Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил) сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина

Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил) сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина

Реферат

 

Изобретение может быть использовано в химии гетероциклических соединений и медицине. Описываются лево- и правовращающие энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина формулы I способ их получения и их использования для получения оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, которые являются ценными промежуточными продуктами для получения терапевтических оптически активных антигистаминных соединений общей формулы V где R - метил, (3-метилфенил)метил, (4-трет. бутилфенил)-метил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил, 2-(2-)-2-гидроксиэтокси-(этокси)этил, 2-(карбамоилметокси)этил, 2-(метоксикарбонилметокси)этил, 2-(карбометокси)этил, очень высокой оптической чистоты. 5 с. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, левовращающему и правовращающему, оптически чистым энантиомерам 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(метилфенил)сульфонил]-пиперазина формулы I: к способу получения этих соединений, также к их использованию для получения левовращающего и правовращающего, оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -пиперизина. Эти последние соединения представляют собой ценные промежуточные продукты для получения терапевтически активных соединений в лево- и правовращающей формах, оптически чистых.

Эти терапевтически активные соединения могут быть использованы для лечения астмы, аллергий, воспаления, беспокойства и в качестве седативных или транквиллизирующих агентов. Эти соединения проявляют высокую периферическую и/или центральную антигистаминную активность, которая лежит в основе их использования в качестве медикаментов.

Хорошо известно, что на биологические свойства многочисленных соединений, например лечебных, гормонов, гербицидов, инсектицидов или подслащивающих веществ, влияют стереохимические факторы. На фактор зависимости между оптической активностью и биологическими свойствами было обращено внимание в работе /A.R. GUSHNY, Biological Relations of Optically Isоmeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore, 1926/. С того времени многочисленные примеры подтверждают тот факт, что рацемическое соединение и его лево- и правовращающие энантиомеры проявляют себя фармакологически совершенно различно. Оптическая активность, которая является отражением асимметрической структуры органического соединения, представляет собой один из важных факторов, которые модулируют фармакологическую активность этого соединения и его биологический ответ. В самом деле, в зависимости от использования лево- или правовращающей формы соединения с фармакологической активностью могут появляться глубокие модификации свойств соединения, такие, как его транспортировка, его распределение в организме или его удаление. Эти свойства являются решающими для концентрации медикамента в организме или времени его выдержки на месте воздействия. Более того, фармакологическая активность обоих изомеров может быть значительно различной. Например, один из оптически активных изомеров может быть отчетливо более активным, чем другой, и, в конечном счете, этот изомер может обладать один всей фармакологической активностью; причем другой изомер является полностью неактивным и тогда играет роль простого разбавителя. Также может случиться, что фармакологические активности обоих изомеров различны и тогда два соединения обладают терапевтически различными свойствами. Кроме того, метаболизм и токсичность изомеров могут сильно различаться один от другого в такой степени, что один из оптически активных изомеров может быть более токсичен, чем другой. Одним из наиболее удивительных примеров в этой области является пример талидомида, оба энантиомера которого обладают подобными гипнотическими эффектами, но из которых один лишь энантиомер S проявляет тератогенные эффекты.

Наконец, оптические изомеры представляют собой особо ценные зонды для изучения химических взаимодействий с физиологическими механизмами (например, селективность фиксации на рецепторе).

На этом основании многие фармацевтические исследования направлены на выделение и синтез энантиомеров фармакологически активного соединения и для изучения их терапевтических свойств.

В патенте Великобритании 2 225 321 описывается способ получения энантиомеров дихлоргидрата 2-[2-{4[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил}этокси] -уксусной кислоты, известного в качестве антигистаминного, не седативного медикамента под общим названием Цетиризин. Этот способ основан на использовании лево- или правовращающего 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина в качестве исходного продукта. В этом патенте энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина получают путем химического расщепления рацемической формы известными способами, в особенности путем образования соли с надлежащим образом выбранным оптическим изомером винной кислоты.

Основными недостатками этого способа являются, во-первых, крайне незначительный (только 12,7%) выход стадии расщепления рацемического 1-[(4-хлорфенил) фенилметил] пиперазина и, с другой стороны, оптическая чистота таким образом полученных лево- и правовращающего анантиомеров недостаточна и не позволяет получать целевой продукт с оптической чистотой выше 95%.

