Производные пиридонбифенила и их соли

Производные пиридонбифенила и их соли

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения повышенного артериального давления и атеросклероза. Продукты: производные пиридонбифенила формулы I и их соли, где R₁ - COОH, C₁-C₈-алкоксикарбонил, R₂ - C₁-C₈-алкил, группа -CH₂-O-R₅, где R₅ - C₁-C₁₀-алкил, R₃ - водород, R₄ - водород, галоген, C₁-C₆-алкил, гидроксигруппа, C₁-C₈-алкоксигруппа, CF₃, CF₃O. Реагент 1: соединение формулы II, где R₁ и R₂ имеют указанные значения. Реагент 2: соединение формулы III, где R₃ и R₄ имеют указанные значения, R₆ - трифенилметил, тетразолил, E - хлор или бром. Условия реакции: в среде инертного растворителя, в присутствии основания и, в случае необходимости, катализатора.

Соединения I имеют специфическое антагонистическое действие в отношении ангиотензина II, они подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты антиотензина II. Кроме того, они ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток. 10 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к производным пиридонбифеила общей формулы (I) где R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части; R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода; R₃ - водород; R₄ - водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил или трифторметоксигруппа, если R₂ означает группу -CH₂-O-R₅, в которой R₅ имеет вышеуказанное значение, или, если R₂ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, то R₃ и R₄ одинаковые или различные и означают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород.

и их солям.

В общем можно назвать соли с органическими и неорганическими основаниями. В рамках настоящего изобретения предпочитаются физиологически переносимые соли. Физиологически переносимыми солями являются в общем соли металла или алюминия предлагаемых соединений. Особенно предпочтительными являются, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, а также аммониевые соли, на основе аммиака или органических аминов как, например, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, аргинина, лизина или этилендиамина.

Предпочтительны соединения общей формулы I, в которой R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил и 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород, или R₃ - водород, R₄ - водород, фтор, хлор, гидроксигруппа, алкил с 1 - 4 атомами углерода, метоксигруппа, трифторметил или трифторметоксигруппа, и их соли.

Особенно предпочтительны соединения общей формулы I, в которой R₁ - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, R₂ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 3 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил и 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород, или R₃ - водород, R₄ - водород, фтор, хлор, гидроксигруппа, алкил с 1 - 4 атомами углерода, метоксигруппа, трифторметил или трифторметоксигруппа, и их соли.

Чрезвычайно предпочтительны соединения общей формулы I, в которой R₁ - карбоксигруппа, метоксикарбонил или этоксикарбонил, R₂ - пропил, бутил или пентил, или группа -CH₂-O-R₅, в которой R₅ означает метил или этил, R₃ и R₄ - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, или нитрогруппу при условии, что R₃ и R₄ одновременно не означают водород, или R₃ - водород, R₄ - водород, фтор, хлор, гидроксигруппа, метил, трифторметил или трифторметоксигруппа, и их соли.

Пиридонфенилы общей формулы I получают, например, за счет того, что A пиридон общей формулы II в которой R₁ и R₂ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III в которой R₃ и R₄ имеют указанное значение; R₆ - остаток формулы E - атом хлора или брома, в среде инертного растворителя, в присутствии основания и, в случае необходимости, в присутствии катализатора, с последующим отщеплением трифенилметила известными приемами, или Б. соединение общей формулы IV В которой R₁ - R₄ имеют указанные значения, L - типическая отщепляемая группа, например, атом брома или йода, метан-, толуол-, фтор- или трифторметансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V в которой T - водород или трифенилметил, в среде инертного растворителя и в присутствии основания и металла в качестве катализатора, с последующим, при необходимости, отщеплением трифенилметила известными приемами, и полученный согласно А. или Б. целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Вышеописанные способы А. и Б. можно пояснить на примере следующей схемы: В качестве растворителя при осуществлении метода А. можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан и нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон и нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид и диметоксиэтан.

В качестве основания для осуществления метода А. можно использовать неорганические или органические основания как, например, гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись лития, натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция или цезия, или алкоголяты или амиды щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолат или этанолат натрия или калия, или трет.бутилат калия, или литийдиизопропиламид, или органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в триалкильной части) как, например, триэтиламин, или гетероциклы как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве основания можно использовать щелочные металлы как, например, натрий, или их гидриды как, например, гидрид натрия. Предпочтительно используют карбонат калия, гидрид натрия, трет.бутилат калия или карбонат цезия. В общем при осуществлении метода А. основание берут в количестве от 0,05 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль на моль соединения общей формулы III.

