Производные 1-(арилалкиламиноалкил) имидазола или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные 1-(арилалкиламиноалкил) имидазола или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Изобретение касается производных имидазола формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей, где R₁, R₂, и R₃ независимо друг от друга - водород, галоген, алкокси, фенокси, фенил, алкоксикарбонил, - NR₁₃ R₁₄, галоидированный алкокси, галоидированный алкил, бензилокси, гидрокси, гидроксиалкил, (C_2-6-алкоксикарбонил) винил, S(O)_n R₇, карбамоилалкил, алкоксикарбонилалкил, -CONR₁₁ R₁₂ или R₁ и R₂ вместе с фенильным кольцом представляют собой нафтилогруппу, R₄ и R₅ представляют собой независимые друг от друга водород, алкил, фенил или вместе с атомом углерода представляют собой C_3-6-циклоалкил, представляет собой водород, алкил или - гидроксиалкил, A представляет собой C_2-5-алкилен, R₈ представляет собой водород, алкил, галоген, алкокси, гидроксиалкил, бензил или фенил, R₉ и R₁₀ представляют собой независимые друг от друга водород, алкил, галоген, алкокси, фенил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, нитро, NR₃₀ R₃₁, алканоилоксиалкил или аминометил, которые являются противовоспалительными и антиаллергическими средствами. Описаны также составы, содержащие эти соединения, и способы их получения.

4 с. и 12 з.п. ф-лы, 18 табл.

Настоящее изобретение касается новых соединений 1-(арил-алкиламиноалкил)имидазола, обладающих лечебным действием и используемых для лечения состояний, связанных с воспалением или аллергическим эффектом, лечебных составов, содержащих эти новые соединения, и способов получения этих новых соединений.

Считается, что в ответ на вызывающие воспаления раздражители происходит активация фосфолипазных ферментов, связанная с выделением арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Существующие нестероидные противовоспалительные средства (НСПС) вызывают сначала, как полагают, блокировку преобразования этой выделяющейся арахидоновой кислоты в простогландины через циклооксигеназный путь последовательного включения арахидоновой кислоты. Большинство существующих средств такого типа (НСПС) неприемлемы для лечения астматиков. Авторы нашли целую серию соединений, блокирующих выделение арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Эти соединения могут быть использованы как противовоспалительные средства с потенциально более широким спектром активности, чем существующие НСПС и потенциально значительно меньшим побочным действием для желудочно-кишечного тракта. Кроме того эти соединения могут быть использованы для лечения астмы.

Соединение A описано в Il Farmaco, 44(5), 495-502, 1989, как вещество, обладающее ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов in vitro Соединение B представлено как промежуточный химический продукт в Европейской патентной заявке 0230035. О фармакологической активности этого соединения не сообщается.

В патенте Великобритании В патенте Великобритании 2088888 описаны составы для проявителей с пониженной чувствительностью, содержащие имидазолы формулы C в которой R₁ представляет собой атом водорода, C_1-20-алкило- или C_6-20-арилогруппу, R₂ представляет собой атом водорода, C_1-20-алкилогруппу, C_6-20-арилогруппу, аминогруппу или C_1-20-алкилтиогруппу, R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C_1-4-алкилогруппу или C_6-20-арилогруппу и R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть замещенными. В патенте описан 1-(6-бензаминогексил)-2-метилимидазол. О фармакологической активности этого соединения не сообщается.

Более отдаленно родственные соединения формулы D в которой кольцо, содержащее N и Z, представляет собой диалкиламин, морфолин или пиперидин, описаны в Indian Journal of Pharmacology, 1973, 5, 428 и Pfl. Krankh, 1975, 3, 139. Указанные соединения раскрываются как потенциальные депрессанты для центральной нервной системы. N-(2-(4-морфолино)пропил/ --этил-3,4-дихлорбензиламин, как утверждают, обладает противовоспалительной активностью, однако отличается целым спектром нежелательных побочных эффектов.

