R означает этилен-радикал, R₂ - фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкил-, алкокси- или гидрокси-радикалов, R₅ - водород, а R₁ имеет те же значения, что и в формуле I, могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (C.G. Overberger et coll., J. Am. Chem. Soc., 796430, 1957; J. Thesing et H. Meyer, Ann. 60946, 1957; D.Y. Jackson u P.G. Schultz, J.Am. Chem. Soc. , 1132319, 1991; C.G. Overberger U L.P. Herin, J. Org. Chem., 272423, 1962).

Некоторые из этих методов используют реакцию восстановления пиперидинов, которые также могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (H. Quast u B. Miller, Chem. Ber., 1163931, 1983; R. Weil u N. Collignon, C. Rend. Acad. Ser. C., 275299, 1972 и Bull. Soc. Chim. Fr., 258, 1974).

Производные формулы IV, где R₂ означает фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкил-, алкокси- или гидрокси-радикалов, R - chr₆, R₁ и R₅ - каждый, водород, R₆ - фенильный радикал, могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (M.C. Koezel, J. Am. Chem. Soc., 692271, 1947; W.H. Pearson et coll., J. Am. Chem. Soc. , 1141329, 1992; O. Tsuge et coll., Bull. Soc. Japan, 592537, 1986; M. Carriou et coll., Can. J. Chem., 612359, 1983; E. Brewer et, D. Melumad, J. Org. Chem., 373949, 1972).

В некоторых из этих методов применяются реакции восстановления пирролилов и пирролинов, которые могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (C. F. H. Allen et, C.V. Wilson, Org. Synth. Coll. Vol., 111358, 1955; W. Savey et D.J. Tivey, J. Chem. Soc., 2276, 1958; W. Chen et coll., Chin. Chem. Lett, 2439, 1991; S.M. Blomm et P.P Gorcia, US, 3883555 и US, 3691161).

Производные формулы III, где R₂ означает алкоксикарбонил-, циклоалкоксикарбонил- или циклоалкилалкилоксикрабонил-радикал, также могут быть получены путем этерификации кислоты формулы XXV где R, R₁, R₄, R₅ и R₆ имеют те же значения, что в и формуле I.

Эта реакции осуществляется предпочтительно при тех же условиях, что описаны ранее для этерификации соединений формулы V.

Кислоты формулы XXV могут быть получены путем гидролиза метиловых или этиловых сложных эфиров, соответствующих формуле III.

Гидролиз осуществляется, как правило, в инертном растворителе, таком как вода, диоксан или смесь этих растворителей, с помощью основания, такого как гидроокись щелочного металла (едкий натр, гидроокись калия), при температуре приблизительно 20^oC.

Производные формулы III, где R означает метилен-радикал, R₁ - пиридил-, хинолил-, нафтил- или фенил-радикал, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена или алкил-, алкокси-, гидрокси-, амино-, моноалкиламино-, диалкиламино-, алкокси-карбонил-радикалов, -CO-NR₇R₈ или -NH-CO-CH₃, а R₂ - алкоксикарбонил-, циклоалкилоксикарбонил- или циклоалкилалкилоксикарбонил-радикал, а R₅ - водород, также могут быть получены путем восстановления производного формулы XXVI где Z₁ - трет-бутоксикарбонил-радикал или радикал CO-CH(R₄)-NH-COOC (CH₃)₃; R₁ и R₂ имеют те же значения, что и ранее; R₄ имеет те же значения, что и в формуле I.

Эта реакция осуществляется при тех же условиях, что описаны ранее для реакции восстановления производных формулы XXIV.

Производные формулы XXVI могут быть получены путем воздействия кислоты формулы V или ди-карбоната ди-трет.бутила, XXIV.

Эти реакции осуществляются в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или хлорсодержащий растворитель, в присутствии агента конденсации, используемого в химии перидов, такого как карбодиимид (например, N,N'-дициклогексил-карбодиимид) или хлортоформиата алкила, при 10 - 40^oC.

Анилины при необходимости замещенные коммерчески доступны или могут быть получены, используя или адаптируя известные методы (R. Schroeter, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Band XI/I, p. 360; G.J. Esselen et coll. , J. Am. Chem. Soc., 36, 322, 1914; G.Adriant et coll., Bull. Soc. Chim. Fr. 1511, 1970; W.A. Jacobs et coll., J. Am. Chem. Soc., 39, 2438, 1917 и J. Am. Chem. Soc., 39, 1438, 1917).

Соединения формулы I, в которой R означает радикал метилен, этилен, CHOH, chr₆ или серу, R₃ - радикал фениламино, фенильное ядро которого может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и радикалов алкил, алкокси, алкилтио, трифторметил, нитро, ацил, циано, сульфамоил, алкоксикарбонил, алк-O-алк, трифторметилсульфонамидо, алк-SO₃H, радикалов в форме соли, алк-COOX или алк'-COOX, где X не является водородом, могут быть получены взаимодействием производного формулы II с фенилизоцианатом, фенильное ядро которого может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и радикалов алкил, алкокси, алкилтио, трифторметил, нитро, ацил, циано, сульфамоил, алкоксикарбонил, алк-O-алк, трифторметилсульфонамидо или алк-SO₃H, в форме соли.

Эту реакцию осуществляют обычно в среде инертного растворителя, такого как тетрагдирофуран, диметилформамида, хлорсодержащего растворителя (хлороформ, 1,2-дихлорэтан), ароматического растворителя (бензол, толуол) при температуре от 10^oC до температуры кипения растворителя.