В соответствии с этим необходимо располагать новыми путями получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина с улучшенной оптической чистотой и с лучшими выходами, чтобы располагать отличными исходными продуктами для получения оптически активных изомеров для лечебных целей, обладающих также очень большой оптической чистотой.

Для достижения этой цели необходимо найти предшественники, которые бы обладали точной стереохимической конфигурацией и которые, с одной стороны, могли бы быть получены легко и экономично с достаточной оптической чистотой и, с другой стороны, легко бы превращались с высоким выходом в по существу оптически чистые энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.

Эта цель достигается с помощью новых соединений, в частности 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил] -пиперазина, в форме лево- и правовращающего энантиомеров.

Изобретение, следовательно, относится к лево- и правовращающему энантиомеру 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина формулы I: Согласно настоящему изобретению энантиомеры соединения формулы I предпочтительно находятся по существу в оптически чистой форме.

В настоящем описании под выражением "по существу оптически чистый" понимают оптическую чистоту выше 98% и эта оптическая чистота соответствует избытку, выражаемому в процентах, оптически активного изомера, имеющегося в большем количестве по отношению к оптически активному изомеру, имеющемуся в меньшем количестве, и определяется с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии /ВЭЖХ/ на стационарной хиральной фазе; она может быть определена по уравнению, описанному на с. 107 работы J. MARCH" Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1 пс, Нью-Йорк, 3-е издание, 1985: Оптическая чистота, % [(+)]-](-)]/[(+)]+[(-)]100, где [(+)] = концентрация правовращающего энантиомера; [(-)] = концентрация левовращающего энантиомера.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения лево- и правовращающего энантиомеров 1-[(4-хлорфенил/фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I, отличающийся тем, что энантиомер /4-хлорфенил/фенилметиламина формулы II: вводят во взаимодействие с N,N-диэтил-4-метил-бензолсульфонамидом формулы III в которой X обозначает атом хлора, брома или иода или (4-метилфенил)-сульфонилокси- или метилсульфонилокси-группу, в присутствии 2,2 - 4,4 эквивалентов органического или неорганического основания на эквивалент энантиомера (4-хлорфенил)фенилметиламина и при температуре кипения реакционной смеси.

Основаниями, которые пригодны для получения соединений формулы I, являются либо органические основания, такие, как этилдиизопропиламин, N-этилморфолин, 2,4,6-триметилпиридин или триэтиламин, предпочтительно этилдиизопропиламин; либо неорганические основания, как карбонат натрия.

Лево- и правовращающий энантиомеры (4-хлорфенил)фенилметиламина формулы II, используемые в качестве исходных продуктов, представляют собой известные соединения; их можно получать путем химического расщепления рацемического (4-хлорфенил)фенилметиламина с помощью винной кислоты само по себе известными способами. Они имеют оптическую чистоту по крайней мере 98%.

Исходные соединения формулы III также являются известными продуктами; они легко получаются исходя из бис/2-гидроксиэтил/амина само по себе известными способами.

Предметом настоящего изобретения, кроме того, является использование новых лево- и правовращающего энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I для получения по существу оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазина формулы IV Согласно настоящему изобретению получают лево- и правовращающий энантиомеры соединения формулы IV способом, который отличается тем, что с помощью бромоводородной кислоты в среде уксусной кислоты и в присутствии фенольного соединения, предпочтительно 4-гидроксибензойной кислоты, гидролизуют энантиомер 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(метилфенид)сульфонил]пиперазина формулы I.

Этот гидролиз обычно осуществляют при температуре 18 - 100^oC, предпочтительно при температуре, близкой к 25^oC.

Преимущества, связанные с получением 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I в виде его лево- и правовращающего энантиомеров и их использованием многочисленны.

Во-первых, оказалось, что только энантиомеры соединения формулы I, тозилированные по аминной функции, практически могут быть синтезированы с достаточно большим выходом. В самом деле, если для получения этих соединений заменить N, N-диэтил-4-метилбензолсульфонамид формулы III соответствующим соединением, в котором 4-метилфенилсульфонильная группа заменена водородом или другой защитной для аминофункции группой, например карбонильной или алкильной группой, в частности трифторметильным радикалом, то в процессе образования энантиомера соединения формулы I наблюдают значительную рацемизацию исходного амина формулы II и/или соединения формулы I, а также образование многочисленных продуктов разложения.

Кроме того, исходные соединения формулы III, в которых 4-метилфенилсульфонильная группа заменена водородом, известны как крайне токсичные из-за присутствия свободного амина.

