Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция

Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины. Фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемые носители и фосфонокарбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль, имеющий структуру согласно формуле (I) где A выбран из группы, содержащей водород; галаген; SR¹; R²SR¹; амино; гидрокси, и замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; B означает NH₂ и т.д. или A или B ковалентно связаны с C^* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего структуру Предложенные композиции обладают сильной антирезорбтивной костной активностью и полезны для лечения остеопороза и артрита. 4 с. и 7 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым фосфонокарбоксилатным соединениям. Затем данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фосфонокарбоксилатные соединения, а также к способам лечения и профилактики болезней обмена веществ в костной ткани, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом путем использования соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В частности, данное изобретение касается способов лечения или профилактики остеопороза или артрита, особенно ревматоидного артрита или остеоартрита, путем использования соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Множество патологических состояний, которые могут поражать людей или теплокровных животных, включают анормальный кальциевый и фосфатный метаболизм. Такие состояния могут быть подразделены на две большие категории: (1) состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящей к общей или частичной потере костной ткани, такие как остеопороз и болезнь Пагета (Paget), или чрезмерно высокими уровнями кальция и фосфата в жидкостях организма, такие как гиперкальцемия опухолевого происхождения. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердых тканей; (2) состояния, которые вызваны или являются следствием аномальных отложений в организме кальция и фосфата, такие как артрит, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологическое отложение солей.

Первая категория включает наиболее обычное нарушение обмена веществ в костных тканях, остеопороз; остеопороз является состоянием, при котором костная твердая ткань теряется несоразмерно развитию новой твердой ткани. Остеопороз может быть, в общем, определен как уменьшение плотности костной ткани или как атрофия ткани скелета. Костный мозг и костные полости становятся больше, свертывание волокон уменьшается и плотная кость становится хрупкой. Остеопороз может быть подразделен на постклимактерический, старческий, вызванный лекарствами (например, адренокортикоидами, что может протекать при стероидной терапии), вызванной болезнью (артритом или новообразованием), и т.д.; однако проявления по существу те же самые.

Главным образом, существуют два типа остеопороза; первичный и вторичный. "Вторичный остеопороз" является следствием отдельных болезненных процессов или агентов. Однако приблизительно 30% всех случаев остеопороза являются "первичным остеопорозом". Такой первичный остеопороз включает постклимактерический остеопороз, остеопороз от бездействия, связанный с возрастом остеопороз (затрагивающий большинство личностей в возрасте выше 70 - 80 лет) и идиопатический остеопороз, затрагивающий мужчин и женщин среднего и более молодого возраста.

У некоторых субъектов, страдающих остеопорозом, потеря костной ткани является такой значительной, что является причиной механического повреждения костной структуры. Например, у женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом, часто имеют место переломы в области бедра или позвоночника. Следствием может быть и кифоз (ненормально усиленная кривизна позвоночника).

Механизм потери костной ткани при остеопорозах, как полагают, включает нарушение равновесия в процессе "костного ремоделирования". Костное ремоделирование протекает в течение всей жизни, обновляя скелет и поддерживая крепость кости. Ремоделирование включает эрозию и наполнение дискретных участков поверхности костей, организованной группой клеток, называемых "основные мультиклеточные единицы" или "ОМЕ", ОМЕ главным образом содержат "остеокласты" и "остеобласты" и их клеточные предшественники. В цикле ремодулирования костная ткань рассасывается на участках "активированных" ОМЕ путем остеокластов, образуя полости рассасывания. Эти полости наполняются затем костью с помощью остеобласта.

Обычно у взрослых цикл ремодуляции приводит к небольшому дефициту в костной массе, вызванному неполным наполнением полости рассасывания. Таким образом, даже у здорового взрослого происходит потеря костной ткани, связанная с возрастом. Однако в случае остеопороза может быть повышение числа ОМЕ, которое активировано. Это увеличенная активация ускоряет ремодуляцию костной ткани, приводя к анормально высокой потере костной ткани.