Метод А. обычно осуществляют при температуре от -100 до +100^oC, предпочтительно при температуре от 0 до 80^oC.

Оба метода обычно осуществляют при атмосферном давлении. Однако их можно также осуществлять при пониженном или повышенном давлении (например, при давлении от 0,5 до 5 бар).

В качестве растворителя при осуществлении метода Б. можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан и нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон и нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид и диметоксиэтан. Также возможно использовать смеси указанных растворителей с водой.

Метод Б. обычно осуществляют при температуре от -20 до +150^oC, предпочтительно при температуре от +40 до +100^oC.

В качестве катализатора можно взять комплексы металлов, например, никеля, палладия или платины, предпочтительно комплексы палладия (О) как, например тетракистрифенилфосфин-палладий. Также возможно использовать катализаторы перехода фаз как, например, бромид тетра-н-бутиламмония или краунэфир.

Катализатор берут в количестве от 0,005 до 0.2 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,05 моль на моль соединения общей формулы IV.

В качестве основания в общем можно использовать органические третичные, не нуклеофильные основания как, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганические основания как, например, карбонаты или гидроокиси щелочных металлов, например, карбонат или гидроокись калия, натрия или таллия, или алкокиси этих щелочных металлов. Предпочтительно используют карбонат натрия или калия.

Обычно основание используют в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на моль соединения общей формулы IV.

В случае необходимости неорганические основания используют в виде водного раствора.

Отщепление трифенилметила осуществляют с использованием уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты и воды, или в среде одного из вышеуказанных спиртов, или же с использованием водной соляной кислоты в присутствии ацетона или же с использованием спиртов, или раствором хлористого водорода в диоксане.

Отщепление обычно осуществляют при температуре от 0 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC и при атмосферном давлении.

В качестве катализатора можно брать йодид калия или натрия, предпочтительно йодид натрия.

Соединения общей формулы II отчасти известны или их можно получать известными приемами.

Соединения общей формулы III отчасти известны или можно получать известными приемами.

Соединение общей формулы V, в которой T означает атом водорода, является новым, и его можно получать путем взаимодействия фенилтетразола в атмосфере защитного газа в среде инертного растворителя и в присутствии основания с последующим добавлением сложного триметилового эфира борной кислоты и гидролизом кислотами.

В качестве растворителя при этом можно использовать апротонные растворители как, например, простой эфир, например, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, толуол, гексан или бензол. Предпочтительно используют тетрагидрофуран.

В качестве основания можно взять первичный, вторичный или третичный бутиллитий или фениллитий, причем предпочтительно используют н-бутиллитий.

Основание берут в количестве от 2 до 5 моль, предпочтительно от 2 до 3 моль на моль фенилтетразола.

В качестве кислоты в общем можно использовать минеральные кислоты, например, соляную кислоту, карбоновую кислоту с 1 - 4 атомами углерода как, например, уксусную кислоту или фосфоновую кислоту. Предпочтительно используют соляную кислоту.

Кислоту обычно берут в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль.

Метод обычно осуществляют при температуре от -70 до +25^oC, предпочтительно от -10 до 0^oC.

Кроме того, указанный метод в общем осуществляют при атмосферном давлении. Однако, также возможно осуществлять его при повышенном или пониженном давлении, например при давлении от 0,5 до 5 бар.

Соединения общей формулы IV в большинстве новые, и их можно получать, например, путем взаимодействия соединения общей формулы VI в которой R₁ и R₂ имеют указанное значение, с соединением общей формулы VII в которой R₃, R₄ и L имеют указанные значения; V - атом галогена, предпочтительно атом брома, в среде инертного растворителя и в присутствии основания и/или катализатора.

В качестве растворителя при осуществлении взаимодействия можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и простой гликольдиметиловый эфир, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диметилсульфоксид, диметилформамид, или диметоксиэтан, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид, диметоксиэтан, спирты как, например, метанол, этанол или пропанол, и/или воду, толуол и смесь метанола и воды.

В качестве основания для осуществления взаимодействия можно использовать неорганические или органические основания как, например, гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция или цезия, или алкоголяты или амиды щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолат или этанолат натрия или калия, или трет.бутилат калия, карбонат или гидроокись таллия, литийдиизопропиламид, или органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в триалкильной части) как, например триэтиламин, или гетероциклы как, например 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве основания можно использовать щелочные металлы как, например, натрий, или их гидриды как, например, гидрид натрия. Предпочтительно используют карбонат калия, гидрид натрия, трет.бутилат калия или карбонат натрия.