Напротив, используя в качестве исходного продукта N,N-диэтил-4-метилбензолсульфонамид формулы III, указанные недостатки отсутствуют. В самом деле, предлагаемый способ получения энантиомеров формулы I не вызывает рацемизацию продуктов, обеспечивает высокий выход энантиомеров, который может достигать 89%, а их оптическая чистота выше 98%, а часто близка к 100%. Кроме того, используемые сульфоновые вещества относительно мало токсичны и намного менее вредны при обращении с ними. Этот последний момент создает также немалое преимущество для промышленной реализации способа изобретения.

Во-вторых, использование энантиомеров соединения формулы I для получения энантиомеров 1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина формулы IV имеет следующие преимущества: - более высокий выход соединений формулы IV - выше 80%. Этот выход отчетливо выше выхода, указанного в патенте Великобритании 2 225 321; - реакция гидролиза, приводящая к образованию энантиомеров, протекает без рацемизации и обеспечивает очень высокую оптическую чистоту получаемых продуктов, равную 98%, даже близкую к 100%.

Таким образом, энантиомеры 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] -пиперазина формулы I, согласно изобретению предлагают в высшей степени эффективный путь получения энантиомеров 1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина формулы IV.

Лево- и правовращающие практически оптически чистые энантиомеры формулы IV представляют основной интерес в качестве предшественников для получения ценных терапевтически активных соединений, а именно лево- и правовращающих форм практически оптически чистых 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинов формулы V в которой R обозначает метильный, (3-метилфенил)метильный, (4-трет.-бутилфенил)метильный, 2-(2-гидроксиэтокси)этильный, 2-[2-(2-гидркосиэтокси)этокси]этильный, 2-(карбамоилметокси)этильный, 2[(метоксикарбонилметокси)этильный и 2-(карбоксиметокси)этильный радикал.

Эти соединения, уже известные в рацемической форме, обладают интересными фармакологическими свойствами и могут быть использованы для лечения астмы, аллергий, воспаления или в качестве седативных, транквиллизирующих или анксиолитических агентов.

Предпочтительными соединениями формулы V являются лево- и правовращающий энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-метилпиперазина; 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[/3-метилфенил/метил] пиперазина; 1-[/4-трет.-бутилфенил/метил] -4-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина; 2-(2-[4-{ /4-хлорфенил/фенилметил] -2-пиперазинил] этокси} этанола; 2-[2-{ 2-/4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил/этокси} этокси] -этанола; 2-[2-{4-(4-хлорфенил)фенилиметил] -1-пиперазинил} этокси] -ацетамида, метил-2-[2-{4-/(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил} этокси] -ацетата и 2-[2-{ 4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил}этокси]-уксусной кислоты, также, как фармацевтически приемлемые соли этих энантиомеров.

Получение этих оптически чистых энантиомеров осуществляют известными способами и оно заключается во введении во взаимодействие при нагревании энантиомера соединения формулы V с галогенидом формулы RX, в которой R имеет вышеуказанное значение и X обозначает атом галогена. Энантиомеры формулы V представляют собой новые соединения, за исключением соединений, где R обозначает 2-(карбоксиметокси)этильный радикал, и обладают интересными антигистаминными свойствами, в особенности они очень четко отличаются друг от друга в том, что касается ингибирования рецептора H₁ гистамина, т.е. один из энантиомеров является активным ингибитором, а другой неактивным.

Нижеописанные фармакологические испытания подчеркивают эти свойства.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивая его объема охраны. В этих примерах температуры плавления определяются путем дифференциальной колориметрии с продувкой /D.S.C./ с градиентом температуры 20^oC/мин. Оптическая чистота определяется путем высокоэффективной жидкостной хроматографии на стационарной хиральной фазе /колонка CHIRAL PAK AD, 250x4,6 мм; элюирующее средство: смесь 50:50:0,1 /по объему/ гексанэтанол-диэтиламин; давление 104 бара; температура 25^oC, дебит 1 мл/мин/.

Пример 1. Получение лево- и правовращающего энантиомеров /4-хлорфенил/метиламина формулы II.

1. (-)-/4-Хлорфенил/-фенилметиламин (левовращающий).

Это соединение получают путем расщепления рацемического (4-хлорфенил)фенилметиламина с помощью /+/-винной кислоты согласно методу, описанному R.CLEMO и др. /J.Chem. Soc. (1939), с. 1958 - 1960/.