Хотя этиология не полностью понятна, существует много факторов риска, связанных с остеопорозом. Они включают низкий вес тела, низкое поступление кальция, физическую неактивность и дефицит эстрогена.

В настоящее время лечение остеопороза включает, в основном, введение кальция и эстрогена.

Помимо остеопороза потеря костной ткани может быть следствием артрита, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Ревматоидный артрит - это хроническое системное суставное воспалительное заболевание, сопровождающееся разрушением хряща, связок, сухожилия и костной ткани и понижением вязкости, а также другими изменениями в синовиальной жидкости. Симптомы ревматоидного артрита включают ослабление организма, усталость, местные боли, неподвижность и опухание и деформирование суставов тела. Ревматоидный артрит является наиболее частым у женщин в четвертой - шестой декаде жизни.

Остеоартрит является невоспалительным нарушением подвижности суставов, характеризующимся повреждением и эрозией суставного хряща, а также образованием новой костной ткани на поверхности сустава. По мере развития остеоартрита поверхность суставного хряща разрывается и изношенные частицы получают доступ к синовиальной жидкости, которая при обращении стимулирует фагоцитоз клетками макрофага. Таким образом, может вызваться воспалительная реакция при остеоартрите. Обычные клинические симптомы остеоартрита включают увеличения хрящей и костной ткани на суставах пальцев и неподвижность при пробуждении ото сна и болезненность движений.

Предлагались различные производные полифосфорной кислоты для применения при лечении и профилактики заболеваний, включая анормальный метаболизм кальция и фосфата. Например, различные источники, все включенные здесь в качестве ссылок, описывают соединения, содержащие полифосфонаты, в частности, бифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфорную кислоту ("ЭГДФ"), и их применение для ингибирования аномальных отложений солей и мобилизации и фосфата в ткани животных: патент США 3683080, опубликованный 8 августа 1972, и патент США 4230700, опубликованный 28 октября 1980, оба Francis и патент США 4868164, Ebetino, опубликованный 19 сентября 1989. Многие другие источники описывают замещенные фосфоновые кислоты, применяемые для лечения остеопороза и/или артрита, и включены здесь в качестве ссылок: патент США 5071840, Ebetino et al., опубликованный 10 декабря 1991, патент США 4868164, Ebetino, опубликованный 19 сентября 1989; патент США 5104863, Benedict et al. , опубликованный 14 апреля 1992; патент США 4267108. Blum et al., опубликованный 12 мая 1981; патент США 4746654, Breliere et al., опубликованный 24 мая 1988; патент США 4876247, Barbier et al., опубликованный 24 октября 1989; Европейская патентная публикация N 100718, Brelier S.A., опубликованная 15 февраля 1984; Европейская патентная публикация N 170228, Boehringer Mannheim GmbH, опубликованная 5 февраля 1986; Европейская патентная публикация N 186405, Benedict and Perkins, опубликованная 2 июля 1986; Европейская патентная публикация N 289553, Ebetino, опубликованная 11 января 1989; патент США 4754993, Bosies et al., опубликованный 3 июля 1990; патент США 4971958, Bosies et al., опубликованный 20 ноября 1990; WO 90/12017, Dunn et al. , опубликованный 18 октября 1990; WO 91/10646, Joussefyen, R., et al., опубликованный 25 июля 1991; AU-A-26738/88, Taeggi, K.A., опубликованный 15 июня 1989; AU-A-45467/89, Giba-Gligy, опубликованный 31 мая 1990. Ограниченное число фосфонокарбоксилатсодержащих групп описано в литературе, например US 4939131, 1990. Однако ни один из источников не предполагает использование фосфонокарбоксилатных соединений настоящего изобретения, полезных для профилактики и лечения костного метаболизма.

Было неожиданно найдено, что соединения по настоящему изобретению, имеющие фосфонокарбоксилатную группу, могут обладать сильной антирезорбтивной костной активностью и полезностью для лечения остеопороза и артрита. Более того, эти соединения имеют пониженное сродство к костной ткани по сравнению с бисфосфонатами. Это пониженное средство к костной ткани может уменьшать побочные эффекты, связанные, главным образом, с высоким сродством к костной ткани бифосфонатов. Такие побочные эффекты включают ингибирование образования костной ткани и ингибирование частоты ремодулирующей активации.

Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат четвертичный азотный радикал. Эти соединения проявляют необычные свойства растворимости. Таким образом, содержащие четвертичный азот фосфонокарбоксилатные соединения по настоящему изобретению могут легче всасываться при пероральном применении. Увеличение всасывания при пероральном применении позволяет улучшить терапевтический эффект при более низких дозах. Более низкие дозы обычно предпочтительны, поскольку уменьшаются нежелательные побочные эффекты.

Поэтому объектом настоящего изобретения является новый важный класс соединений, являющихся сильными ингибиторами костной резорбции, а также агентами, полезными при терапии остеопороза, и противоартритными агентами, полезными при лечении артрита, особенно остеоартрита и ревматоидного артрита. Далее объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, используемые при лечении и профилактике анормального кальциевого и фосфатного метаболизма. Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения и профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих.

Эти и другие объекты изобретения станут понятны из представленного далее подробного описания настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество фосфонокарбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли, имеющим структуру согласно формуле (I) где (A) (1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR¹; R²SR¹; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; (2) B обозначает (a) NH₂; (b) насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂, (c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом; (d) замещенную или незамещенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂, или (e) R⁶-L-, где (i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R⁵)⁺₃; S; O; замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь; и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O, и (ii) R⁶ выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R⁶ может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R³SR¹; замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃] ⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³C(O)R⁴; арилалкил; нитро; замещенный или незамещенный арил; и гидрокси; и (3) (a) R¹ независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)N(R⁷)₂; -C(O)OR⁷; -C(S)N(R⁷)₂; и -C(S)OR⁷; где R⁷ является водородом или насыщенным или ненасыщенным C₁ - C₈ алкилом; (b) R² является насыщенным или ненасыщенным C₁ - C₈ алкилом; (c) R³ отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₈ алкил; (d) R⁴ независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₈ алкил; и -R²SR¹; и (f) R⁵ независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁ - C₁₅ алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R²SR¹; или (B) A и B ковалентно связаны с C^* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру: где (1) W обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C^*, X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C^*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S; (2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и (3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂.

Изобретение относится далее к фосфонокарбоксилатным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Новые соединения по настоящему изобретению определены далее в соответствии с формулой (I) как содержащие A, выбранное из водорода, галогена, SR¹, R²SR¹, амино, гидрокси или замещенного или незамещенного C₁ - C₈ алкила, где B обозначает пиридилсодержащую группу, четвертичную азотсодержащую группу или серусодержащую группу. Когда B является иным, чем пиридилсодержащая группа, четвертичная азотсодержащая группа или серусодержащая группа, A выбрано из галогена, SR¹, R²SR¹, амино или гидрокси.

Наконец, настоящее изобретение касается способов лечения и профилактики состояний, характеризующихся анормальным кальциевым и фосфатным метаболизмом у человека и других млекопитающих. Эти способы включают введение человеку или другому млекопитающему при необходимости такого лечения безопасного и эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения.