Основание обычно используют в количестве от 0,05 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 3 моль на моль соединения общей формулы (VII).

Реакцию обычно осуществляют в атмосфере защитного газа при температуре от -100^oC до +100^oC, предпочтительно от 0 до 80^oC.

В общем взаимодействие осуществляют при атмосферном давлении. Однако, также возможно его осуществление при повышенном или пониженном давлении, например при давлении от 0,5 до 5 бар.

В качестве катализатора можно использовать йодид калия или натрия, предпочтительно йодид натрия. Кроме того, возможно использование катализатора передачи фаз как, например, бромид тетра-н-бутиламмония или краун-эфир.

Катализатор берут в количестве от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 2 моль соединения общей формулы VII.

Описанные методы приведены лишь в качестве примеров. Получение предлагаемых соединений общей формулы I возможно и другими приемами.

Новые пиридонбифенилы общей формулы I обладают неожиданными ценными фармакологическими действиями.

Предлагаемые соединения имеют специфическое антагонистическое действие в отношении ангиотензина II, так как они тормозят связь ангиотензина II с соответствующими рецепторами, они подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты ангиотензина II. Кроме того, они ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток.

Поэтому их можно использовать в лекарствах для лечения повышенного артериального давления и атеросклероза. Кроме того, их можно использовать для лечения коронарных заболеваний сердца, недостаточности сердца, нарушения мозговой деятельности, ишемических мозговых заболеваний, нарушения периферического кровообращения, нарушения функций почки и надпочечника, бронхоспазмических и васкулярно обусловленных заболеваний дыхательных путей, ретенции натрия и отеков.

Нижеследующие испытания подтверждают биологическую активность предлагаемых соединений.

Исследование торможения индуцируемого агонистами сокращения. Самок и самцов кроликов умерщвляли ударом в затылок и обескровливали, в некоторых случаях наркотизировали нембуталом (около 60 - 80 мг/кг внутривенно) и умерщвляли путем открытия грудной клетки. Грудную аорту вынимали, прилегающую к ней соединительную ткань удаляли, аорту подразделяли на кольцевые участки шириной 1,5 мм, каждый из которых при начальной нагрузке около 3,5 г подавали во 10 мл ванны, содержащей имеющий температуру 37^oC, аэрированный карбогеном питательный раствор Кребса/Хензелайта следующего состава: 119 ммоль/л NaCl; 2,5 ммоль CaCl₂H₂O; 1,2 моль/л KH₂PO₄; 10 ммоль/л глюкозы; 4,8 ммоль/л KCl; 1,4 ммоль/л MgSO₄7H₂O и 25 ммоль/л NaHCO₃.

Сокращение определяли изометрически при помощи ячеек марки Статама УС2 через мостиковые усилители, сигналы преобразовывали в цифровые величины при помощи аналогово-цифрового преобразователя (система 570 инофирмы Кейтлей, г. Мюнхен, DE) и оценивали. Кривые по дозам агониста и действию составляли ежечасно. При этом каждую кривую составляли на основании 3 - 4 отдельных концентраций исследуемого соединения, которые вводили в ванну в промежутках 4 мин. После окончания составления кривой и последующих циклов промывки (16 раз в течение около 5 с/мин вышеупомянутым питательным раствором) проводилась 28-минутная фаза покоя или инкубации, за которую, как правило, сокращения снова достигали исходного значения.

Каждая третья кривая использовалась в качестве базовой величины для оценки каждого исследуемого в дальнейших циклах соединения, которое при составлении дальнейших кривых подавалось в ванны в повышающихся дозах, начиная с момента проведения фазы инкубации. При этом каждый кольцевой сегмент аорты стимулировался тем же агонистом (см. вывод в конце текста).

Для определения KT₅₀ (концентрации, при которой исследуемое соединение вызывает 50%-ное торможение) исходили из эффекта, получаемого при 3-ей, т.е. субмаксимальной, концентрации агониста.

Результаты опыта сведены в табл. А.