Настоящее изобретение касается новых соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, отличающихся тем, что R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, C_1-6-алкилогруппу, C_1-6-алкоксигруппу, фенокси (необязательно замещенный на C_1-4-алкилогруппу, C_1-4-алкоксигруппу или галоген), фенил (необязательно замещенный на C_1-4-алкилогруппу, C_1-4-алкоксигруппу или галоген), C_2-6-алкоксикарбонильную группу, аминогруппу формулы -NR₁₃R₁₄ (в которой R₁₃ и R₁₄ представляют собой независимые друг от друга водород или C_1-4-алкилогруппу или R₁₃ и R₁₄ вместе с соединенным с ними атомом азота представляют собой пирролидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или пиперидиновое кольцо), галоидированную C_1-4-алкоксигруппу, галоидированную C_1-4-группу, галоидированную C_1-4-алкилгруппу, бензилокси (необязательно замещенный на C_1-4-алкилгруппу, C_1-4-алкоксигруппу или галоген), гидрокси, C_1-4-гидроксиалкилгруппу, (C_2-6-алкоксикарбонил)винилогруппу, группу формулы S(O)_nR₇ (в которой R₇ представляет собой C_1-4-алкилгруппу и n есть целое число 0, 1 или 2), C_2-4-карбамоилалкилгруппу, C_2-6-алкоксикарбонил C_1-2-алкилгруппу, группу карбамоила формулы -CONR₁₁R₁₂ (в которой R₁₁ и R₁₂ представляют собой независимо водород или C_1-6-алкил) или R₁ и R₂ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, представляют собой нафтил, R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, C_1-4-алкилгруппу, фенил (необязательно замещенный на C_1-4-алкилогруппу, галоген или C_1-4-алкоксигруппу) или R₄ и R₅ вместе с соединенными с ними атомом углерода представляют собой C_3-6-циклоалкильную группу.

R₆ представляет собой водород, C_1-4-алкилгруппу или -гидрокси-C_1-4-алкилогруппу, A представляет собой C_2-9-алкилен, который может быть с прямой цепью или разветвленной, R₈ представляет собой водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-4-алкокси-C_1-4-гидроксиалкил, фенил (необязательно замещенный C_1-4-алкилом, галогеном или C_1-4-алкоксигруппой) или бензил (необязательно замещенный C_1-4-алкилом, галогеном или C_1-4-алкоксигруппой).

R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкилогруппу, галоген, C_1-4-алкоксигруппу, фенил (необязательно замещенный C_1-4-алкилом, галогеном или C_1-4-алкоксигруппой), или R₄ и R₅ вместе с соединенным с ними атомом углерода представляют собой C_3-6-циклоалкил, R₆ представляет собой водород, C_1-4-алкил или - гидрокси-C_1-4-алкил, A представляет собой C_2-9-алкилен, с прямой или разветвленной цепью, R₈ представляет собой водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-4-алкоксигруппу, C_1-4-гидроксиалкил, фенил (необязательно замещенный C_1-4-алкилом, галогеном или C_1-4-алкоксигруппой) или бензил (необязательно замещенный C_1-4-алкилом, галогеном или C_1-4-алкоксигруппой), R₉ и R₁₀ представляют собой независимо водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-4-алкоксигруппу, фенил (необязательно замещенный C_1-4-алкилом, галогеном или C_1-4-алкоксигруппой), C_1-4-гидроксиалкильную группу, C_2-6-алкоксикарбонильную группу, нитро, аминогруппу формулы NR₃₀R₃₁ (в которой R₃₀ и R₃₁ независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4-алкилогруппу), C_1-6-алканоилокси C_1-4-алкил или аминометильную группу, при условии, что если A представляет собой (CH₂)₂ и R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈, R₉ и R₁₀ представляют собой водород, то R₁ не является водородом или 4-хлором и что если A представляет собой (CH₂)₅ и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₉ и R₁₀ представляют собой водород, то R₈ не является метилом.

Совершенно очевидно, что группа, содержащая цепь из 3 или более атомов углерода, может быть прямой или разветвленной, например пропил, может включать в себя н-пропил и изопропил и бутил соответственно представляет н-бутил, втор.-бутил, изобутил или трет.-бутил.