2. (+)-/4-Хлорфенил/фенилметиламин (правовращающий).

Это соединение получают путем расщепления рацемического /4-хлорфенил/фенилметиламина с помощью /-/-винной кислоты согласно методу, описанному R.CLEMO и др. /цитировано выше/.

3. Рекуперация неиспользованного энантиомера /4-хлорфенил/фенилметиламина.

С целью рекуперации и рециркуляции неиспользованного энантиомера /4-хлорфенил/фенилметиламина это соединение подвергают реакции рацемизации и затем таким образом полученный рацемический /4-хлорфенил/-фенилметиламин используют в новой стадии расщепления с помощью изомера винной кислоты согласно способу, описанному в п.п. 1 или 2, указанных выше.

4,35 г /0,02 моль/ правовращающего /+/-/4-хлорфенил/фенилметиламина, 244 мг /0,002 моль/ 2-гидркосибензальдегида и 1,1 г /0,02 моль/ метилата натрия суспендируют в 21,8 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 часов, затем оставляют стоять для снижения температуры до комнатной и прикапывают 6,7 мл концентрированной соляной кислоты. Метанол выпаривают, остаток обрабатывают с помощью 50 мл воды и добавляют еще 25 мл концентрированной соляной кислоты. Спустя 1 час, отфильтровывают и промывают водой осадок белого цвета, который образовался, и сушат его в вакууме при 40^oC. Получают 3,7 г рацемического /4-хлорфенил/фенилметиламина.

Выход = 73%, ()²_D⁵= 0/с = 1, метанол). Пример 2. Получение N,N-диэтил-4-метилбензолсульфонамидов формулы III.

1. 4-Метил-N,N-бис[2-{/4-метилфенил/сульфонилокси}этил] бензолсульфонамид /формула III, X = /4-метилфенил/сульфонилокси/.

Это соединение получают из N,N-бис-/2-гидркосиэтил/-4-метилбезолсульфонамида согласно способу, описанному D.H.PEACOCK и U.C.DUTTA /J.Chem. Soc. /1934/, с. 1303 - 1305/. Т. пл. 75,9^oC. Выход = 79,7%.

2. 4-Метил-N,N-бис[2-/метилсульфонилокси/этил]бензолсульфонамид /формула III, X = метилсульфонилокси/.

Раствор 11,4 г /0,1 моль/ метансульфонилхлорида в 17,1 мл дихлорметана охлаждают до 5^oC. Затем при перемешивании прикапывают растор 13 г /0,05 моль/ N, N-бис/2-гидроксиэтил/-4- метилбензолсульфонамида и 10,1 г /0,1 моль/ триэтиламина в 52 мл дихлорметана. Оставляют реакционную смесь стоять до повышения температуры до комнатной и продолжают перемешивание в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагируют три раза по 40 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе. Полученное масло кристаллизуют из этанола. Получают 17,8 г 4-метил-N, N- бис/2-/метилсульфонилокси/этил/ бензолсульфонамида. Т. пл. 64,6^oC. Выход: 85,7%.

3. N,N-Бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид (формула III, X = Cl).

Это соединение получают согласно способу, описанному K.A.AL-RASHOOD и др. /Arzneim - Forch./Drug. Res. с. 1242 - 1245/. Т. пл. = 45,8^oC. Выход = 69,0%.

4. N,N-Бис(2-иодэтил)-4-метил-бензолсульфонамид /формула III, X = иод/ 5,7 г (0,01 моль) 4-Метил-N,N-бис[2-{(4-метилфенил)сульфонилокси}-этил]- бензолсульфонамида /получен как указано в п. 1 выше/ растворяют в 57 мл ацетона и добавляют туда 4,5 г (0,03 моль) иодида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов. Оставляют охлаждаться и ацетон выпаривают. Твердый остаток обрабатывают смесью 10 мл воды и 25 мл дихлорметана и разделяют две фазы. Водную фазу экстрагируют с помощью 25 мл дихлорметана и органические фазы объединяют. Эту органическую фазу промывают последовательно с помощью 10 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 10 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Полученное твердое вещество белого цвета сушат в вакууме при 25^oC. Получают 4,7 г N,N-бис/2-иодэтил/-4-метилбензолсульфонамида. Т. пл. 93,8^oC. Выход = 98%.