Взаимодействие предлагаемых соединений с рецептором ангиотензина II на мембранных фракциях коры надпочечника (крупного рогатого скота). Свежую кору надпочечника крупного рогатого скота тщательно очищали от мозгового вещества и оболочки, после чего в 0,32 М растворе сахарозы при помощи мешалки типа Ультра-турракс (фирмы Janke and Kunkel, г. Штауфен, DE) измельчали до крупного мембранного гомогената, который на двух стадиях центрифугирования очищали с получением мембранных фракций. Исследования по определению связывания с рецептором проводили на частично очищенных мембранных фракциях с применением радиоактивного ангиотензина II. Анализируемая среда объемом 0,25 мл содержала частично очищенные мембраны (50 - 80 мкг), ³H-ангиотензина II (3 - 5 нМ), буферный раствор (50 мМ Трис, pH 7,2), 5 мМ MgCl₂, а также исследуемые соединения. После 60-минутной инкубации при комнатной температуре несвязанную радиоактивность проб отделяли при помощи влажных стекловолокнистых фильтров, а связанную радиоактивность спектрофотометрически определяли в сцинтиляционной среде после промывки протеина холодным буферным раствором (50 мМ Трис/HCl, pH 7,4, 5% полиэтиленгликоля с молекулярным весом 6000). Данные обрабатывали при помощи компьютерных программ для получения значений K_i или KT₅₀ (K_i; исправленные для используемой радиоактивности значения KT₅₀; KT₅₀: концентрация, при которой исследуемое соединение вызывает 50%-ное торможение специфической связи радиолиганда).

Результаты опыта сведены в табл. Б.

Предлагаемые соединения относятся к категории нетоксичных/малотоксичных веществ.

Новое активное вещество можно переводить известными приемами в обычные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозолы, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом активное соединение должно иметься в обычной концентрации, например, в концентрации около 0,5 - 90% от веса соответствующей композиции, то есть в количестве, достаточном для обеспечения указанной ниже дозировки.

Препараты получают, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости при использовании эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя, органические растворители можно использовать в качестве вспомогательных растворителей.

Аппликацию осуществляют обычным образом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезъязычно или внутривенно.

В случае парентерального применения можно использовать растворы активного вещества с применением пригодных жидких носителей.

Для достижения эффективных результатов при внутривенной аппликации целесообразно использовать активное вещество в количестве около 0,001-1 мг/кг, предпочтительно около 0,01 - 0,5 мг/кг веса тела, а при оральной аппликации - дозировка составляет около 0,01 - 20 мг/кг, предпочтительно 0,1 - 10 мк/кг веса тела.

Но в случае необходимости может быть целесообразным применением активного вещества и в других количествах, а именно в зависимости от веса тела или вида аппликации, от индивидуального поведения к лекарству, вида препарата, момента или промежутка, когда осуществляют его аппликацию. Так, например, в некоторых случаях может быть достаточным использование активного вещества в количестве, меньшем указанного минимального количества, в то время как в других случаях активное вещество следует использовать в количестве, большем указанного максимального количества. В случае аппликации большего количества рекомендуется распределять его по нескольким дневным дозам.

Получение исходных соединений поясняется нижеследующими примерами.

Пример. Амид N-(1-окси-2-метил-проп-2-ил)-2-метокси-бензойной кислоты 15,2 г (100 ммоль) 2-метокси-бензойной кислоты растворяют в 300 мл дихлорметана и при температуре 0^oC размешивают с 14,2 г (105 ммоль) гидрата триазола 1-окси-бензойной кислоты и 21,66 г (105 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида. Полученную таким образом суспензию размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, вновь охлаждают до температуры 0^oC и добавляют раствор 9,89 г (III ммоль) 1-окси-2-метил-2-пропиламина и 12,65 г (125 ммоль) триэтиламина в 300 мл дихлорметана. Реакция заканчивается в течение часа. Реакционную смесь промывают 1М соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Сырой продукт размешивают с петролейным эфиром, отсасывают, дополнительно сушат над сульфатом натрия и сушат в высоком вакууме.

Пример II. 4,5-Дигидро-5,5-диметил-2-(2-метоксифенил)-оксазол К 16,0 (71,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру I, при комнатной температуре добавляют 17,1 мл (283,4 ммоль) тионихлорида, и размешивают в течение 3 ч. Затем избыточную жидкость упаривают, остаток размешивают с 500 мл диэтилового эфира и отсасывают. Твердое вещество растворяют в воде, на полученный раствор наливают диэтиловый эфир и соответствующее основание получают добавлением 2М натрового щелока. Водную фазу трижды экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают и в высоком вакууме удаляют остатки растворителя.