В предпочтительной группе соединений формулы I R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, например, бром, хлор или бром, C_1-4-алкилогруппу (например, метил, этил, пропил или бутил), C_1-4-алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси или бутиокси), фенокси, фенил, C_2-6-алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил или пентоксикарбонил), аминогруппу формулы -NR₁₃R₁₄, в которой R₁₃ и R₁₄ независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-2-алкоксигруппу (например, амино, метиламино, диметиламино, этиламино или диэтиламино), полигалоид-C_1-2-алкоксигруппу (например, трифторметокси или пентафторэтокси), полигалоид C_1-2-алкильную группу (например, трифторметил или пентафторэтил), бензилокси, гидрокси, (C_2-6-алкоксикарбонил)-винилогруппу, C_2-6-алкоксикарбонил-C_1-2-алкильную группу или R₁ и R₂ вместе с соединенным с ними фенильным кольцом представляют собой нафтилогруппу, R₄ и R₅ независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-4-алкильную группу (например, метил, этил, пропил или бутил), фенил или R₄ и R₅ вместе с соединенным с ними атомом углерода представляет собой C_3-6-циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), R₆ представляет собой водород или C_1-4-алкильную группу (например, метил, этил, пропил или бутил), A представляет собой C_2-7-алкиленогруппу, которая может быть прямой или разветвленной (например, этилен, триметилен, тетраметилен, 1,1-диметилэтилен, 2,2-диметилэтилен или гептаметилен), R₈ представляет собой водород, C_1-4-алкилогруппу (например, метил, этил, пропил или бутил), фенил (необязательно замещенный на C_1-4-алкилогруппу, галоген или C_1-4-алкоксигруппу) или бензил (необязательно замещенный на C_1-4-алкильную группу, галоген или C_1-4-алкоксигруппу), R₉ и R₁₀ независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-4-алкилогруппу (например, метил, этил, пропил или бутил), галоген (например, бром, хлор или фтор), C_1-4-гидроксиалкильную группу, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, или 3-гидроксипропил), C_2-6-алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил или бутоксикарбонил), нитро или C_1-6-алканоилокси C_1-2-алкильную группу (например, формилоксиметил, ацетоксиметил, пропаноилоксиметил или бутаноилоксиметил).

Группа более предпочтительных соединений формулы I, соответствующих формуле II и их фармацевтически приемлемых солей, отличается тем, что R₁ представляет собой галоген, C_1-4-алкилогруппу, C_2-4-алкоксигруппу, фенокси, фенил, C_2-4-алкоксикарбонильную группу, пергалоид-C_1-2-алкоксигруппу, пергалоидированную C_1-2-алкилогруппу, бензилокси, аминогруппу формулы NR₁₃R₁₄ (в которой R₁₃ и R₁₄ независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4-алкильную группу), (C_2-4-алкоксикарбонил)винильную группу, C_2-6-алкоксикарбонил-C_1-2-алкильную группу или R₁ и R₂ вместе с соединенным с ними фенильным кольцом представляют собой нафтилогруппу, R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, C_1-4-алкильную группу, C_1-4-алкоксигруппу, пергалоидированную C_1-2-алкильную группу или гидрокси, R₄ и R₅ представляют собой независимо друг от друга водород, C_1-4-алкильную группу, фенил или R₄ и R₅ вместе с соединенным с ними атомом углерода представляют собой C_3-6-циклоалкильную группу, R₆ представляет собой водород или C_1-3-алкильную группу, A представляет собой этилен, триметилен, тетраметилен, 1,1-диметилэтилен или гептаметилен, R₈ представляет собой водород, C_1-4-алкильную группу, фенил или бензил, R₉ и R₁₀ независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-4-алкильную группу, галоген, C_1-4-гидроксиалкильную группу, C_2-6-алкоксикарбонильную группу, нитро или C_1-6-алканоилокси C_1-2-алкильную группу.

В предпочтительной группе соединений формулы II R₁ представляет собой бром, хлор, метил, этил, трет.-бутил, бутокси, фенокси, фенил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, диметиламино, трифторметокси, трифторметил, бензилокси, 2-этоксикарбонилвинил или R₁ и R₂ вместе с соединенным с ними фенильным кольцом представляют собой нафтилогруппу. Более предпочтительно, если R₁ представляет собой бром, хлор, трет.-бутил, бутокси, фенокси, фенил, метоксикарбонил, пропоксикарбонил, трифторметокси, трифторметил, бензилокси, 2-этоксикарбонилвинил или R₁ и R₂ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, представляют собой нафтилогруппу. Если более предпочтительным считается вариант, когда R₁ представляет собой бром или хлор.

В предпочтительной группе соединений формулы II R₂ представляет собой водород, 3-хлор, 2-хлор, 3-фтор, 2-метил, 3-метил, 2-метокси, 2-этокси, 2-гидрокси или 3-трифторметил и R₃ представляет собой 2-хлор или 3-хлор. Более предпочтительно, если R₂ представляет собой водород, 3-хлор, 2-хлор-3-фтор, 2-метил, 3-метил, 2-этокси, 2-гидрокси или 3-трифторметил и R₃ представляет собой водород. Еще более предпочтительно, когда R₂ представляет собой водород или 2-хлор и R₃ представляет собой водород.