Фенилизоцианаты можно найти в продаже или могут быть получены адаптацией или применением известных методов (Р. Рихтер и др. The chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. Patal, часть 2, Wiley New Jork, 1977).

Соединения формулы I, где R означает метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или сера, а R₃ - радикал фениламино, фенильное ядро которого замещено карбокси-, алк-COOH-, -O-алк-COOH-, -алк'-COOH-, -CH=CH-COOH-, -CO-COOH-, -S-алк-COOH-, -C(=NOH)-COOH, OCH₂алк'COOH- или CX=N-O-алк-COOH, а R₁, R₂, R₅ и R₆ определены как в формуле I, также могут быть получены реакцией гидролиза или, в случае необходимости, реакцией гидрогенолиза соответствующих сложных эфиров.

При использовании сложных эфиров алкила или фенилалкила проводить гидролиз лучше с помощью основания, такого как едкий натр, гидроокись калия или гидроксид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, вода или смесь этих растворителей, при 20 - 40^oC. При использовании сложного эфира триметилсилилэтила, лучше работать в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с помощью фторида, такого как фторид тетрабутиламмония, при 10 - 40^oC. При использовании сложных эфиров фенилалкила также лучше осуществлять гидрогенолиз с помощью водорода или формиата аммония в присутствии катализатора, такого как палладий на угле в растворителе, таком как метанол или этилацетат.

Эфиры триметилсилилэтила могут быть получены, используя или адаптируя метод, описанный в примерах.

Соединения формулы I, где R обозначает метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или серу, а R₃ - радикал фениламино, фенильное ядро которого при необходимости замещено гидроксииминоалкил- или алкоксииминоалкил-радикалом, R₁, R₂, R₅ и R₆ определены как формуле I могут также быть получены реакцией соответствующего алкилированного производного и производного формулы XXVII H₂N - OR₁₂ где R₁₂ - водород или алкил-радикал.

Эта реакция проводится, как правило, в инертном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол), вода или смесь этих растворителей, при температуре кипения растворителя и при необходимости в присутствии основания, такого как пиридин.

Соединения формулы I, где R обозначает метилен-, этилен-, CHOH-, chr₆-радикал или серу, а R₃ - радикал фениламино, фенильное ядро которого, при необходимости замещено несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, нитро-, ацил-, циано-, сульфамоил-, алкоксикарбонил-, трифторметилсульфонамидо-, -алк-O-алк, -алк-COOX- или -алк'-COOX-радикалов, где X не является атомом водорода, а R₁, R₂, R₅ и R₆ определены как в формуле I, могут также быть получены реакцией производного формулы IV на кислоту формулы XXVIII где R₃ имеет вышеуказанные значения или активное производное этой кислоты, а R₄ имеет те же значения, что и в формуле I.

Эта реакция проводится предпочтительно в присутствии агента конденсации, используемого в химии пептидов, такого как карбодиимид, в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или хлорсодержащий растворитель, или с помощью тионилхлорида в дихлорметане при температуре от 10^oC до температуры кипения растворителя.

Кислоты формулы XXVIII могут быть получены, используя или адаптируя известный метод (J. R. Johnson et coll., J. Am. Chem. Soc., 69, 2370, 1947), или соединения, где R₃ обозначает фениламинорадикал, при необходимости замещенный путем реакции фенилизоцианата, фенильное ядро которого, при необходимости замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, нитро- ацил-, циано-, сульфамоил-, алкоксикарбонил-, -алк-O-алк, -алк-COOX- или -алк'-COOX-радикалов, где X не является водородом, или трифторметилсульфонамино, на производное формулы XXIX где R₄ имеет те же значения, что и в формуле I.

Эта реакция осуществляется, как правило, в водном растворителе в присутствии основания, такого как бикарбонат щелочного металла или в водном диоксане, при температуре около 20^oC.

Соединения формулы I, где R обозначает SO или SO₂, R₁, R₂ и R₅ определены, как в общей формуле I, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений формулы I, где R обозначает серу, при том другие радикалы и другие заместители выбирают так, чтобы они были нечувствительны к условиям реакции.

Эта реакция окисления проводится, как правило, с помощью оксона^R (пероксимоносульфат калия), выпускаемого "Aldrich" в спирте, таком как метанол или смесь метанол-вода, при температуре около 25^oC.

Для осуществления способов изобретения, описанных выше, иногда бывает необходимым вводить группы защиты амино-, гидрокси-, карбокси-функций во избежание вторичных реакции. Амино-функции могут, например, быть блокированы в форме карбаматов трет.-бутила или метила, затем регенерированы с помощью иодотриметилсилана или карбаматов бензила, затем регенерированы гидрогенизацией после осуществления способа, описанного в изобретении. Гидроксифункции могут, например, быть блокированы в виде бензоата, затем регенерированы гидролизом в щелочной среде после осуществления способа, описанного в изобретении.

Энантиомеры соединений формулы I, содержащие по крайней мере один асимметричный центр, могут быть получены путем разделения рацематов, например, путем хроматографии на хиральной колонке или путем синтеза из хиральных предшественников.

В качестве хиральной фазы используют предпочтительно фазу, хиральный селектор которой, являющийся предпочтительно 33,5-динитро-бензоил-D-фенилглицином, удален от двуокиси кремния с помощью аминоалканоильного звена, содержащего 3 - 14 атомов углерода, фиксированного на амино-функциях силикоаминопропила и чьи свободные силанол-функции блокированы триалкилсилил-ра