5. N,N-Бис(2-бромэтил)-4-метилбензолсульфонамид (формула III, X = бром).

Это соединение получают согласно способу, описанному в п. 4 выше, но заменяя иодид натрия на бромид натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в ацетоне в течение 16 дней. Т. пл. 69,2^oC. Выход = 98,7%.

Пример 3. Получение энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина формулы I.

A1. Левовращающий /-/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил] -4-[(4-метилфенил)-сульфонил]пиперазин.

В колбе емкостью 25 мл смешивают 3,4 г /0,0156 моль/ левовращающего /-/-(4-хлорфенил)фенилметиламина [получен в примере 1.1] и 5,1 г /0,0172 моль/ N,N-бис,2-хлорэтил/-4-метилбензолсульфонамида [получен в примере 2.3] в 6 мл /4,4 г или 0,0343 моль/ этилдиизопропиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником /127^oC/ в течение 4 часов. При перемешивании охлаждают до 86^oC и добавляют за один раз 13,8 мл метанола. После этого смесь охлаждают на ледяной бане и выдерживают при перемешивании в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его с помощью 10 мл метанола и сушат его в вакууме при 40^oC. Продукт перекристаллизуют из смеси 3:1 /по объему/ метанола с ацетоном. Получают 6 г левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина.

Т. пл. 171,1^oC. Выход: 87,2% ()²_D⁵= -40,68 (c = 1, толуол).

Оптическая чистота составляет 100%.

Анализ для C₂₄H₂₅ClN₂O₂S, %: Рассчитано,%: C 65,37; H 5,71; N 6,35; Cl 8,04; S 7,27.

Найдено, %: C 65,95; H 5,80; N 6,60; Cl 8,12; S 7,33.

A2 - A5: Исследование влияния природы основания.

Получают левовращающий /-/-1-[(4-4-хлорфенил)фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] пиперазин из N,N-бис/2-хлорэтил-4-метилбензолсульфонамида, используя способ, описанный выше в п. A1, но заменяя этилдиизопропиламин различными другими основаниями.

В табл. I указано: в первой колонке: номер примера; во второй колонке: используемое основание; в третьей колонке: количество используемого основания, выраженное в эквивалентах на эквивалент /-/-(4-хлорфенил)-фенилметиламина; в четвертой колонке: время(часы), в течение которого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником; в пятой колонке: полученный выход левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина и в шестой колонке: оптическая чистота полученного продукта, выраженная в %.

При рассмотрении табл. I видно, что природа основания оказывает очень небольшое влияние на оптическую чистоту получаемого продукта. Однако видно, что этилдиизопропиламин более предпочтителен с точки зрения выхода реакции.

Получают левовращающий /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] пиперазин, используя способ, описанный в п. A1 выше, но заменяя N, N-бис-(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид формулы III (X = Cl), используемый в качестве исходного продукта, на бромсодержащее (X = бром), иодсодержащее (X = иод), тозилированное [X = (4-метилфенил)сульфонилокси] и мезилированное [X = метилсульфонилокси] производное, получаемые соответственно в примерах 2.5, 2.4, 2.1 и 2.2.

В табл. II указано: в первой колонке: номера примера; во второй колонке: природа заместителя X в исходном соединении формулы III; в третьей колонке: количество используемого соединения формулы III, выраженное в эквивалентах на эквивалент /-/-(4-хлорфенил)фенилметиламина; в четвертой колонке: время, выраженное в часах, в течение которого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником; в пятой колонке: полученный выход левовращающего /-/-1-[/4-хлорфенил] -фенилметил(-4-[/4-метилфенил)сульфонил] пиперазина и в шестой колонке: оптическая чистота продукта, выраженная в %.

При рассмотрении табл. II видно, что природа соединения формулы III оказывает очень мало влияния на оптическую чистоту получаемого продукта. Более того, видно, что она очень незначительно влияет на выход реакции, однако наилучший выход получен с бромсодержащим производным.

Б. Правовращающий /+/-1-[(-4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)-сульфонил]-пиперазин.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл вводят 57 г (0,2618 моль) правовращающего /+/-(4-хлорфенил)фенилметиламина (получен в в примере 1,2) и 86,4 г (0,2917 моль) N,N-бис(2-хлорэтил)-4- метилбензолсульфонамида (получен в примере 2,3) в 200 мл (1,15 моль) этилдиизопропиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выливают ее в 400 мл метанола и охлаждаемую на ледяной бане смесь перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его метанолом и сушат в вакууме при 50^oC. Получают 88,6 г правовращаюшего /+/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4-[/4-метилфенил/сульфонил]пиперазина. Т.пл. 173,3^oC. Выход = 76,7%.