В предпочтительной группе соединений формулы II R₄ и R₅ представляют собой независимо друг от друга водород, метил, этил или R₄ и R₅ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, представляют собой циклопропилогруппу. Более предпочтительно, когда R₄ и R₅ оба представляют собой водород или метил. Еще более предпочтительно, когда оба радикала R₄ и R₅ являются метилом.

В предпочтительной группе соединений формулы II R₆ представляет собой водород или метил. Более предпочтительно, если R₆ является водородом.

В предпочтительной группе соединений формулы II A представляет собой этилен, триметилен или тетраметилен. Более предпочтительно, когда A представляет собой этилен или триметилен.

В предпочтительной группе соединений формулы II R₈ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, фенил или бензил. Более предпочтительным считается вариант, когда R₈ представляет собой водород или метил.

В предпочтительной группе соединений формулы II R₉ и R₁₀ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, хлор, гидроксиметил, этоксикарбонил, нитро или ацетоксиметил. Более предпочтительно, когда R₉ и R₁₀ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, хлор, ацетоксиметил или этоксикарбонил. Еще более предпочтительно, когда R₉ и R₁₀ независимо друг от друга представляют собой водород или метил.

Вторая группа более предпочтительных соединений формулы I, выраженная формулой II, отличается тем, что R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой водород, R₄ и R₅ являются этилом, R₆ представляет собой водород, A - этилен, R₈ представляет собой водород или C_1-4-алкил и R₉ и R₁₀ - независимые друг от друга водород, метил, гидроксиметил или ацетоксиметил.

Третья группа более предпочтительных соединений формулы I, выраженная формулой II, отличается тем, что R₁ представляет собой хлор, R₂ - водород или 3-хлор, R₃ представляет собой водород, R₄, R₅ и R₆ представляет водород, A - этилен, R₈ представляет собой водород или метил и R₉ и R₁₀ независимо друг от друга представляют собой водород или метил.