Фармацевтические композиции, содержащие фосфонокарбоксилатное Соединение Композиции по настоящему изобретению содержат фосфонокарбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Способы по настоящему изобретению включают введение фосфонокарбоксилата или композиции, содержащей фосфонокарбоксилат. Соединения, используемые в композициях и способах по настоящему изобретению, обладают структурой согласно формуле (I) где (A)(1) A выбран из группы, содержащей водород; галоген; SR¹; R²SR¹; амино; гидрокси; и замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; (2) B обозначает (a) NH₂; (b) насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂ ; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂; (c) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов является азотом; (d) замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O и где указанная гетероалкильная цепь замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; и -R³C(O)N(R⁴)₂; или (e) R⁶-L-, где (i) L отсутствует или выбран из группы, содержащей N; -N(R⁵)₃⁺; S; O; замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную C₁ - C₁₅ алкильную цепь; и замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную гетероалкильную цепь, содержащую от 2 до 15 атомов в цепи, где один или более из указанных атомов выбран из S и O; и (ii) R⁶ выбран из группы, содержащей насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические ядра; насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; и ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические ядра; где R⁶ может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей водород; -R³SR¹; замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃] ⁺; -P³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -RN(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³C(O)R⁴; арилалкил; нитро, замещенный или незамещенный арил; и гидрокси; и (3)(a) R¹ независимо выбран из группы, содержащей водород, -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)N(R⁷)₂; -C(O)OR⁷; -C(S)N(R⁷)₂; и -C(S)OR⁷; где R⁷ является водородом или насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ алкилом; (b) R² является насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ алкилом; (c) R³ отсутствует или выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁-C₈ алкил; (d) R⁴ независимо выбран из группы, содержащей водород; насыщенный или ненасыщенный C₁-C₈ алкил; и -R²SR¹; и (f) R⁵ независимо выбран из группы, содержащей насыщенный или ненасыщенный C₁-C₁₅ алкил; замещенный или незамещенный фенил; бензил; и -R²SR¹; или (B) A и B ковалентно связаны с C^* для образования моноциклического или бициклического кольца, имеющего следующую структуру: где (I) W обозначает замещенное или незамещеное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее C^* X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 6 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее C^*, X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 4 до 6 атомов; где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S; (2) V отсутствует или обозначает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное карбоциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов углерода; или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее X и X', причем указанное гетероциклическое кольцо имеет всего от 3 до 8 атомов, где одним или более из указанных кольцевых атомов является N, O или S, и (3) X и X' независимо обозначают N или C; за исключением того, что ни V, ни W не являются азотсодержащим гетероциклом, когда по меньшей мере один из V или W замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; и -R³C(O)N(R⁴)₂.

Обозначения и употребления терминов.

Далее перечисляются обозначения и употребления используемых здесь терминов.

"Гетероатом" подразумевает атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы. "Алкил" подразумевает незамещенную или замещенную, прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, где указанная углеводородная цепь может быть насыщенной, имеющей от 1 до 15 атомов углерода, и предпочтительно, если не указано иного, от 1 до 4 атомов углерода; где указанная углеводородная цепь может быть ненасыщенной, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, и предпочтительно, если не указано иного, от 2 до 4 атомов углерода. Соответственно термин "алкил", как используется здесь, охватывает алкенильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь, и алкильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" подразумевает незамещенную или замещенную, насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную гетероалкильную цепь, где цепь имеет от 2 до 15, предпочтительно, от 2 до 8 членов и содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероалкил", как используется здесь, включает алкенильные гетероалкильные цепи, имеющие по меньшей мере одну олефиновую двойную связь, и алкенильные гетероалкильные ненасыщенные цепи, имеющие по меньшей мере одну тройную связь. "Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл", как используется здесь, подразумевает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо. Карбоциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 (или 8) атомов. Полициклические кольца, имеющие два кольца, содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12, атомов, а полициклические кольца, имеющие три кольца, содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 16 атомов.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл", как используется здесь, подразумевает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода и одно или более гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Полициклические кольцевые системы, имеющие два кольца, обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12, атомов. Полициклические кольцевые системы, имеющие три кольца, обычно содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 15, атомов. Если не указано иного, гетероатомы могут быть независимо выбраны из азота, серы и кислорода. Ненасыщенные неароматические гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный оксатиазол, замещенные или незамещенные пираны, и замещенные или незамещенные фураны.

"Арил" подразумевает ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, толил, ксилил, изопропилфенил и нафтил.

"Гетероарил" подразумевает ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.

"Алкокси" подразумевает атом кислорода, имеющий заместителем углеводородную цепь, где углеводородная цепь является алкилом или алкенилом (например, -O-алкилом или -O-алкенилом). Предпочтительные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси и алкокси.