()²_D⁵ = + 43,2^o (c = 0,5, толуол). Оптическая чистота = 98,35% Анализ для C₂₄H₂₅ClN₂O₂S, %: Рассчитано,%: C 65,38; H 5,71; N 6,35; Cl 8,04; S 7,27.

Найдено, %: C 64,98; H 5,70; N 6,40; Cl 7,96; S 7,35.

Пример 4. Получение лево- и правовращающего энантиомера 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина формулы IV.

1. Левовращающий /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин.

В 1 л 30%-ного раствора бромоводородной кислоты в уксусной кислоте вводят 370 г (0,839 моль) левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина /получен в примере 3.А1/ и 405 г 4-гидроксибензойной кислоты. Суспензию перемешивают в течение 17 ч. при 25^oC. Затем добавляют 2 л воды и охлаждают на ледяной бане. Образуется осадок, который отфильтровывают и промывают с помощью 750 мл воды. К фильтрату добавляют 2 л толуола и 0,9 л водного 50%-ного раствора гидроксида натрия. Декантируют и промывают органическую фазу с помощью 100 мл воды, затем еще один раз с помощью 1 л водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют при кипении из 600 мл гексана. Отфильтровывают в горячем состоянии для удаления небольшого количества нерастворимой части и фильтрат оставляют кристаллизоваться сначала при комнатной температуре, затем путем охлаждения на ледяной бане в течение 24 часов. Кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в вакууме при 40^oC. Получают 204,15 г левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина.

Т.пл. = 90,5^oC. Выход = 84,8%. ()²_D⁵= -14,25 (c = 1, метанол).

Оптическая чистота = 99,8%.

Анализ для C₁₇H₁₉ClN₂, %: Рассчитано,%: C 71,19; H 6,68; N 9,97; Cl 12,36.

Найдено, %: C 71,19; H 6,84; N 9,55; Cl 11,48.

2. Правовращающий (+) 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин.

Работают согласно способу, описанному выше в п. 4.1. но заменяя исходный левовращающий энантиомер 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4- метилфенил)сульфонил] пиперазина на правовращающий энантиомер (получен в примере 3. Б) Т.пл. = 91,5^oC. Выход = 97,9%. ()²_D⁵= +14,94 (c = 1, метанол).

Оптическая чистота: 100%.

Анализ для C₁₇H₁₉ClN₂, %: Рассчитано,%: C 71,19; H 6,68; N 9,77; Cl 12,36.

Найдено, %: C 70,90; H 6,74; N 9,72; Cl 12,23.

Пример 5. Использование энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -пиперазина для получения терапевтически активных соединений формулы V.

1. Левовращающий дихлоргидрат 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(3-метилфенил)метил]пиперазина.

При 50^oC нагревают раствор, содержащий 10 г /0,0348 моль/ правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина /получен в примере 4.2/ в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 5,5 мл (0,0417 моль) 1-хлорметил-3-метилбензола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г /0,0030 моль/ иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждают, твердые остатки удаляют путем фильтрации и споласкивают их с помощью 200 мл толуола. Органические фазы объединяют и растворители выпаривают до получения остаточного масла. Масло снова растворяют в 500 мл этанола, к которым добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 35 мл этанола. Охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Полученный после выпаривания остаток и осадок объединяют и суспендируют в 100 мл изопропилового спирта. Суспензию отфильтровывают, твердое вещество промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат в вакууме при 50^oC. Получают 12,7 г левовращающего дихлоргидрата 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(3- метилфенил)метил]пиперазина. Т. пл. 252,3^oC. Выход = 78,6%.

(c = 1, метанол). Оптическая чистота = 100%.

Анализ для C₂₅H₂₇ClN₂2HCl, %: Рассчитано,%: C 64,73; H 6,30; N 6,04; Cl^- 15,29.

Найдено, %: C 64,45; H 6,42; N 5,93; Cl^- 15,18.

2. Правовращающий дихлоргидрат 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4- [(3-метилфенил)метил]пиперазина.