Конкретные соединения формулы I представляют собой: -/1-(4-[хлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(2,4-дихлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(3,4-дихлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-фторфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-бензилоксифенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-диметиламинофенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(3-хлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(2-хлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлор-3-фторфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропил, 3-(имидазол-1-ил)- -/1-(4-трифторметилфенил)эти л/пропиламин, N-/1-(4-хлор-3-метилфенил)этил/-3-(имидазол-1ил)пропиламин, -/1-(2,3,4-трихлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-бромфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(2,5-дихлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, 3-(имидазол-1-ил)- -/1-(4-феноксифенил)этил/пропиламин, -/1-(4-хлор-2-метоксифенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлор-2-этоксифенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-трет.-бутилфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, этил 4-/1-/3-(имидазол-1-ил)пропиламино/этил/бензоат, -/1-(4-этилфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-бутоксифенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, 3-(имидазол-1-ил)- -/1-(4-трифторметоксифенил)этил-/пропиламин, -/-(4-хлорфенил)этил/-3-(4,5-диметилимидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(2-фенилимидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-4-(имидазол-1-ил)бутиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(2-метилимидазол-1-ил)-пропиламин, -/ -(4-хлорфенил)бензил/-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, 5-хлор-2-/1-/3-(имидазол-1-ил)пропиламино/этил/фенол, -/1-(4-хлорфенил)пропил/-3-(имидазол-1-ил/-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пропиламин, 3-(2-бензил-4-метилимидазол-1-ил)- -/1-(4-хлорфенил)этил/- пропиламин, 3-/2-бензил-5-метилимидазол-1-ил)--/1-(4-хлорфенил)этил/- пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(4-метил-2-фенилимидазол-1-ил)- пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(5-метил-2-фенил-имидазол-1-ил/- пропиламин, -бензгидрил-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -(3,4-дихлорбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -(4-бромбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, 3-(имидазол-1-ил)- -(4-трифторметилбензил)пропиламин, 3-(имидазол-1-ил)- -(4-феноксибензил)пропиламин, -(4-хлор-2-метилбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -(2,4-дихлорбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -(4-хлорбензил)-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин, -(4-хлорбензил)-3-(4-метилимидазол-1-ил)пропиламин, -(4-хлорбензил)-3-(5-метилимидазол-1-ил)пропиламин, -(4-хлорбензил)-3-(4,5-диметилимидазол-1-ил)пропиламин, -(4-хлорбензил)-4-(имидазол-1-ил)бутиламин, -(4-хлорбензил)-3-(5-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин, -(4-хлорбензил)-3-(4-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин, Метил-4-/3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил/бензоат, 3-(имидазол-1-ил)- -(4-метокси-2,6-диметилбензил)пропиламин, Этил 4-/3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил/циннамат, (-) -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/3-(2-этилимидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(4-метилимидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(5-метиламидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-5-(имидазол-1-ил)пентиламин, (+)- -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(имидазол-1-ил)-2,2-диметилпропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил/-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил)-3-(2-метилимидазол-1-ил/пропиламин, -(4-хлорбензил)-3-(имидазол-1-ил)-2,2-диметилпропиламин, -(1-хлорфенил)-1-метилэтил/-8-(имидазол-1-ил)октиламин, -(4-хлорбензил)-3-(4,5-дихлоримидазол-1-ил/-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(2,4,5-триметилимидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)этил/-3-(4,5-дихлоримидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил/3-(4-метил-имидазол-1-ил/-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил/-3-(5-метилимидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил/-3-(4,5-диметилимидазол-1-ил)пропиламин -/4-хлорбензил)-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)пропиламин, -(4-хлорбензил)-3-(2-этиламидазол-1-ил)пропиламин, 3-(2-метилимидазол-1-ил)- -(1-метил-1-(п-толил)этилпропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил/-3-(4-нитромидазол-1-ил/-пропиламин, 3-(имидазол-1-ил)--/1-метил-1-(п-толил)этил/пропиламин, 1-(4-хлорфенил)-1-этил-3'-(имидазол-1-ил/-дипропиламин, 1-/3-/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтиламино/пропил/имидазол-4-илметанол, -(1-этил-1-фенилпропил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, Этил-4-/1-/3-(имидазол-1-ил)пропиламино/-1-метилэтил)бензоат, -/1-(4-бифенилил)-1-метилэтил/-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)циклопро-1-ил/-3-(имидазол-1-ил/пропиламин, Этил 1-/3-/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтиламино/пропил/-4-метилимидазол- 5-карбоксилат, -/1-(2-(нафтил)-1-метилэтил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, 1-/3-/1-(3,4-дихлорфенил)-1-метилэтиламино/пропил/имидазол-5-илметанол, 1-/3-/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтиламино/пропил/имидазол-5-ил-метанол, 1-/3-/1-(4-бифенилил)-1-метилэтиламино/пропил/-имидазол-4-илметанол, 1-/3-(1-этил-1-фенилпропиламино)пропил/имидазол-4-илметанол, -/1-(4-бензилоксифенил)-1-метилэтил/-3-(имидазол-1-ил)-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил/-4-(имидазол-1-ил)бутиламин, -/1-(4-хлорфенилэтил)-3-(имидазол-1-ил)- -метил-пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)пропил/-3-(имидазол-1-ил)- -метилпропиламин, -/4-хлорбензил/-3-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пропиламин, 3-(2-бензил-4-метилимидазол-1-ил)- -(4-хлорбензил)пропиламин, 3-(2-бензил-5-метилимидазол-1-ил)- -(4-хлорбензил)пропиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил-5-(имидазол-1-ил)-пентиламин, Пропил-4-/3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил/-бензоат, -/4-хлорбензил/-5-(2-метилимидазол-1-ил)пентиламин, -/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтил/-3-(имидазол-1-ил)- - метилпропиламин, -/4-Хлорбензил)-N-метил-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин, -1-/4-хлорфенил)-1-метилэтил/-3-(2-изопропилимидазол-1-ил/- пропиламин, Пропил 4-//1-(3-имидазол-1-ил)пропиламино/-1-метил-этил) фенилацетат, 1-/3-/1-(4-хлорфенил)-1-метилэтиламино/пропил-5-метилимидазол-4- илметилацетат и 2-/4-(1-3-имидазол-1-ил)пропиламино)-1-метилэтил/фенилэтанол и их фармацевтически приемлемые соли в виде отдельных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров. Соединения формулы I могут образовывать органические и неорганические соли; например, соединения формулы I могут образовывать соли - продукты кислотного присоединения с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, фумаровая, винная, лимонная, серная, йодистоводородная, фосфорная, уксусная, малеиновая, бензойная, янтарная, памовая, пальмитиновая, додекановая и кислые аминокислоты, например, глютаминовая кислота. Некоторые соединения формулы I могут образовывать соли со щелочными металлами, например, гидроокись натрия, или с аминокислотами, например, лизин или аргинин. Считается, что соли, если только они являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться для целей лечения вместо соответствующих соединений формулы I. Такие соли получают при взаимодействии соединений формулы I с подходящими для этой цели кислотами или основаниями по традиционным методикам. Подобные соли могут также существовать в форме растворов (например, гидратов).