"Гидроксиалкил" подразумевает замещенную углеводородную цепь, которая имеет гидрокси заместитель (например, -OH) и может иметь другие заместители. Предпочтительные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтил и гидроксипропил.

"Карбоксиалкал" подразумевает замещенную углеводородную цепь, которая имеет карбокси заместитель (например, -COOH) и может иметь другие заместители. Предпочтительные карбоксиалкильные группы включают карбоксиметил, карбоксиэтил и их кислоты и эфиры.

"Аминоалкил" подразумевает углеводородную цепь (например, алкил), замещенный аминогруппой (например, NH-алкил-), такой как аминометилалкил.

"Алкиламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкил), такой как диметиламино.

"Алкениламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкенильных заместителей (например, -N-алкенил).

"Алкиниламино" подразумевает аминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкинил).

"Алкилимино" подразумевает иминогруппу, имеющую от одного до двух алкильных заместителей (например, -N-алкил).

"Арилалкил" подразумевает алкильную группу, замещенную арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил или фенилэтил.

"Ариламино" подразумевает аминогруппу, замещенную арильной группой (например, -NH-арил).

"Арилокси" подразумевает атом кислорода, имеющий арильный заместитель (например, -O-арил).

"Ацил" или "карбонил" подразумевает углерод, присоединенный к кислороду двойной связью, например, R-C(=O). Предпочтительные ацильные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.

"Ацилокси" подразумевает атом кислорода, имеющий ацильный заместитель (например, -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" подразумевает аминогруппу, замещенную ацильным заместителем (например, -N-ацил); например, -NH-C(=O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галогенид" подразумевает атом хлора, брома, фтора или йода. Хлор, бром и фтор являются предпочтительными галогенами.

Так же, как определено здесь, "низший" углеводородный радикал (например, "низший" алкил) подразумевает углеводородную цепь, содержащую, если не указано иного, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода.

Как определено здесь, термин "тиозамещенный" (SR¹ или R²SR¹) включают тиолы [-SH] , где R¹=H; тиоэфиры [-SC(O)R⁷], где R¹=C(O)R⁷; дитиоэфиры [-SC(S)R⁷] , где R¹= C(S)R⁷; тиокарбаматы [-SC(O)N(R⁷)₂], где R¹=C(O)N(R⁷)₂; дитиокарбаматы [-SC(S)N(R⁷)₂] где R¹=C(S)N(R⁷)₂; тиокарбонаты [-SC(O)OR⁷], где R¹= C(O)OR⁷ и дитиокарбонаты [-SC(S)OR⁷], где R¹=C(S)OR⁷. R⁷ подразумевает водород или C₁ - C₈ алкил. Любой из заместителей SR¹ может быть сам замещен R² радикалом, где R² является замещенным или незамещенным C₁ - C₈ алкилом. Соответственно, дополнительные тиозаместители, обозначенные R²SR¹ являются алкилтиолами, алкилтиоэфирами, алкилдитиоэфирами, алкилкарбаматами, алкилтиокарбаматами, алкилдитиокарбаматами, алкилтиокарбонатами и алкилдитиокарбонатами.

Термин - фосфонокарбоксилат'', как определено здесь, относится к соединениям, которые имеют фосфонатную группу (PC₃H₂) и карбоксильная группа (CO₂H) присоединена к тому же атому углерода.

"Фармацевтически приемлемая" соль подразумевает катионную соль, образованную при любой кислотной (например, карбоксильная) группе, или анионную соль, образованную при любой основной (например, амино) группе. Многие такие соли известны специалистам, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенного здесь в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий или калий) и соли щелочноземельных металлов (таких как магний или кальций). Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие как хлорид), ацетатные и фосфатные соли.