Пример III. 4,5-Дигидро-5,5-диметил-2-(3'-фтор-4'-метил-бифенил-2-ил)-оксазол 14,7 г (605,7 моль) магниевых стружек в атмосфере аргона подают в 50 мл чистого тетрагидрофуран и при размешивании добавляют 117,7 г (623 ммоль) 4-бром-2-фтор-толуола в 500 мл чистого тетрагидрофурана. При температуре 35 - 40^oC в течение 2 ч образуется в прозрачный раствор, к которому при комнатной температуре добавляют раствор 74,0 г (360,5 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру II, в 500 мл чистого тетрагидрофурана и размешивают при температуре примерно 25^oC в течение 16 ч, причем в начале немного охлаждают. Растворитель упаривают, и полученный сырой продукт при температуре 10^oC промывают в 600 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 800 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Затем сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для очистки поглощают 600 мл диэтилового эфира, возможно имеющийся твердый остаток отсасывают, и повторно экстрагируют 2М соляной кислотой, причем сырой продукт переходит в водную фазу. На последнюю наливают диэтиловый эфир и добавлением натрового щелока доводят до pH, равного 13. Трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, затем сушат над сульфатом магния, упаривают и остаток растворителя удаляют в высоком вакууме.

Пример IV. 2-(3-Фтор-4-метилфенил)-бензонитрил 97,0 г (343 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру III, подают в 500 мл пиридина, и при температуре 0^oC при размешивании добавляют 31,3 мл (343 ммоль) хлорокиси фосфора. Полученную смесь медленно нагревают, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, затем добавлением диэтилового эфира и 1М соляной кислоты водную фазу доводят до значения pH, равного 1,5. Органическую фазу трижды промывают 1М серной кислотой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в ротационном испарителе и остаток растворителя упаривают в высоком вакууме.

Пример V. 5-(3'-Фтор-4'-метил-бифен-2-ил)-1H-тетразол 2,26 г (10,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру IV, с 3,48 г (53,6 ммоль) азида натрия и 7,37 г (53,6 ммоль) хлорида триэтиламмония в 30 мл чистого диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения распределяют между диэтиловым эфиром и 1М серной кислоты, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель упаривают. Полученный сырой продукт размешивают с толуолом, отсасывают и сушат в вакууме, в результате получают продукт в количестве 1,89 г (7,2 ммоль). Маточный раствор упаривают в ротационном испарителе и снова очищают вышеописанным методом. Получают сырой продукт в количестве еще 0,43 г (1,7 ммоль).

Пример VI. 5-(3-Фтор-4-метил-бифен-2-ил)-N-трифенилметил-1H-тетразол 50,55 г (199,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру V, размешивают при комнатной температуре в течение 17 ч с 58,58 г (210,0 ммоль) трифенилхлорметана и 33,2 мл (239,0 ммоль) триэтиламина в 700 мл дихлорметана. Реакционную смесь промывают раз водой и раз 1М водной лимонной кислоты, сушат над сульфатом натрия, упаривают в ротационном испарителе и остаток растворителя удаляют в высоком вакууме.

Пример VII. 5-(4'-Бромметил-3'-фтор-бифен-2-ил)-N-трифенилметил-1H-тетразол К 82,90 г (173,2 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру VI, добавляют 30,84 г (173,2 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,87 г (5,3 ммоль) азобисизобутиронитрила в качестве инициатора образования радикалов. В 1 л тетрахлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждают, осадившийся в сукцинимид отсасывают и промывают тетрахлорметаном. Фильтрат упаривают и сушат в высоком вакууме.

Пример VIII. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1,2-дигидропиридин К суспензии 29,25 г (0,15 моль) 6-бутил-2-оксо-1,2-дигидро-изоникотиновой кислоты в 200 мл метанола при охлаждении льдом каплями добавляют 12,5 мл (0,17 моль) тионилхлорида и размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сгущают досуха и остаток подвергают хроматографии на 450 г силикагеля величиной частиц, составляющей 230 - 400 меш, с использованием в качестве элюента дихлорметана до смеси дихлорметана и метанола в соотношении 10: 1. Из дихлорметана, диэтилового эфира и петролейного эфира выкристаллизовываются бесцветные кристаллы с точкой плавления 106^oC.

Пример IX. 6-Бутил-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-[[3-фтор-2'- (N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-1,2-дигидропирид К раствору 31,4 г (0,15 моль) соединения, получаемого согласно примеру VIII, в 600 мл диметоксиэтана прибавляют 61,1 г (0,188 моль) карбоната цезия и размешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 104 г (0,18 моль) соединения, получаемого согласно примеру VII, размешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь распределяют между 800 мл воды и 800 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли. Затем сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученный остаток подвергают хроматографии на 2 кг силикагеля величиной частиц, составляющей 230 - 400 меш, с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 :1 до 1:1.