Специалистам в этой области известно, что некоторые соединения формулы I содержат один или более хиральных центров. Таким образом соединения формулы I, в которых R₄ и R₅ не одинаковы, содержат хиральный центр. Некоторые из заместителей R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈, R₉ и R₁₀ также могут содержать, по меньшей мере, один хиральный центр, например, если R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈, R₉ или R₁₀ представляют собой втор.-бутил.

Если соединение формулы I содержит один хиральный центр, то оно может существовать в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение касается как отдельных энантиометров, так и смесей этих энантиомеров. Эти энантиомерные формы можно получать по известным специальным методам. Такие методы обычно включают в себя разделение через образование диастереомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, путем кристаллизации; разделение через образование диастереомерных производных или комплексов, которые можно отделить, например, путем кристаллизации, газо-жидкостной или жидкостной хроматографии; селективное взаимодействие одного энантиомера со специфическим для энантиомера реагентом, например, ферментативная этерификация, окисление или восстановление с последующим разделением модифицированных или немодифицированных энантиомеров, или газо-жидкостная или жидкостная хроматография в хиральном окружении, например, на хиральном носителе, таком как двуокись кремния, связанная с хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Установлено, что когда желаемый энантиомер преобразуют в другую химическую структурную единицу с применением одного из указанных выше методов разделения, на следующей стадии последовательно необходимо произвести отщепление желаемой энантиомерной формы. В другом случае специфические энантиомеры можно синтезировать методом асимметричного синтеза при использовании оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или же путем преобразования одного энантиомера в другой методом асимметричной трансформации.

Когда соединение формулы I содержит более одного хирального центра, то оно может существовать в диастереомерных формах. Диастереомерные пары можно разделять с помощью хорошо известных каждому специалисту методов, например, методом хроматографии или кристаллизации и отдельные энантиомеры из каждой пары можно разделять в соответствии с методиками, описанными выше. Настоящее изобретение включает каждый диастереомер соединений формулы I или II или их смеси.

Определенные соединения формулы I могут существовать в более чем одной кристаллической форме, таким образом настоящее изобретение включает каждую кристаллическую форму и их смеси. Определенные соединения формулы I могут существовать, например, в форме растворов, например, в форме гидратов, и рассматриваемое изобретение касается также каждого раствора или их смесей.

Настоящее изобретение включает также фармацевтические составы, содержащие эффективное для лечения количество соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем. Такие фармацевтические составы могут быть использованы для лечения воспалительных явлений и/или аллергических заболеваний.

Используемый ниже термин "активное соединение" представляет собой 1-(арилалкиламиноалкил)имидазол-производный формулы I. Для лечебных целей активное соединение можно вводить орально, ректально, парэнтерально, локально, в виде глазных средств, ушных средств, в виде средств, применяемых через нос, через влагалище или трансбуккально, обеспечивая при этом местный или системный эффект. Активное соединение можно вводить также в профилактических целях. Таким образом представляемые изобретением лечебные составы могут быть приготовлены в виде известных фармацевтических форм для указанных целей применения. Составы могут быть приготовлены по известным специалистам методикам, таким образом, чтобы иметь возможность осуществлять контролирование выделения вещества из лекарственной формы, например, быстрое или контролируемое выделение представляемых изобретением соединений. Фармацевтически приемлемые наполнители и носители, применяемые для подобных целей, достаточно хорошо известны в фармацевтике. Представляемые изобретением составы содержат от 0,1 до 90% активного вещества по весу. Рассматриваемые в изобретении составы обычно готовят в однодозовой форме.

Составы для орального (через рот) применения представляют собой предпочтительные составы, соответствующие предмету изобретения, и имеют традиционную фармацевтическую форму, т.е. могут быть приготовлены в форме таблеток, капсул, гранул, сиропов, водных или масляных суспензий. Наполнители, используемые для получения таких составов, также хорошо известны специалистам в этой области.