"Биогидролизующийся эфир" подразумевает эфир фосфонокарбоксилатных соединений, который не мешает проявлению терапевтической активности соединениями или который легко подвергается метаболизму в организме человека или других млекопитающих. Специалистам известны многие такие эфиры, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенной здесь в качестве ссылки. Такие эфиры включают низшие алкильные эфиры, низшие ацилоксиалкиловые эфиры (такие как эфиры ацетоксиметил, ацетоксиэтил, аминокарбонилоксиметил, пивалоилоксиметил и пивалоилоксиэтил), лактониловые эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиациклоксиалкиловые эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, эфиры холина и ациламиноалкиловые эфиры (такие как ацетамидометиловый эфир).

Как указано выше и используется здесь, группы заместителей могут быть сами замещены. Такое замещение может осуществляться одним или более заместителями. Эти заместители включают, но не ограничиваются, такие, которые перечислены C. Hansch и A.Leo, Substituent constants for Correlation Analysis Chemistry and Biology (1979), включено здесь в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются ими, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, тиоксо (-C(=S)-); амино, аминоалкил (например, аминометил и т. п. ), циано, четвертичный амин, четвертичный аминоалкил, амидино, амидиноалкил, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и т.д. ), тио, тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил, алкинил и их сочетания. Особенно предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются ими, амино, аминоалкил, четвертичный амино, амидино, четвертичный аминоалкил и амидиноалкил.

Кроме того, как используется при определении структур соединений по настоящему изобретению, конкретный радикал может быть определен при использовании в качестве заместителя во многих положениях. Как используется здесь, такой радикал является каждый раз независимо выбранным.

Что касается композиций, содержащих соединение формулы (I), где A является серусодержащим радикалом, предпочтительным радикалом является SR¹, где R¹ предпочтительно водород или ацил. Особенно предпочтительно, когда R¹ является водородом. Предпочтительными A радикалами являются амино или гидрокси. Особенно предпочтительно, когда A является гидрокси. Как отмечается, и при иных данных далее определениях A возможны предпочтительные типы соединений, используемых в композициях, а способы по настоящему изобретению являются также предпочтительными осуществлениями новых соединений по настоящему изобретению.

Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный C₁-C₁₅ алкил, алкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃] ⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; и -R³C(O)N(R⁴)₂. Предпочтительно требуемый заместитель выбран из -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴ и -R³N(R⁴)C(N)R⁴. Наиболее предпочтительно, когда требуемый заместитель выбран из -R³N(R⁴)₂; R³[-N(R⁵)₃]⁺ и -R³N(R⁴)C(O)R⁴. Алкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, не содержащей или содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; галоген; -R³C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Предпочтительными являются C₁-C₈ алкильные цепи.

Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный гетероалкил, имеющий от 2 до 15 атомов, где один из указанных атомов является азотом, гетероалкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃] ⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴; -R³C(O)N(R⁴)₂; галоген; -R³C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца; и замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические кольца. Предпочтительные азотсодержащие гетероциклические цепи имеют от 2 до 8 атомов кольца.

Когда B обозначает насыщенный или ненасыщенный гетероалкил, имеющий от 2 до 15 атомов, где один из указанных атомов является серой или кислородом и в гетероалкильной цепи нет атома азота, гетероалкильная цепь может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃] ⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴; -R³N(R⁴)C(N)R⁴ и -R³C(O)N(R⁴)₂. Требуемый заместитель является предпочтительно одним из -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃]⁺; -R³N(R⁴)C(O)R⁴; -R³N(R⁴)C(S)R⁴ или -R³N(R⁴)C(N)R⁴. Наиболее предпочтительно, когда требуемый заместитель выбран из -R³N(R⁴)₂; -R³[-N(R⁵)₃] ⁺; или -R³N(R⁴)C(O)R⁴. Гетероалкильная цепь может быть также замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, не содержащей или содержащей -R³SR¹; водород; замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; -R³OR⁴; -R³CO₂R⁴; -R³O₂CR⁴; галоген; -R³C(O)R⁴; нитро; гидрокси; замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца; замещенные или незамещенные ненасыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические кольца, замещенные или незамещенные насыщенные моноциклические или незамещенные нена