Пример X. 2-(Тетразол-5-ил)фенилбороновая кислота.

Раствор 2,9 г (20 ммоль) 5-фенилтетразола в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при температуре -5^oC размешивают с 17,6 мл (44 ммоль) раствора н-бутиллития в н-гексане. Продолжают перемешивать при температуре от -5 до 0^oC в течение 30 мин, и при указанной температуре добавляют 10 мл (88 ммоль) сложного триметилового эфира борной кислоты. Затем охлаждающую ванну удаляют, и к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 10 мл полуконцентрированной соляной кислоты. По истечении часа экстрагируют 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, органическую фазу отделяют, и водную фазу дважды промывают, каждый раз используя 20 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола, ледяной уксусной кислоты и метанола в соотношении 38 : 0,1 : 2.

Выход: 2,65 г (70% теории) Значение R_f: 0,26 (смесь толуола, метанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 32 : 8 : 1) ¹³C-ЯМР: = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 128,9; 127,7; 126,9 частей на миллион.

Пример XI. 4-Бром-3-метилбензиловый спирт К раствору 10 г (46,5 ммоль) 4-бром-3-метил-бензойной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при температуре 0^oC каплями добавляют 93 мл 1М раствора комплекса борана и тетрагидрофурана в тетрагидрофуране. Нагревают до температуры 20^oC, затем реакционную смесь размешивают при этой температуре в течение 16 ч. Затем избыточный комплекс борана разлагают осторожным добавлением воды (конец выделения водорода), дважды экстрагируют, каждый раз используя 250 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, объединенные органические фазы дважды промывают с использованием 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученное соединение без очистки используют для дальнейшего взаимодействия.

Выход: 8 г (сырой продукт, 86% теории) Значение R_f: 0,5 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2 : 1) Пример XII. 4-Бром-2-метилбензиловый спирт Целевое соединение получают аналогично примеру XI из 10 г (46,5 ммоль) 4-бром-2-метилбензойной кислоты.

Выход: 10 г (сырой продукт, 107% теории) Значение R_f: 0,73 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2 : 1).

Пример XIII. 4-Бром-3-метилбензилбромид Целевое соединение получают аналогично примеру XLIX из 8 г (39,8 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XI.

Выход: 6,4 г (61% теории) Значение R_f: 0,75 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1) Пример XIV. 4-Бром-2-метилбензилбромид Целевое соединение получают аналогично примеру XLIX из 10 г (49,7 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XII.

Выход: 10,9 г (83% теории) Значение R_f: 0,8 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10 : 1) Пример XV. 3-Амино-6-метилбензонитрил Суспензию 8,11 г (50 ммоль) 6-метил-3-нитро-бензонитрила и 0,81 г 10%-ного палладия на угле в 50 мл этанола и 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты подвергают гидрированию при давлении 2,9 бар в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат сгущают и выкристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира.

Выход: 59,6% теории Точка плавления: 88^oC Пример XVI. 3-Бром-6-метил-бензонитрил К 160 мл концентрированной серной кислоты нагревают 15,2 г (0,22 ммоль) нитрита натрия до температуры 70^oC, и полученный раствор при температуре от 20 до 40^oC каплями добавляют к раствору 26,4 г (0,2 моль) соединения, получаемого согласно примеру XV, в 400 мл ледяной уксусной кислоты. К полученному раствору при температуре от 10 до 20^oC каплями добавляют раствор 63,1 г (0,44 моль) бромида меди (I) в 400 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Размешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 1 л воды, осадок отсасывают, промывают водой, суспендируют в дихлорметане и отсасывают от нерастворимого вещества. Фильтрат промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают, в результате чего получают 19,2 г целевого соединения.

Выход: 44,5% теории.

Значение R_f: 0,31 (смесь петролейного эфира и дихлорметана в соотношении 1 : 2).

Пример XVII. 3-Бром-6-бромметил-бензонитрил Суспензию 19,1 г (97,4 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру XVI, 17,3 г (97,4 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,2 г нитрила азобисизомасляной кислоты в 100 мл тетрахлористого углерода размешивают с обратным холодильником в течение 1 ч. Фильтруют, фильтрат сгущают досуха и перекристаллизовывают из метанола с получением 7,7 г целевого соединения.

Выход: 28,7% теории Точка плавления: 81^oC.