Таблетки могут быть приготовлены из смеси активного вещества с наполнителями, например, лактозой или фосфатом кальция, разлагающимися средствами, например, кукурузным крахмалом, смазывающими средствами, например, стеаратом магния, связывающими веществами, такими как микрокристаллическая целлюлоза или поливинилпирролидон, и другими ингредиентами, позволяющими осуществлять таблетирование смесей по известным методикам. По желанию таблетки могут быть заключены в оболочку при использовании известных технологий, и для этой цели, включающей покрытие, разлагающееся в кишечнике, может быть использован, например, гидроксипропилметилцеллюлозофталат.

Таблетки могут быть получены по традиционным технологиям, обеспечивающим контролируемое и подтверждаемое выделение представляемых изобретением соединений. По желанию такие таблетки могут быть обеспечены "кишечным покрытием" по известным методикам, например, за счет использования ацетатфталата целлюлозы.

Аналогичным образом капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное вещество, с добавлением наполнителя или без него, можно получать, пользуясь традиционными методами, по желанию с покрытием, разлагающимся в кишечнике по известным методам. Содержимое капсулы может быть приготовлено по известным методикам, обеспечивающим контролируемое выделение активного вещества. Представляемые изобретением составы с таким покрытием могут быть полезны в зависимости от природы активного соединения. Таблетки и капсулы обычно содержат от 1 до 1000 мг активного вещества каждая (например, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг или 800 мг) активного вещества. Другие составы для орального применения включают, например, водные суспензии соединения формулы I в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и масляные суспензии, содержащие соединение, представляемое изобретением, в подходящем для этой цели растительном масле, например, подсолнечном.

Активное вещество может быть приготовлено в гранулах с добавлением наполнителя или без него. Пациент может непосредственно проглатывать сами гранулы, либо последние можно добавлять в подходящий для этой цели жидкий носитель (например, воду) перед проглатыванием. Гранулы могут содержать разлагающие добавки (например, фармацевтически приемлемые шипучие пары, в состав которых входит кислота и карбонатная или бикарбонатная соль), обеспечивающие получение дисперсии в жидкой среде.

Представляемые изобретением составы для ректального применения представляют собой хорошо известные фармацевтические формы, имеющие указанное назначение, например, свечи с твердым жировым содержанием, а также на основе полусинтетических глицеридов или полиэтиленгликолей.

Соответствующие предмету изобретения составы для парэнтерального применения также хорошо известны в фармацевтике и представляют собой известные формы для такого назначения, например, стериальные суспензии в водной или масляной среде или стерильные растворы в подходящих для этой цели растворителях.

Составы для локального применения могут содержать матрицу, в которой диспергировано активное вещество, позволяющее поддерживать прямой контакт с кожей для непосредственного введения активного вещества трансдермальным способом. Или же активное вещество может быть диспергировано в кремовую, гелевую или мазевую основу или же применяться в виде аэрозоля. Представляемые изобретением составы, имеющие ингаляционное применение, т.е. вводимые через рот или рот и нос одновременно, также представляют собой хорошо известные фармацевтические формы и могут быть приготовлены, например, в виде аэрозолей, распыляемых растворов или порошков.

Можно использовать также строго отмеренные дозированные системы, хорошо известные каждому специалисту.

Составы, приемлемые для защечного применения, включают растворимые таблетки, пастилки, жевательную резинку, гели, порошки, средства для полоскания рта или промывки полости рта.

Представляемые изобретением соединения можно вводить также путем постоянных инфузий, либо в форме внешних введений из внешнего источника, например, внутривенных вливаний, либо из источника, размещенного в теле пациента. Внутренние источники вещества включают в себя имплантированные резервуары, содержащие подлежащее инфузии соединение, которое непрерывно выделяется внутри организма, например, в результате осмолиза, либо имплантаты, которые могут представлять собой а) жидкости, например, такие как масляные растворы или суспензии соединения, подлежащего инфузии, например, в виде очень экономичных водорастворимых производных, таких как додеканоатная соль или б) твердые вещества в виде имплантированных средств закрепления, например, синтетическую смолу или пластичный материал для выделяющегося соединения. В качестве носителя может быть использован один предмет, содержащий все соединения целиком, либо несколько таких предметов, содержащих часть соединения, выделяющегося в результате диффузии.

В некоторых составах может быть полезно использование представляемых изобретением соединений в виде частиц самог