Работают как описано в предыдущем способе 5.1, но исходный правовращающий /+/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазин заменяют на левовращающий энантиомер /получен в примере 4.1/, используя те же количества реагентов. Получают 13 г правовращающего дихлоргидрата 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4-[/3-метилфенил/метил]-пиперазина. Т.пл. 252,9^oC. Выход = 80,4%.

(c = 1, метанол).

Оптическая чистота: 100%.

Анализ для C₂₅H₂₇ClN₂2HCl, %: Рассчитано,%: C 64,73; H 6,30; N 6,04; Cl^- 15,29.

Найдено, %: C 64,47; H 6,32; N 5,88; Cl^- 15,18.

3. Левовращающий дихлоргидрат 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил]-4- [(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.

Нагревают при 50^oC раствор, содержащий 10 г (0,0348 моль) правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина (получен в примере 4.2) в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 7,6 мл (0,0418 моль) 1-хлорметил-4-трет.-бутилбензола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г (0,0030 моль) иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем охлаждают, удаляют твердые продукты путем фильтрования и споласкивают их с помощью 200 мл толуола. Органические фазы объединяют и растворители выпаривают до получения остаточного масла. Это масло снова растворяют в 300 мл ацетона и добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 35 мл ацетона, затем добавляют еще 200 мл ацетона. Охлаждают на ледяной бане, затем образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат его в вакууме при 50^oC. Получают 14,68 г левовращающего дихлоргидрата 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил] -4- [/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина. Т. пл. 257,7^oC. Выход = 83,3% (c = 0,2, метанол). Оптическая чистота = 100%.

Анализ для C₂₈H₃₃ClN₂2HCl, %: Рассчитано,%: C 66,47; H 6,97; N 5,54; Cl^- 14,01.

Найдено, %: C 66,35; H 7,39; N 5,45; Cl^- 13,85.

4. Правовращающий дихлоргидрат 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил]-4- [(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.

Это соединение получают при использовании способа, описанного в п. 3 выше для получения левовращающего энантиомера, однако используя 4 г левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина [получен в примере 4.1]. Получают 4,75 г правовращающего дихлоргидрата 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил] -4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.

Т.пл. 273,9 ^oC. Выход = 67,4%. (c = 0,2, метанол).

Оптическая чистота = 100%.

Анализ для C₂₈H₃₃ClN₂2HCl, %: Рассчитано,%: C 66,47; H 6,97; N 5,54; Cl^- 14,01.

Найдено, %: C 66,37; H 7,16; N 5,27; Cl^- 13,85.

5. Левовращающий дихлоргидрат 2-/2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил (этокси)этанола.

Нагревают при 50^oC раствор, содержащий 10 г /0,0348 моль/ правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина [получен в примере 4.2] в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 5 мл (0,0464 моль) 2-(2-хлорэтокси)этанола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г (0,0030 моль) иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем добавляют еще 2 мл 2-(2-хлорэтокси)этанола и кипятят с обратным холодильником дополнительно 4 ч. Охлаждают, отфильтровывают и промывают осадок с помощью 200 мл толуола. Органические фазы выпаривают до получения масла, которое растворяют в 100 мл этанола. Добавляют 12 мл концентрированной соляной кислоты, растворенных в 38 мл этанола. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизуют из этанола. Отфильтровывают и промывают осадок с помощью небольшого количества изопропилового спирта (1-я порция). Фильтрат выпаривают и твердый остаток промывают небольшим количеством изопропилового спирта (2-я порция). Обе порции перекристаллизуют вместе из смеси 30:1 (по объему) изопропилового спирта с метанолом. Получают 10,57 г левовращающего дихлоргидрата 2-[-{ 4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]этанола. Т.пл. 229,8^oC.

Выход = 67,8%. (c = 1, вода). Оптическая чистота = 100%.

Анализ для C₂₁H₂₇ClN₂О₂2HCl, %: Рассчитано,%: C 56,32; H 6,53; N 6,26; Cl^- 15,83.

Найдено, %: C 56,32; H 6,79; N 6,08; Cl^- 15,63.

6. Правовращающий дихлоргидрат 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]этанола.

Используя такие же количества реагентов, используемые в способе, описанном в п. 5 выше, получают таким же образом правовращающий энантиомер, исходя из левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина (получен в примере 4.1). Получают 11,7 г правовращающего дихлоргидрата 2-[-{4-/(4-хлорфенил) фенилметил/-1-пиперазинил}этокси]этанола.

Т.пл. = 231,3^oC. Выход (c = 1, вода).

Оптическая чистота = 100%.

Анализ для C₂₁H₂₇ClN₂О₂2HCl, %: Рассчитано,%: C 56,32; H 6,52; N 6,25; Cl^- 15,83.

Найдено, %: C 55,75; H 6,54; N 6,10; Cl^- 15,81.

7. Левовращающий дихлоргидрат 2-[2-{2-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил/этокси}этокси]этанола.

При 40^oC нагревают раствор, содержащий 10 г /0,0348 моль/ правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина /получен в примере 4,2/ в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 6,1 мл /0,0419 моль/ 2-[2-(2-хлорэтокси)этокси] этанола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г (0,0030 моль) иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Охлаждают, удаляют твердые продукты путем фильтрования и промывают их небольшим количеством толуола. Объединяют фильтрат и растворитель от промывки и растворители выпаривают. Полученный остаток обрабатывают с помощью 50 мл толуола, который затем выпаривают. Остаток снова обрабатывают с помощью 100 мл толуола, промывают с помощью 100 мл воды и органическую фазу выпаривают. Полученное после выпаривания масло растворяют в 100 мл изопропилового спирта. Туда добавляют раствор, содержащий 12 мл концентрированной соляной кислоты в 38 мл изопропилового спирта. Растворитель выпаривают. Твердый остаток обрабатывают при нагревании с помощью 150 мл изопропилового спирта, добавляют туда 100 мл гексана и раствор кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и промывают с помощью 50 мл смеси 1:1 (по объему) изопропилового спирта с гексаном, затем с помощью 50 мл гексана. Таким образом полученный твердый продукт сушат в вакууме при 50^oC. Получают 12,2 г левовращающего дихлоргидрата 2-[2-{ 2-[4-(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил]этокси}этокси]-этанола. Т.пл. 198^oC. Выход (с = 1, метанол).

Оптическая чистота: 100%.

Анализ для C₂₃H₃₁ClN₂О₂2HCl, %: Рассчитано,%: C 56,16; H 6,76; N 5,69; Cl_общ. 21,62.

Найдено, %: C 56,34; H 7,00; N 7,00; Cl_общ. 21,76.

8. Правовращающий дихлоргидрат 2-[2-{2-[4-/(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил/этокси}этокси]этанола.

С помощью того же самого способа, который описан в п. 7, получают правовращающий энантиомер из левовращающего /-/-1-[/4-хлорфенил]-фенилметил] пиперазина (получен в примере 4.1). Т.пл. 196,1^oC.

Выход (с = 1, метанол). Оптическая чистота = 100%.

Анализ для C₂₃H₃₁ClN₂О₃2HCl, %: Рассчитано,%: C 56,16; H 6,76; N 5,69; Cl_общ. 21,62.

Найдено, %: C 56,48; H 6,96; N 5,65; Cl_общ. 21,1.

9. Левовращающий (-)2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил}-этокси]ацетамид.

77 г (0,2685 моль) Левовращающего (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил)-пиперазина [получен в примере 4.1] 40,5 г (0,2932 моль) 2-(2-хлорэтокси)ацетамида, 62,8 г (0,591 моль) карбоната натрия и 2 г (0,0120 моль) иодида калия вводят в 700 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем добавляют 10 г Норита и фильтруют в горячем состоянии через Dicalite. Фильтрат промывают с помощью 500 мл воды, затем с помощью 500 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и сушат над 250 г сульфата натрия. Отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаточное масло при нагревании обрабатывают с помощью 1500 мл диизопропилового эфира. Раствор кипятят с обратным холодильником и оставляют кристаллизоваться путем охлаждения на ледяной бане. Кристаллы отфильтровывают, промывают их небольшим количеством диизопропилового эфира и сушат в вакууме при 40^oC. Получают 82,91 г левовращающего (-)-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазина} этокси] ацетамида. Т. пл. 94,3^oC. Выход (с = 1, метанол).

Оптическая чистота = 100%.

Анализ для C₂₁H₂₆ClN₃О₂, %: Рассчитано,%: C 65,02; H 6,76; N 70,83; Cl 8,14.

Найдено, %: C 65,19; H 6,70; N 10,99; Cl 9,23.

10. Правовращающий (+)-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил} -этокси]ацетамид.

15 г (0,0523 моль) правовращающего (+)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина [получен в примере 4.2]